Đặc điểm dược lực học
Trong các thử nghiệm lâm sàng với tocilizumab, đã ghi nhận có sự giảm nhanh chóng C-reactive protein (CRP), tốc độ máu lắng (ESR) và amyloid A huyết thanh (SAA). Ghi nhận có tăng nồng độ haemoglobin, qua việc tocilizumab làm giảm tác động chi phối bởi IL-6 lên sự sản xuất hepcidin để làm tăng tạo sắt.
Ở người khỏe mạnh dùng tocilizumab liều 2-28 mg/kg, số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính giảm xuống mức thấp nhất từ 3 đến 5 ngày sau khi truyền. Sau đó, bạch cầu trung tính phục hồi về mức ban đầu theo cách phụ thuộc vào liều. Các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp biểu hiện một kiểu thay đổi số lượng tuyệt đối bạch cầu trung tính sau khi truyền tocilizumab tương tự nhau (xem phần "Các xét nghiệm").
Cơ chế hoạt động
Tocilizumab là kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp kháng thụ thể interleukin-6 (IL-6) ở người là thành phần của phân nhóm globulin miễn dịch (Ig) IgG1. Tocilizumab gắn chuyên biệt với cả phần thụ thể gắn kết hòa tan và thụ thể gắn kết màng của IL-6 (sIL-6R, mIL-6R), và đã cho thấy ức chế được tín hiệu điều hòa bởi sIL-6R và mIL-6R. IL-6 là cytokine đa chức năng, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào liên quan đến chức năng cận tiết tại chỗ cũng như sự điều hòa của các tiến trình bệnh học và sinh lý học của cơ thể như sự kích thích tiết ra globulin miễn dịch, hoạt hóa tế bào T, kích thích các protein giai đoạn cấp của gan và kích thích tiến trình tạo máu. IL-6 có liên quan đến bệnh sinh của các bệnh bao gồm bệnh lý viêm, loãng xương và ung thư.
Sự tồn tại của tocilizumab giúp bảo vệ vật chủ chống lại nhiễm trùng và bệnh lý ác tính. Vai trò của thụ thể IL-6 trong việc ức chế sự phát triển của khối u ác tính hiện chưa được biết.
Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả lâm sàng
Dịch truyền tĩnh mạch
Viêm khớp dạng thấp
Hiệu quả của Actemra làm giảm bớt các triệu chứng và dấu hiệu của viêm khớp dạng thấp được đánh giá qua 5 thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Nghiên cứu I-IV đòi hỏi bệnh nhân phải ≥18 tuổi được chẩn đoán là viêm đa khớp dạng thấp tiến triển dựa vào tiêu chí của Hội Khớp Học Hoa Kỳ (ACR) có ít nhất 8 khớp đau và 6 khớp sưng so với lúc vào nghiên cứu.
Actemra dùng đơn trị truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần (Nghiên cứu I), kết hợp với MTX (Nghiên cứu II, III, V) hoặc với các thuốc chống thấp khớp làm cải thiện bệnh (DMARD) khác (Nghiên cứu IV).
Nghiên cứu I đánh giá 673 bệnh nhân chưa được điều trị với MTX trong 6 tháng trước khi được chọn ngẫu nhiên, và những bệnh nhân trước đó chưa ngừng điều trị với MTX vì những độc tính quan trọng về mặt lâm sàng hoặc đáp ứng kém. Phần lớn bệnh nhân (67%) chưa điều trị với MTX. Actemra được dùng đơn trị với liều 8 mg/kg mỗi 4 tuần. Nhóm so sánh là MTX mỗi tuần (liều được chỉnh từ 7,5 đến liều tối đa hàng tuần là 20 mg trong chu kỳ 8 tuần). Kết cục chính là tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ở tuần thứ 24.
Nghiên cứu II, một nghiên cứu 2 năm đánh giá 1196 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Điều trị mù đôi với Tocilizumab với liều 4 mg/kg hoặc 8 mg/kg hoặc giả dược được dùng mỗi 4 tuần trong 52 tuần, kết hợp với MTX ở liều ổn định (10 mg-25 mg hàng tuần). Kết cục chính là tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ở tuần thứ 24. Ở tuần 52 các kêt cục chính là phòng ngừa tổn thương và cải thiện chức năng vật lý của khớp.
Nghiên cứu III đánh giá 623 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém với MTX. Dùng Tocilizumab với liều 4 mg/kg hoặc 8 mg/kg hoặc giả dược mỗi 4 tuần trong 52 tuần, trong kết hợp với MTX ở liều ổn định (10 mg-25 mg hàng tuần).
Nghiên cứu IV đánh giá 1220 bệnh nhân đáp ứng kém với điều trị chống thấp hiện tại của họ, bao gồm một hoặc nhiều DMARD. Tocilizumab với liều 8 mg/kg được dùng mỗi 4 tuần trong 52 tuần, kết hợp với DMARD ở liều ổn định.
Nghiên cứu V đánh giá 499 bệnh nhân đáp ứng lâm sàng kém hoặc không dung nạp với 1 hoặc nhiều liệu pháp chống TNF (Yếu tố hoại tử u). Thuốc kháng TNF phải được ngừng trước khi chia nhóm ngẫu nhiên. Tocilizumab với liều 4 mg/kg hoặc 8 mg/kg hoặc giả dược được dùng mỗi 4 tuần trong 52 tuần, trong kết hợp với MTX ở liều ổn định (10 mg-25 mg hàng tuần). Kết cục chính của nghiên cứu III, IV là tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR 20 ở tuần thứ 24.
Tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR 20, 50 và 70 trong nghiên cứu I tới V được trình bày trong Bảng 1.
- xem Bảng 1.

