Alimta

Alimta Dược lực học

pemetrexed

Nhà sản xuất:

Eli Lilly
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lực học
Nhóm dược trị liệu: các chất tương tự acid folic, mã ATC: L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) là một thuốc kháng folat chống ung thư nhắm vào đa đích, có tác dụng là nhờ phá vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed có tác dụng của một thuốc kháng folat nhắm vào đa đích bằng cách ức chế thymidylat synthase (TS), dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase (GARFT), là những enzym chủ chốt phụ thuộc folat cho con đường de novo sinh tổng hợp của thymidin và các purin nucleotid. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi các hệ thống chất mang khử folat và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Một khi ở trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat được giữ trong tế bào và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn. Sự đa glutamat hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ xảy ra trong các tế bào u, và ở mức độ ít hơn, trong các mô bình thường. Các chất chuyển hóa đa-glutamat hóa có sự tăng nửa đời trong tế bào dẫn đến sự kéo dài tác dụng của thuốc trong các tế bào ung thư.
Cơ quan y tế châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp các kết quả nghiên cứu của ALIMTA trên tất cả các phân nhóm trẻ em trong các chỉ định điều trị đã được phê duyệt (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Hiệu quả lâm sàng
U trung biểu mô
EMPHACIS, một nghiên cứu pha 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đơn so sánh ALIMTA kết hợp cisplatin với cisplatin đơn trị ở bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính chưa dùng hóa trị liệu, cho thấy bệnh nhân điều trị với ALIMTA và cisplatin có trung vị thời gian sống còn có ý nghĩa lâm sàng vượt trội 2,8 tháng so với bệnh nhân chỉ dùng cisplatin.
Trong nghiên cứu, bệnh nhân được bổ sung thêm acid folic và vitamin B12 liều thấp để làm giảm độc tính. Phân tích chính của nghiên cứu này được thực hiện trên quần thể tất cả bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào một nhóm điều trị, dùng thuốc nghiên cứu (ngẫu nhiên và điều trị). Phân tích phân nhóm được thực hiện trên bệnh nhân được dùng bổ sung acid folic và vitamin B12 trong toàn bộ nghiên cứu (được bổ sung đầy đủ). Kết quả của các phân tích về hiệu quả này được tóm tắt trong bảng dưới đây:
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Sự cải thiện có ý nghĩa thống kê các triệu chứng lâm sàng (đau và khó thở) liên quan đến u trung biểu mô màng phổi ác tính trong nhóm ALIMTA/cisplatin (212 bệnh nhân) so với nhóm chỉ dùng cisplatin (218 bệnh nhân) đã được chứng minh khi dùng Thang chia độ triệu chứng ung thư phổi. Đã quan sát thấy sự khác nhau có ý nghĩa thống kê trong các xét nghiệm chức năng phổi. Đã đạt được sự phân tách giữa các nhóm điều trị dựa trên sự cải thiện về chức năng phổi trong nhóm ALIMTA/cisplatin và sự xấu đi của chức năng phổi ở nhóm đối chứng theo thời gian.
Các dữ liệu về bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính được điều trị bằng ALIMTA đơn trị còn hạn chế. ALIMTA liều 500mg/m2 được nghiên cứu như trị liệu đơn trị cho 64 bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính chưa dùng hóa trị liệu trước đó. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 14,1%.
Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC), trị liệu bước hai