Trong tất cả các nghiên cứu, bệnh nhân điều trị với Tocilizumab 8mg/kg có tỉ lệ đáp ứng các tiêu chí ACR 20, 50, 70 cao hơn có ý nghĩa về mặt thống kê ở thời điểm 6 tháng so với nhóm chứng. Hiệu quả điều trị tương tự ở các nhóm bệnh nhân không phụ thuộc vào yếu tố tuổi, giới, chủng tộc, số lần điều trị trước đó hoặc tình trạng bệnh. Thời gian bắt đầu có đáp ứng (sớm nhất ở tuần thứ 2) và mức độ đáp ứng tiếp tục cải thiện trong quá trình điều trị. Các đáp ứng kéo dài tiếp tục được quan sát trong hơn 3 năm trong các nghiên cứu I-V nhãn mở mở rộng đang tiến hành.
Ở các bệnh nhân điều trị với Tocilizumab 8mg/kg có sự cải thiện quan trọng được ghi nhận trên tất cả các thông số thành phần của đáp ứng tiêu chí ACR (số khớp sưng đau, đánh giá toàn bộ của bác sĩ điều trị và bệnh nhân, điểm chỉ số tàn tật (HAQ), đánh giá đau và CRP so với bệnh nhân dùng giả dược + MTX/DMARDs trong tất cả nghiên cứu.
Những bệnh nhân điều trị với Tocilizumab 8mg/kg có điểm diễn tiến bệnh (DAS 28) giảm nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với những bệnh nhân điều trị với giả dược + DMARD. Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng EULAR (điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh Thấp khớp Châu Âu) tốt đến trung bình nhiều hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân điều trị với Tocilizumab so với những bệnh nhân điều trị giả dược + DMARD (Bảng 2).
- xem Bảng 2.
Đáp ứng lâm sàng chính
Sau 2 năm điều trị bằng tocilizumab/MTX, 14% bệnh nhân đạt được đáp ứng lâm sàng chính (duy trì được đáp ứng theo tiêu chí ACR 70 trong vòng 24 tuần hoặc hơn).
Đáp ứng trên hình ảnh phóng xạ
Trong nghiên cứu II, ở những bệnh nhân đáp ứng kém với MTX, sự ức chế tổn thương cấu trúc khớp được đánh giá trên X quang và thể hiện qua thay đổi điểm số thang Sharp sửa đổi và các thành phần của thang này, điểm số của sự xói mòn và điểm số thu hẹp khoảng gian khớp. Sự ức chế tổn thương cấu trúc khớp đã được thể hiện với sự tiến triển trên hình ảnh phóng xạ ít hơn đáng kể ở các bệnh nhân điều trị tocilizumab so với nhóm đối chứng (Bảng 3).
Trong phần mở rộng, nhãn mở của nghiên cứu II, sự ức chế tiến triển tổn thương cấu trúc khớp ở nhóm điều trị tocilizumab/MTX được duy trì trong năm điều trị thứ hai.
- xem Bảng 3.

Sau 1 năm điều trị với tocilizumab/MTX, 83% bệnh nhân không có sự tiến triển của tổn thương cấu trúc khớp, được định nghĩa là sự thay đổi điểm số TSS bằng không hoặc ít hơn, so với 67% bệnh nhân dùng giả dược/MTX. Điều này vẫn duy trì sau 2 năm điều trị (83%). Chín mươi ba phần trăm (93%) bệnh nhân không có tiến triển giữa tuần 52 và tuần 104.
Kết cục về chất lượng cuộc sống
Những cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong chỉ số tàn tật (HAQ-DI, Chỉ số tàn tật qua bảng câu hỏi đánh giá sức khoẻ), mệt mỏi (FACIT-Fatigue, Đánh giá chức năng về tình trạng mệt mỏi - Liệu pháp điều trị liên quan bệnh lý mạn tính), và cải thiện cả về lĩnh vực sức khoẻ thể chất (PCS, Tóm tắt thành phần thể chất) và sức khoẻ tâm thần (MCS, Tóm tắt thành phần tâm thần) của SF-36 (điều tra sức khoẻ theo Mẫu Ngắn 36) được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị Tocilizumab 8 mg/kg (đơn trị hoặc kết hợp với DMARDs) so với bệnh nhân điều trị MTX/DMARDs (Bảng 4).
Vào tuần thứ 24, tỉ lệ bệnh nhân điều trị với Tocilizumab 8 mg/kg biểu hiện cải thiện có ý nghĩa lâm sàng HAQ-DI (được định nghĩa là tổng số điểm giảm >0,25) cao hơn có ý nghĩa so với các bệnh nhân dùng giả dược + MTX/DMARDs trong tất cả các nghiên cứu. Trong giai đoạn nhãn mở của nghiên cứu II, sự cải thiện chức năng vật lý của khớp đã được duy trì cho đến 2 năm.
- xem Bảng 4.

Trong nghiên cứu II, những thay đổi PCS, MCS và FACIT-Fatigue ở tuần thứ 52 là 10,1***, 5,4 và 8,4**, tương ứng, trong nhóm TCZ 8 mg/kg + MTX so với 5,6, 3,8 và 5,5, tương ứng, trong nhóm giả dược cộng với MTX. Ở tuần 52, sự thay đổi trung bình HAQ-DI là -0,58 trong nhóm TCZ 8 mg/kg + MTX so với -0,39 trong nhóm dùng giả dược + MTX. Thay đổi trung bình HAQ-DI được duy trì ở tuần 104 trong nhóm TCZ 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Đánh giá xét nghiệm
Điều trị bằng tocilizumab 8 mg/kg kết hợp với DMARD/MTX hoặc đơn trị đem lại cải thiện rất có ý nghĩa về mặt thống kê về nồng độ hemoglobin so với giả dược + DMARD/MTX (p<0,0001) ở tuần thứ 24. Sự cải thiện lớn nhất được ghi nhận ở bệnh nhân thiếu máu mạn tính do viêm khớp dạng thấp; nồng độ trung bình của hemoglobin tăng từ tuần thứ 2 và duy trì ở mức bình thường trong suốt tuần 24.
Sự giảm đáng kể nồng độ trung bình của những chất phản ứng giai đoạn cấp, CRP, ESR, và amyloid A huyết thanh (SAA) xuất hiện một cách nhanh chóng sau khi truyền tocilizumab. Và điều này phù hợp với tác động của thuốc lên các chất phản ứng giai đoạn cấp, điều trị với Tocilizumab có liên quan đến giảm số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường.
Viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, chưa điều trị với MTX
Nghiên cứu VI, một nghiên cứu 2 năm với phân tích chủ yếu ở tuần 52 đánh giá 1162 bệnh nhân trưởng thành bị viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm, thể hoạt động, mức độ từ trung bình đến nặng (khoảng thời gian bị bệnh dưới 6 tháng) mà chưa dùng MTX. Nghiên cứu này đánh giá hiệu quả của tocilizumab truyền tĩnh mạch liều 4 hoặc 8 mg/kg mỗi 4 tuần kết hợp với MTX, tocilizumab đơn trị truyền tĩnh mạch liều 8 mg/kg và MTX đơn trị trong việc làm giảm các dấu hiệu và triệu chứng, tỷ lệ tiến triển của tổn thương khớp trong 104 tuần. Kết cục chính là đánh giá tỷ lệ bệnh nhân đạt được sự giảm DAS28 (DAS28 < 2,6) ở tuần 24. Kết quả đạt được ở nhóm tocilizumab 8 mg/kg + MTX và nhóm tocilizumab đơn trị, có tỷ lệ cao hơn đáng kể so với nhóm MTX đơn trị. Kết quả đánh giá những kết cục phụ quan trọng ở nhóm tocilizumab 8 mg/kg + MTX có ý nghĩa thống kê. Nhóm tocilizumab 8 mg/kg đơn trị, có số lượng đáp ứng cao hơn so với nhóm MTX đơn trị ở tất cả các kết cục phụ bao gồm cả hình ảnh X-quang. Trong nghiên cứu này, sự giảm ACR/EULAR (Boolean và Index) được phân tích như là mục tiêu thăm dò được chỉ định trước, và tỷ lệ đáp ứng ở nhóm dùng tocilizumab đạt cao hơn. Kết quả nghiên cứu VI được trình bày trong Bảng 5.
- xem Bảng 5.
Đơn trị: tocilizumab so với adalimumab
Nghiên cứu WA19924 đánh giá 326 bệnh nhân viêm khớp không dung nạp với MTX hoặc tiếp tục điều trị với MTX nhưng không thích hợp (bao gồm cả những bệnh nhân đáp ứng không hoàn toàn với MTX). Nhóm bệnh nhân dùng tocilizumab truyền tĩnh mạch 8 mg/kg mỗi 4 tuần và tiêm dưới da giả dược mỗi 2 tuần. Nhóm bệnh nhân dùng adalimumab tiêm dưới da 40 mg mỗi 2 tuần và truyền tĩnh mạch giả dược mỗi 4 tuần.
Hiệu quả điều trị có ý nghĩa thống kê đã được ghi nhận ở nhóm tocilizumab cao hơn nhóm adalimumab trong việc kiểm soát bệnh từ lúc ban đầu đến tuần 24 ở kết cục chính của sự thay đổi DAS28 và tất cả các kết cục phụ quan trọng (Bảng 6).
- xem Bảng 6.
Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp
Hiệu quả của tocilizumab đã được đánh giá trong một nghiên cứu ba giai đoạn bao gồm một nghiên cứu mở rộng nhãn mở ở trẻ em mắc pJIA tiến triển. Giai đoạn I được điều trị tấn công tocilizumab 16 tuần (N=188) sau đó tiếp tục bằng giai đoạn II, mù đôi ngẫu nhiên 24 tuần dùng giả dược có kiểm soát giai đoạn từ bỏ (ITT, N=163), rồi tiếp tục bằng giai đoạn III, giai đoạn mở nhãn 64 tuần. Những bệnh nhân ≥30kg được tuyển chọn được dùng tocilizumab 4 liều 8 mg/kg. Những bệnh nhân <30kg được dùng ngẫu nhiên 1:1 tocilizumab 8 mg/kg hoặc 10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần cho 4 liều. Những bệnh nhân đã hoàn thành giai đoạn I của nghiên cứu và đạt được ít nhất một đáp ứng tiêu chí ACR 30 của JIA ở tuần thứ 16 so với lúc mới vào nghiên cứu được bước vào giai đoạn mù từ bỏ (giai đoạn II) của nghiên cứu. Ở giai đoạn II, bệnh nhân được ngẫu nhiên dùng tocilizumab (liều tương tự như đã dùng trong giai đoạn I) hoặc giả dược với tỷ lệ 1:1 đã được phân nhóm là dùng đồng thời với methotrexate và dùng đồng thời với corticosteroid. Mỗi bệnh nhân tiếp tục trong giai đoạn II của nghiên cứu cho đến tuần thứ 40 hoặc đến khi bệnh nhân đạt được tiêu chí ACR 30 JIA (tương đối đến tuần thứ 16) và đủ tiêu chuẩn để kết thúc.
Kết cuộc chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt được tiêu chí ACR 30 JIA ở tuần thứ 40 tỷ lệ đối với tuần thứ 16. Bốn mươi tám phần trăm (48,1%, 39/81) bệnh nhân điều trị bằng giả dược so với 25,6% (21/82) bệnh nhân điều trị TCZ. Những tỷ lệ này khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,0024).
Ở thời điểm kết thúc giai đoạn I, đáp ứng các tiêu chí JIA ACR 30/50/70/90 lần lượt là 89,4%, 83,0%, 62,2%, và 26,1%.
Trong giai đoạn từ bỏ (giai đoạn II), tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đạt được đáp ứng các tiêu chí JIA ACR 30, 50, và 70 ở tuần thứ 40 tỷ lệ với lúc bước vào nghiên cứu được trình bày trong Bảng 7.
- xem Bảng 7.
Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống
Hiệu quả của truyền tĩnh mạch tocilizumab trong điều trị sJIA tiến triển được đánh giá qua một nghiên cứu 2 nhánh, nhóm song song, ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược có kiếm soát, kéo dài 12 tuần. Bệnh nhân (điều trị với hoặc không điều trị với MTX) được xếp ngẫu nhiên vào một trong hai nhóm (TCZ:giả dược = 2:1), 75 bệnh nhân được truyền Tocilizumab mỗi 2 tuần với liều 8 mg/kg với bệnh nhân ≥30kg hoặc 12 mg/kg với bệnh nhân <30kg và 37 bệnh nhân được chỉ định truyền giả dược mỗi 2 tuần. Việc giảm dần corticosteroid có thể thực hiện từ tuần thứ sáu ở những bệnh nhân đạt được một đáp ứng JIA theo tiêu chí ACR70. Sau 12 tuần hoặc tại thời điểm kết thúc, do bệnh ngày càng xấu đi, bệnh nhân được điều trị trong giai đoạn nhãn mở mở rộng với liều lượng phù hợp với cân nặng. Kết cục chính là tỷ lệ bệnh nhân có cải thiện ít nhất 30% theo tiêu chí điểm số JIA ACR (đáp ứng JIA theo tiêu chí ACR 30) lúc 12 tuần và không có sốt (không ghi nhận thấy nhiệt độ ≥37,5°C trong 7 ngày liên tiếp). 85% (64/75) bệnh nhân được điều trị với TCZ và 24,3% (9/37) bệnh nhân dùng giả dược đã đạt được kết cục này. Các tỷ lệ này có sự khác biệt đáng kể (p<0,0001).
Tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng JIA theo tiêu chí ACR 30, 50, 70 và 90 được trình bày trong Bảng 8. Các đáp ứng được duy trì trong giai đoạn mở nhãn mở rộng.
- xem Bảng 8.
Các đặc tính toàn thân
Trong những bệnh nhân được điều trị với tocilizumab, 85% người bị sốt do sJIA lúc ban đầu hoàn toàn không sốt (không ghi nhận thấy nhiệt độ ≥37,5°C trong 14 ngày trước đó) ở tuần 12 so với chỉ có 21% bệnh nhân dùng giả dược (p<0,0001) và 64% bệnh nhân điều trị tocilizumab lúc ban đầu có biểu hiện phát ban do sJIA hoàn toàn không còn phát ban ở tuần 12 so với 11% bệnh nhân dùng giả dược (p=0,0008).
Có sự giảm đau đớn ở tuần 12 có ý nghĩa thống kê cao ở các bệnh nhân điều trị tocilizumab so với bệnh nhân dùng giả dược. Mức điều chỉnh trung bình ở chỉ số đau VAS sau 12 tuần điều trị tocilizumab là giảm 41 điểm trên thang điểm từ 0-100 so với giảm 1 ở bệnh nhân dùng giả dược (p<0,0001).
Các đáp ứng với tính năng hệ thống được duy trì trong giai đoạn mở rộng mở nhãn tiếp diễn.
Sự giảm dần corticosteroid
Trong số 31 bệnh nhân dùng giả dược và 70 bệnh nhân dùng tocilizumab dùng corticosteroid đường uống lúc ban đầu, 8 bệnh nhân dùng giả dược và 48 bệnh nhân dùng tocilizumab đạt được một đáp ứng JIA ACR 70 tại thời điểm 6 hoặc 8 tuần cho phép giảm liều corticosteroid. 17 (24%) bệnh nhân dùng tocilizumab so với 1 (3%) bệnh nhân dùng giả dược đã có thể giảm liều corticosteroid ít nhất là 20% mà không cần trải qua một đáp ứng JIA ACR 30 bùng phát tiếp theo hoặc xuất hiện các triệu chứng toàn thân đến tuần 12 (p=0,028). Tiếp tục giảm corticosteroid, với 44 bệnh nhân không còn uống corticosteroid, vào tuần thứ 44, trong khi vẫn duy trì các đáp ứng ACR.
Chất lượng cuộc sống
Ở tuần thứ 12, tỷ lệ các bệnh nhân điều trị tocilizumab cho thấy một sự cải thiện lâm sàng quan trọng tối thiểu CHAQ-DI (định nghĩa là sự giảm tổng số điểm của cá nhân ≥0,13) cao hơn đáng kể hơn so với các bệnh nhân nhận giả dược, 77% so với 19% (p<0,0001). Các đáp ứng được duy trì trong giai đoạn mở rộng mở nhãn đang tiến hành.
Các thông số xét nghiệm
50 trong số 75 (67%) bệnh nhân được điều trị với tocilizumab có hemoglobin < LLN lúc ban đầu. 40 (80%) trong số những bệnh nhân có giảm hemoglobin này đã tăng hemoglobin trong phạm vi bình thường ở tuần 12, so với chỉ có 2 trong 29 (7%) bệnh nhân dùng giả dược có hemoglobin < LLN lúc ban đầu (p<0,0001). Bốn mươi bốn (88%) bệnh nhân dùng tocilizumab có giảm hemoglobin lúc ban đầu có tăng hemoglobin ≥10g/L ở tuần 6 so với 1 (3%) bệnh nhân dùng giả dược (p<0,0001).
Tỷ lệ các bệnh nhân dùng tocilizumab có tăng tiểu cầu lúc ban đầu có số lượng tiểu cầu bình thường ở tuần 12 cao hơn đáng kể hơn so với các bệnh nhân dùng giả dược, 90% so với 4%, (p<0,0001).
Có sự giảm đáng kể về trung bình mức độ của phản ứng giai đoạn cấp tính, CRP, ESR, và amyloid A huyết thanh một cách nhanh chóng sau khi dùng tocilizumab.
Dung dịch tiêm dưới da
Hiệu quả của tocilizumab tiêm dưới da được đánh giá qua một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng trên các bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động. Nghiên cứu SC-I chọn những bệnh nhân ≥18 tuổi được chẩn đoán là viêm khớp dạng thấp thể hoạt động dựa vào tiêu chí của Hội Thấp Khớp Học Hoa Kỳ (ACR) và có ít nhất 4 khớp đau và 4 khớp sưng ở thời điểm tham gia vào nghiên cứu. Tất cả bệnh nhân đều không có tiền căn sử dụng các DMARD không có nguồn gốc sinh học trước đó.