Một nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên so sánh ALIMTA với docetaxel ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn muộn tại chỗ hoặc di căn đã từng điều trị hóa chất cho thấy thời gian sống còn trung vị là 8,3 tháng đối với bệnh nhân điều trị với ALIMTA (quần thể dự định điều trị (ITT) n = 283) và 7,9 tháng đối với bệnh nhân điều trị với docetaxel (ITT n = 288). Hóa trị liệu trước đó không có ALIMTA. Một phân tích ảnh hưởng của mô học của NSCLC tới hiệu quả điều trị trên thời gian sống còn toàn bộ cho thấy ALIMTA vượt trội docetaxel trong các trường hợp không phải loại chủ yếu là tế bào vảy (n = 399, 9,3 so với 8,0 tháng, HR (tỉ số nguy cơ) hiệu chỉnh = 0,78; 95% CI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) và docetaxel vượt trội hơn trong carcinoma tế bào vảy (n = 172, 6,2 so với 7,4 tháng, HR hiệu chỉnh = 1,56; 95% CI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Không nhận thấy có sự khác biệt lâm sàng về độ an toàn của ALIMTA trong từng phân nhóm theo mô học.
Các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế từ một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên có đối chứng độc lập cho thấy hiệu quả lâm sàng (thời gian còn toàn bộ, thời gian bệnh không tiến triển) của pemetrexed tương tự nhau ở các bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng docetaxel (n = 41) và các bệnh nhân chưa được điều trị bằng docetaxel (n = 540).
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Ung thư phổi không tế bào nhỏ, trị liệu bước một
Một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở so sánh ALIMTA kết hợp cisplatin với gemcitabin kết hợp cisplatin điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn muộn tại chỗ hoặc đã di căn (Giai đoạn IIIb hoặc IV) và chưa dùng hóa trị liệu cho thấy ALIMTA kết hợp với cisplatin (số lượng bệnh nhân dự định điều trị [ITT] n = 862) đạt được tiêu chí điều trị chính và có hiệu quả lâm sàng tương tự như gemcitabin kết hợp cisplatin (ITT n = 863) về thời gian sống còn toàn bộ (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Tất cả các bệnh nhân tham gia trong nghiên cứu này có điểm số về tình trạng sức khỏe theo thang điểm của ECOG (Nhóm Hợp tác về Ung thư phương Đông) 0 hoặc 1.
Phân tích hiệu quả chính được dựa trên quần thể ITT. Phân tích độ nhạy của chỉ tiêu hiệu quả chính cũng được đánh giá trên quần thể đạt được tiêu chuẩn của đề cương nghiên cứu (quần thể PQ). Phân tích hiệu quả trên quần thể PQ cho kết quả đồng nhất với khi phân tích quần thể ITT và cho thấy AC không thua kém GC.
Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tương tự nhau giữa các nhóm điều trị: trung vị PFS là 4,8 tháng đối với ALIMTA phối hợp cisplatin so với 5,1 tháng đối với gemcitabin phối hợp cisplatin (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 1,04; 95% CI = 0,94 - 1,15), và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 30,6% (95% CI = 27,3 - 33,9) với nhóm ALIMTA + cisplatin so với 28,2% (95% CI = 25,0 - 31,4) với nhóm gemcitabin + cisplatin. Dữ liệu PFS phần nào đó được khẳng định bằng một đánh giá độc lập (400/1725 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên để đánh giá).
Phân tích sự ảnh hưởng của NSCLC mô học trên tỷ lệ sống còn toàn bộ cho thấy có sự khác biệt trên lâm sàng về tỷ lệ sống còn tùy thuộc loại mô học, xem bảng dưới đây.
- xem Bảng 3, Hình 1.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Không nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào về độ an toàn của ALIMTA phối hợp cisplatin trong từng phân nhóm mô học.
Bệnh nhân điều trị bằng ALIMTA phối hợp cisplatin ít phải truyền máu (16,4% so với 28,9%, p < 0,001), truyền tế bào hồng cầu (16,1% so với 27,3%, p < 0,001) và truyền tiểu cầu (1,8% so với 4,5%, p = 0,002). Bệnh nhân cũng ít phải dùng erythropoietin/darbopoietin (10,4% so với 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% so với 6,1%, p = 0,004) và các chế phẩm sắt (4,3% so với 7,0%, p = 0,021) hơn.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ, điều trị duy trì
JMEN
Một nghiên pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược (JMEN), so sánh hiệu quả và tác dụng của việc điều trị duy trì bằng ALIMTA kèm theo sự chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) (n = 441) với điều trị giả dược kèm BSC (n = 222) ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn tại chỗ (giai đoạn IIIB) hoặc di căn (giai đoạn 4) mà không tiến triển sau 4 chu kỳ của trị liệu bước một với liệu pháp kép cisplatin hoặc carboplatin kết hợp với gemcitabin, paclitaxel, hoặc docetaxel. Không bao gồm trị liệu bước một cặp đôi với ALIMTA. Tất cả bệnh nhân bao gồm trong nghiên cứu này có điểm số về tình trạng sức khỏe theo thang điểm của ECOG 0 hoặc 1. Bệnh nhân được điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả và độ an toàn được đánh giá từ thời điểm ngẫu nhiên sau khi hoàn tất trị liệu bước một. Bệnh nhân được điều trị trung vị 5 chu kỳ của trị liệu duy trì với ALIMTA và 3,5 chu kỳ với giả dược. Tổng cộng 213 bệnh nhân (48,3%) hoàn tất ≥ 6 chu kỳ và tổng cộng 103 bệnh nhân (23,4%) hoàn tất ≥ 10 chu kỳ điều trị với ALIMTA.
Nghiên cứu đạt được mục tiêu cơ bản và cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS ở nhóm ALIMTA so với nhóm giả dược (n = 581, nhóm đánh giá độc lập; trung vị 4,0 tháng và 2,0 tháng tương ứng) (tỷ số nguy cơ = 0,6; 95% CI = 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Kết quả đánh giá từ những nhóm nghiên cứu độc lập đã khẳng định kết quả đánh giá của cuộc khảo sát về PFS. Tỷ lệ sống còn trung vị với toàn bộ các đối tượng (n = 663) là 13,4 tháng với nhóm ALIMTA và 10,6 tháng với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ = 0,79 (95% CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
Phù hợp với các nghiên cứu ALIMTA khác, sự khác biệt về hiệu quả theo mô học NSCLC đã được ghi nhận ở JMEN. Ở những bệnh nhân NSCLC trừ mô tế bào hình vảy (n = 430, nhóm đánh giá độc lập) PFS trung vị là 4,4 tháng với nhóm ALIMTA và 1,8 tháng với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ = 0,47 (95% CI = 0,37 - 0,60, p = 0,00001). Tỷ lệ sống còn toàn bộ trung vị ở những bệnh nhân NSCLC trừ mô tế bào hình vảy (n = 481) là 15,5 tháng với nhóm ALIMTA và 10,3 tháng với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ = 0,70 (95% CI = 0,56 - 0,88, p = 0,002). Bao gồm pha khởi đầu tỷ lệ sống còn toàn bộ trung vị với những bệnh nhân NSCLC trừ mô tế bào hình vảy là 18,6 tháng với nhóm ALIMTA và 13,6 tháng với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88, p = 0,002).
Các kết quả PFS và OS ở những bệnh nhân với mô tế bào hình vảy không cho thấy lợi ích của ALIMTA so với giả dược.
Không ghi nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về độ an toàn của ALIMTA trong các phân nhóm theo mô học.
- xem Hình 2.