Đối với nghiên cứu SC II, bệnh nhân tham gia nghiên cứu yêu cầu từ 18 tuổi trở lên với bệnh lý viêm khớp dạng thấp thể hoạt động, mức độ trung bình đến nặng được chẩn đoán theo tiêu chí của hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR) có ít nhất 8 khớp đau và 6 khớp sưng tại thời điểm tham gia nghiên cứu.
Chuyển đổi bệnh nhân dùng 8 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 4 tuần sang 162 mg tiêm dưới da mỗi tuần sẽ làm thay đổi sự phơi nhiễm ở bệnh nhân. Mức độ thay đổi phụ thuộc vào trọng lượng cơ thể bệnh nhân( tăng đối với bệnh nhân có trọng lượng thấp và giảm đối với bệnh nhân có trọng lượng cơ thể cao) nhưng hiệu quả lâm sàng phù hợp với các kết quả ghi nhận được ở bệnh nhân dùng đường tĩnh mạch.
Đáp ứng lâm sàng
Nghiên cứu SC-I đánh giá các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động mức độ trung bình đến nặng và đáp ứng lâm sàng không hoàn toàn với các phác đồ điều trị bệnh khớp hiện tại, bao gồm một hoặc nhiều các DMARD. Khoảng 20% số bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng không hoàn toàn với ít nhất một chất ức chế TNF. Trong nghiên cứu SC-I, 1262 bệnh nhân được chia đều ngẫu nhiên thành 2 nhóm bằng nhau được điều trị tocilizumab tiêm dưới da 162 mg/tuần và tocilizumab truyền tĩnh mạch 8 mg/kg mỗi 4 tuần phối hợp với các DMARD không có nguồn gốc sinh học. Tiêu chí chính trong nghiên cứu là sự khác biệt ở tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng theo tiêu chí ACR20 ở tuần thứ 24. Kết quả nghiên cứu SC-I được trình bày ở Bảng 9.
- xem Bảng 9.
Đáp ứng lâm sàng chính
Sau 2 năm điều trị bằng tocilizumab/MTX, 14% bệnh nhân đạt được đáp ứng lâm sàng chính (duy trì được đáp ứng theo tiêu chí ACR70 trong vòng 24 tuần hoặc hơn).
Đáp ứng trên hình ảnh X-quang
Đáp ứng trên hình ảnh X-quang của tocilizumab tiêm dưới da được đánh giá trong nghiên cứu đa trung tâm, có đối chứng, mù đôi trên bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động. Thử nghiệm này (SC-II) thực hiện trên các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể hoạt động mức độ trung bình đến nặng và có đáp ứng lâm sàng không hoàn toàn với phác đồ điều trị viêm khớp hiện tại, bao gồm một hoặc nhiều các DMARD mà có khoảng 20% số bệnh nhân có tiền sử đáp ứng không hoàn toàn với ít nhất một chất ức chế TNF. Nghiên cứu SC-II chọn bệnh nhân ≥18 tuổi được chẩn đoán là viêm khớp dạng thấp thể hoạt động dựa vào tiêu chí của Hội Khớp Học Hoa Kỳ (ACR) và có ít nhất 8 khớp đau và 6 khớp sưng ở thời điểm tham gia vào nghiên cứu. Trong nghiên cứu SC-II, 656 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm với tỷ lệ bệnh nhân là 2:1, nhóm dùng tocilizumab tiêm dưới da 162 mg/tuần và nhóm giả dược, kết hợp với các DMARD không có nguồn gốc sinh học.
Trong nghiên cứu SC-II, sự ức chế cấu trúc khớp bị tổn thương được đánh giá bằng hình ảnh X-quang và được thể hiện như một thay đổi so với thời điểm ban đầu trong van der Heijde hiệu chỉnh tổng điểm trung bình Sharp (mTSS). Ở thời điểm tuần thứ 24, biểu hiện sự ức chế tổn thương cấu trúc khớp với giảm đáng kể tiến triển trên X-quang ở những bệnh nhân dùng tocilizumab tiêm dưới da so sánh với giả dược (mTSS là 6,2 so với 1,23, p=0,0149 (van Elteren). Kết quả này phù hợp với kết quả quan sát được trên các bệnh nhân dùng tocilizumab truyền tĩnh mạch.
Trong nghiên cứu SC-II, vào tuần thứ 24 tỷ lệ bệnh nhân dùng tocilizumab tiêm dưới da hai tuần một lần đạt được đáp ứng theo tiêu chí ACR20 là 60,9%, ACR50 là 39,8% và ACR70 là 19,7% so với tỷ lệ bệnh nhân dùng giả dược đạt được đáp ứng theo tiêu chí ACR20 là 31,5%, ACR50 là 12,3% và ACR70 là 5%. Các bệnh nhân có điểm đánh giá hoạt động bệnh DAS28 trung bình ở thời điểm ban đầu là 6,7 đối với nhánh tocilizumab tiêm dưới da và 6,6 đối với nhánh giả dược. Ở tuần 24, DAS28 giảm đáng kể 3,1 điểm so với thời điểm ban đầu ở nhánh tiêm dưới da và giảm 1,7 điểm ở nhánh giả dược, và đối với DAS28 <2,6 , đạt được 32,0% ở nhánh tiêm dưới da và 4,0% ở nhánh giả dược.
Kết quả về chất lượng sống
Trong nghiên cứu SC-I, mức giảm trung bình chỉ số HAQ-DI ở tuần thứ 24 so với lúc ban đầu là 0,6 ở cả 2 nhóm tocilizumab tiêm dưới da 162 mg/tuần và tocilizumab truyền tĩnh mạch 8 mg/kg mỗi 4 tuần. Tỷ lệ bệnh nhân có sự cải thiện lâm sàng liên quan đến chỉ số HAQ-DI ở tuần thứ 24 (thay đổi so với lúc ban đầu ≥0,3 đơn vị) được so sánh giữa nhóm tocilizumab tiêm dưới da mỗi tuần (65,2%) với nhóm tocilizumab truyền tĩnh mạch 8 mg/kg (67,4%), với trọng số khác nhau là -2,3% (95% độ tin cậy -8,1 - 3,4). Trong tóm tắt điều tra sức khỏe theo mẫu ngắn 36 (SF-36) được chia thành 2 phần chính là sức khỏe thể chất và sức khỏe tâm thần. Về sức khỏe thể chất, điểm đánh giá của hai nhóm là tương đương nhau, với thay đổi trung bình so với ban đầu ở tuần 24 là 6,22 ở nhóm tocilizumab tiêm dưới da và 6,54 ở nhóm tocilizumab truyền tĩnh mạch. Về sức khỏe tâm thần, điểm đánh giá của hai nhóm cũng tương đương nhau, với thay đổi trung bình so với ban đầu ở tuần 24 là 9,49 ở nhóm tocilizumab tiêm dưới da và 9,65 ở nhóm tocilizumab truyền tĩnh mạch.
Trong nghiên cứu SC-II, ở tuần 24 sự giảm trung bình chỉ số tàn tật qua bảng câu hỏi đánh giá sức khỏe (HAQ-DI) so với thời điểm ban đầu cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng tocilizumab tiêm dưới da hai tuần một lần (0,4) khi so sánh với giả dược (0,3). Tỷ lệ bệnh nhân có cải thiện tương ứng về mặt lâm sàng đối với HAQ-DI ở tuần 24 (thay đổi so với thời điểm ban đầu từ 0,3 đơn vị trở lên) cao hơn ở nhóm dùng tocilizumab tiêm dưới da hai tuần một lần (58%) khi so sánh với giả dược (46,8%). SF-36 (thay đổi trung bình đối với điểm thành phần tâm thần và thành phần thể chất) cao hơn đáng kể ở nhóm dùng tocilizumab tiêm dưới da (6,5 và 5,3) khi so sánh với giả dược (3,8 và 2,9).
Đánh giá xét nghiệm
Điều trị với tocilizumab 8 mg/kg kết hợp với DMARD/MTX hoặc tocilizumab đơn trị đem lại cải thiện rất có ý nghĩa thống kê về nồng độ haemoglobin khi so sánh với giả dược + MTX/DMARD (p<0,0001) ở tuần 24. Sự cải thiện rõ rệt nhất được ghi nhận ở các bệnh nhân thiếu máu mạn tính kết hợp với viêm khớp dạng thấp. Nồng độ heamoglobin trung bình tăng từ tuần thứ hai và duy trì trong khoảng bình thường cho đến tuần thứ 24.
Sự giảm đáng kể nồng độ trung bình của những chất phản ứng giai đoạn cấp, CRP, ESR, và amyloid A huyết thanh (SAA) xuất hiện một cách nhanh chóng sau khi truyền tocilizumab. Và điều này phù hợp với tác động của thuốc lên các chất phản ứng giai đoạn cấp, điều trị với tocilizumab có liên quan đến giảm số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường.
Đơn trị: tocilizumab so với adalimumab
Nghiên cứu WA19924 đánh giá 326 bệnh nhân viêm khớp không dung nạp với MTX hoặc tiếp tục điều trị với MTX nhưng không thích hợp (bao gồm cả những bệnh nhân đáp ứng không hoàn toàn với MTX). Nhóm bệnh nhân dùng tocilizumab truyền tĩnh mạch 8 mg/kg mỗi 4 tuần và tiêm dưới da giả dược mỗi 2 tuần. Nhóm bệnh nhân dùng adalimumab tiêm dưới da 40 mg mỗi 2 tuần và truyền tĩnh mạch giả dược mỗi 4 tuần.
Hiệu quả điều trị có ý nghĩa thống kê đã được ghi nhận ở nhóm tocilizumab cao hơn nhóm adalimumab trong việc kiểm soát hoạt tính bệnh từ lúc ban đầu đến tuần 24 đối với tiêu chí chính là sự thay đổi DAS28 và tất cả các tiêu chí phụ (Bảng 10).
- xem Bảng 10.
Đặc tính dược động học
Dịch truyền tĩnh mạch
Viêm khớp dạng thấp
Dược động học của tocilizumab được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ dữ liệu bao gồm 1793 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị với 4 mg/kg và 8 mg/kg truyền tĩnh mạch một giờ mỗi 4 tuần trong 24 tuần.
Các thông số dược động học của tocilizumab không thay đổi theo thời gian. Khi dùng liều 4 mg/kg và 8 mg/kg mỗi 4 tuần, diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ đáy (C
min) tăng nhiều hơn mức tỷ lệ với liều. Nồng độ tối đa (C
max) tăng theo tỉ lệ theo liều. Ở trạng thái ổn định, AUC và C
min dự kiến lần lượt tăng cao hơn 2,7 và 6,5 lần ở liều 8 mg/kg so với liều 4 mg/kg.
Các thông số sau có giá trị với liều 8 mg/kg tocilizumab mỗi 4 tuần. Giá trị trung bình dự kiến ở trạng thái ổn định của AUC, C
min và C
max của tocilizumab lần lượt là 35000±15500 giờ.μg/mL, 9,74±10,5 μg/mL, và 183±85,6 μg/mL. Tỉ số tích lũy của AUC và C
max có giá trị thấp; lần lượt là 1,22 và 1,06. Tỉ số tích lũy với C
min (2,35) cao hơn, điều này dự kiến được vai trò của sự thanh thải không tuyến tính ở nồng độ thấp hơn. Trạng thái ổn định cho C
max, AUC, và C
min lần lượt đạt được sau khi truyền liều đầu tiên sau 8 tuần và 20 tuần, AUC, C
min và C
max của tocilizumab tăng với sự gia tăng trọng lượng cơ thể. Ở trọng lượng cơ thể ≥100kg, AUC trung bình dự đoán (±SD) ở trạng thái ổn định, C
min và C
max của tocilizumab là 55.500±14.100 mcg•giờ/mL, 19,0±12,0 mcg/mL, và 269±57 mcg/mL, tương ứng, đó là cao hơn so với giá trị tiếp xúc trung bình ở các bệnh nhân. Vì vậy, liều tocilizumab quá 800 mg mỗi lần truyền không được khuyến khích ở những bệnh nhân >100kg (xem phần
Liều lượng và Cách dùng).
Các thông số sau có giá trị với liều 4 mg/kg tocilizumab cho mỗi 4 tuần. AUC trung bình dự đoán (±SD) ở trạng thái ổn định, C
min và C
max của tocilizumab là 13.000±5.800 µg.giờ/mL, 1,49±2,13 µg/mL, và 88,3±41,4 µg/mL, tương ứng. Tỷ lệ tích lũy đối với AUC và C
max là nhỏ; 1,11 và 1,02, tương ứng. Tỷ lệ tích lũy cao hơn cho C
min (1,96). Trạng thái ổn định đạt được sau khi tiêm liều đầu tiên đối với C
max và AUC, tương ứng, và sau 16 tuần cho C
min.
Viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp
Dược động học của tocilizumab được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ dữ liệu bao gồm 188 bệnh nhân viêm đa khớp vô căn khởi phát ở trẻ em.
Các thông số sau đây có hiệu lực với liều tocilizumab 8 mg/kg (bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≥30kg) dùng mỗi 4 tuần. Giá trị trung bình dự kiến (±SD) của AUC
4 tuần, C
max và C
min của tocilizumab lần lượt là 29500±8660 mcg•giờ/mL, 182±37 mcg/mL và 7,49±8,2 mcg/mL.
Các thông số sau đây có hiệu lực với liều tocilizumab 10 mg/kg (bệnh nhân có trọng lượng cơ thể <30kg) dùng mỗi 4 tuần. Giá trị trung bình dự kiến (±SD) của AUC
4 tuần, C
max và C
min của tocilizumab lần lượt là 23200±6100 mcg•giờ/mL, 175±32 mcg/mL và 2,35±3,59 mcg/mL.
Tỉ số tích lũy của AUC
4 tuần tương ứng là 1,05 và 1,16, của C
min là 1,43 và 2,22 cho liều 10 mg/kg (trọng lượng cơ thể <30kg) và 8 mg/kg (trọng lượng cơ thể ≥30kg). Không theo dõi được tỉ số tích lũy của C
max.
Viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống
Dược động học của tocilizumab được xác định bằng phân tích dược động học dân số trên bộ dữ liệu bao gồm 75 bệnh nhân viêm khớp vô căn khởi phát ở trẻ em một cách có hệ thống điều trị bằng 8 mg/kg (bệnh nhân có trọng lượng cơ thể ≥30kg) hoặc 12 mg/kg (bệnh nhân có trọng lượng cơ thể <30kg), truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần. Giá trị trung bình dự kiến (±SD) của AUC
2 tuần, C
max và C
min của tocilizumab lần lượt là 32200±9960 giờ·µg/mL, 245±57,2 µg/mL, và 57,5±23,3 µg/mL. Tỉ số tích lũy của C
min (tuần 12/tuần 2) là 3,2±1,3. C
min tocilizumab ổn định sau tuần thứ 12. Các thông số hấp thu tocilizumab trung bình dự kiến tương tự nhau giữa hai nhóm cân nặng.
Dung dịch tiêm dưới da
Dược động học tocilizumab được xác định dựa vào phân tích dược động học trên quần thể nghiên cứu gồm 3552 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp điều trị bằng 162 mg tocilizumab tiêm dưới da hàng tuần, 162 mg tocilizumab tiêm dưới da hai tuần một lần và/hoặc 4 hoặc 8 mg/kg truyền tĩnh mạch bốn tuần một lần trong vòng 24 tuần.
Các thông số dược động học của tocilizumab không thay đổi theo thời gian.
Đối với liều 162 mg tiêm mỗi tuần, giá trị trung bình dự kiến (±SD) ở trạng thái ổn định của diện tích dưới đường cong (AUC) một tuần, nồng độ đáy (C
min) và nồng độ đỉnh (C
max) của tocilizumab lần lượt là 7970±3432 mcg·giờ/mL, 43,0±19,8 mcg/mL và 49,8±21,0 mcg/mL. Tỷ số tích lũy của AUC, C
min, và C
max lần lượt là 6,32, 6,30 và 5,27. Trạng thái ổn định đạt được sau 12 tuần đối với AUC, C
min, và C
max.
Đối với liều 162 mg tiêm hai tuần một lần, giá trị trung bình dự kiến (±SD) ở trạng thái ổn định của diện tích dưới đường cong (AUC) hai tuần, nồng độ đáy (C
min) và nồng độ đỉnh (C
max) của tocilizumab lần lượt là 3430±2660 mcg·giờ/mL, 5,7±6,8 mcg/mL, và 13,2±8,8 mcg/mL. Tỷ số tích lũy của AUC, C
min, và C
max lần lượt là 2,67, 6,02 và 2,12. Trạng thái ổn định đạt được sau 12 tuần đối với AUC và C
min và sau 10 tuần đối với C
max.
Hấp thu
Đối với liều tiêm dưới da ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, thời gian để nồng độ tocilizumab huyết tương đạt đỉnh (t
max) là 2,8 ngày. Sinh khả dụng của tocilizumab tiêm dưới da là 79%.
Phân bố
Sau khi truyền tĩnh mạch, tocilizumab qua thải trừ 2 pha từ vòng tuần hoàn. Ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp thể tích phân bố trung tâm là 3,5 L, thể tích phân bố ngoại biên là 2,9 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 6,4 L.
Ở bệnh nhân nhi mắc pJIA, thể tích phân bố trung tâm là 1,98 L, thể tích phân bố ngoại biên là 2,1 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 4,08 L.
Ở bệnh nhân nhi mắc sJIA, thể tích phân bố trung tâm là 0,94 L, thể tích phân bố ngoại biên là 1,60 L, dẫn đến thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 2,54 L.
Thải trừ
Dịch truyền tĩnh mạch
Độ thanh thải hoàn toàn của tocilizumab phụ thuộc vào nồng độ và là tổng của độ thanh thải tuyến tính và không tuyến tính. Độ thanh thải tuyến tính được ước tính là thông số trong phân tích dược động học dân số nghiên cứu và là 12,5 mL/giờ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, 5,8 mL/giờ ở viêm khớp thiếu niên tự phát thể đa khớp và 7,1 mL/giờ ở bệnh nhân viêm khớp thiếu niên tự phát thể hệ thống. Độ thanh thải không tuyến tính phụ thuộc nồng độ đóng vai trò chủ yếu khi nồng độ tocilizumab thấp. Một khi đường thanh thải tuyến tính bị bão hòa, ở nồng độ tocilizumab cao hơn, thanh thải được quyết định chủ yếu bởi thanh thải tuyến tính.
Thời gian bán thải của tocilizumab phụ thuộc nồng độ ở bệnh viêm khớp dạng thấp. Ở trạng thái ổn định, bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, t
1/2 biểu kiến phụ thuộc nồng độ là 11 ngày với liều 4 mg/kg và 13 ngày với liều 8 mg/kg 4 tuần một lần.
t
1/2 của tocilizumab ở trẻ em mắc pJIA là 16 ngày với cả hai nhóm cân nặng (8 mg/kg với trọng lượng ≥30kg hoặc 10 mg/kg với trọng lượng <30kg) trong suốt một khoảng liều ở trạng thái ổn định.
t
1/2 của tocilizumab ở trẻ em mắc sJIA là 23 ngày với cả hai nhóm cân nặng (8 mg/kg với trọng lượng ≥30kg hoặc 12 mg/kg với trọng lượng <30kg) ở tuần thứ 12.
Dung dịch tiêm dưới da
Đối với đường dùng tiêm dưới da, thời gian bán thải (t
1/2) biểu kiến phụ thuộc vào nồng độ lên tới 12 ngày đối với liều 162 mg mỗi tuần và 5 ngày đối với liều 162 mg hai tuần một lần ở giai đoạn ổn định ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
Dược động học ở đối tượng bệnh nhân đặc biệt
Suy gan
Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy gan lên dược động học của tocilizumab.
Suy thận
Chưa có nghiên cứu chính thức nào được tiến hành ảnh hưởng của suy thận lên dược động học của tocilizumab. Hầu hết các bệnh nhân trong phân tích dược động học dân số có chức năng thận bình thường hoặc suy thận nhẹ. Suy thận nhẹ (thanh thải creatinine tính theo Cockcroft-Gault < 80mL/phút và ≥50mL/phút) không ảnh hưởng dược động học của tocilizumab.
Không cần chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (dịch truyền tĩnh mạch) và bệnh nhân suy thận nhẹ/trung bình (dung dịch tiêm dưới da).
Các đối tượng đặc biệt khác
Phân tích dược động học dân số ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp người lớn cho thấy tuổi tác, giới tính và chủng tộc không ảnh hưởng đến dược động học của tocilizumab. Không cần thiết điều chỉnh liều cho các yếu tố nhân khẩu học.
An toàn tiền lâm sàng
Khả năng sinh ung thư
Nghiên cứu về khả năng sinh ung của tocilizumab chưa được tiến hành. Dữ liệu tiền lâm sàng hiện tại cho thấy sự góp phần của cytokine IL-6 đa tác dụng vào sự tiến triển ác tính và đề kháng với chết tế bào theo lập trình của nhiều loại ung thư. Những dữ liệu này không gợi ý có nguy cơ liên quan với khởi phát tiến triển ung thư sau khi điều trị với tocilizumab. Phù hợp với điểm vừa nêu các tổn thương tăng sinh chưa được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo dài 6 tháng ở khỉ đầu chó cũng như không thấy mô tả trong chuột bất hoạt IL-6 trong điều kiện làm giảm IL-6 mạn tính.
Khả năng đột biến gen
Nghiên cứu về độc tính di truyền chuẩn với tocilizumab trên các tế bào của sinh vật có nhân và không nhân điển hình đều cho kết quả âm tính.
Giảm khả năng sinh sản
Các dữ liệu tiền lâm sàng hiện có không gợi ý cho thấy có ảnh hưởng khả năng sinh sản khi điều trị với một chất tương tự tocilizumab. Ảnh hưởng trên cơ quan hoạt động nội tiết hoặc các cơ quan của hệ sinh sản đã không được ghi nhận trong một nghiên cứu độc tính kéo dài của khỉ đầu chó, cũng không thấy ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của chuột thiếu IL-6.
Khả năng sinh dị dạng thai
Khi truyền tocilizumab tĩnh mạch vào loài khỉ đầu chó trong giai đoạn sớm thai kỳ, không ghi nhận có ảnh hưởng có hại trực tiếp, hoặc gián tiếp lên thai kỳ hoặc sự phát triển của phôi thai.
Đặc tính khác về an toàn
Một nghiên cứu độc tính trên phôi thai tiến hành trên khỉ đầu chó ghi nhận có tăng nhẹ tình trạng chết phôi thai/sảy thai với nồng độ phơi nhiễm cộng dồn toàn thân cao (>100 lần nồng độ phơi nhiễm ở người) ở nhóm liều cao 50 mg/kg/ngày so với giả dược và các nhóm liều thấp khác. Tỷ lệ sảy thai ở khỉ đầu chó trong điều kiện nuôi nhốt và các trường hợp riêng chết phôi thai/sảy thai đã không cho thấy bất kỳ mối liên quan nào với việc dùng hoặc thời gian dùng tocilizumab. Mặc dù IL-6 dường như không là cytokine chính cho cả sự phát triển thai hoặc kiểm soát miễn dịch của mẹ/bào thai, mối liên hệ của phát hiện này với tocilizumab không thể loại trừ.
Sự vận chuyển của một chất tương đồng ở chuột của tocilizumab vào sữa của những con chuột cho con bú đã được quan sát.
Điều trị với một chất tương đồng ở chuột không gây độc tính ở chuột trưởng thành. Đặc biệt, không gây tổn thương đến sự phát triển hệ xương, chức năng miễn dịch và sự hoàn thiện chức năng sinh sản.
Không có sự khác nhau về độc tính ngoài lâm sàng của tocilizumab trên khỉ đuôi dài khi dùng dạng tiêm dưới da và truyền tĩnh mạch.