Image from Drug Label Content

PARAMOUNT
Một nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (PARAMOUNT), so sánh hiệu quả và độ an toàn của việc điều trị duy trì liên tục bằng ALIMTA cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) (n = 359) với giả dược cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (n = 180) ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn muộn tại chỗ (Giai đoạn IIIB) hoặc di căn (Giai đoạn IV) trường hợp mô bệnh học không phải loại chủ yếu là tế bào vảy, là những người đã không tiến triển bệnh sau 4 chu kỳ điều trị kép bước một bằng ALIMTA phối hợp với cisplatin. Trong số 939 bệnh nhân được điều trị khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin, 539 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị duy trì bằng pemetrexed hoặc nhóm dùng giả dược. Trong số những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 44,9% có đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần và 51,9% có đáp ứng bệnh ổn định với việc điều trị khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị duy trì cần phải có điểm số về tình trạng sức khỏe theo thang điểm của ECOG (Nhóm Hợp tác về Ung thư phương Đông) là 0 hoặc 1. Thời gian trung bình từ lúc bắt đầu trị liệu khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin đến khi bắt đầu điều trị duy trì là 2,96 tháng ở cả nhóm dùng pemetrexed và nhóm dùng giả dược. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đã được điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả và độ an toàn đã được đánh giá từ thời điểm chọn ngẫu nhiên sau khi hoàn thành trị liệu (khởi đầu) bước một. Các bệnh nhân nhận được trung vị 4 chu kỳ điều trị duy trì bằng ALIMTA và 4 chu kỳ bằng giả dược. Tổng cộng có 169 bệnh nhân (47,1%) đã hoàn thành ≥ 6 chu kỳ điều trị duy trì bằng ALIMTA, đại diện cho ít nhất tổng cộng 10 chu kỳ ALIMTA.
Nghiên cứu đã đạt được mục tiêu cơ bản và cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) ở nhóm ALIMTA nhiều hơn nhóm giả dược (n = 472, nhóm được đánh giá độc lập; trung bình 3,9 tháng và 2,6 tháng, theo thứ tự tương ứng) (tỷ số nguy cơ = 0,64; 95% CI = 0,51 - 0,81; p = 0,0002). Đánh giá độc lập hình ảnh chụp của bệnh nhân đã khẳng định các kết quả đánh giá của nhà nghiên cứu về thời gian sống bệnh không tiến triển. Đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, như đã được đánh giá từ lúc bắt đầu điều trị khởi đầu bước một bằng ALIMTA cộng cisplatin, thời gian sống bệnh không tiến triển trung bình theo đánh giá của nhà nghiên cứu là 6,9 tháng đối với nhóm dùng ALIMTA và 5,6 tháng đối với nhóm dùng giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,59; 95%  CI = 0,47 - 0,74).
Sau khi trị liệu khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin (4 chu kỳ), việc điều trị bằng ALIMTA trội hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược về thời gian sống còn toàn bộ (OS) (trung bình 13,9 tháng so với 11,0 tháng; tỷ số nguy cơ = 0,78, 95% CI = 0,64 - 0,96; p = 0,0195). Tại thời điểm phân tính sống còn cuối cùng, 28,7% bệnh nhân còn sống hoặc mất theo dõi ở nhóm ALIMTA so với 21,7% ở nhóm giả dược. Hiệu quả điều trị tương đối của ALIMTA là nhất quán giữa các phân nhóm (bao gồm giai đoạn bệnh, đáp ứng với trị liệu khởi đầu, tình trạng sức khỏe theo thang điểm của ECOG, tình trạng hút thuốc lá, giới tính, mô học và tuổi) và giống như đã quan sát thấy trong phân tích thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) chưa điều chỉnh. Tỷ lệ sống thêm 1 năm và 2 năm đối với bệnh nhân đang dùng ALIMTA lần lượt là 58% và 32%, so với 45% và 21% đối với bệnh nhân dùng giả dược. Từ lúc bắt đầu điều trị khởi đầu bước một bằng ALIMTA cộng cisplatin, thời gian sống còn trung bình của bệnh nhân là 16,9 tháng đối với nhóm ALIMTA là 14,0 tháng đối với nhóm giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,78; 95% CI = 0,64 - 0,96). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân nhận được điều trị sau nghiên cứu là 64,3% đối với nhóm ALIMTA và 71,7% đối với nhóm giả dược.
- xem Hình 3.

Image from Drug Label Content

Dữ liệu an toàn của việc điều trị duy trì bằng ALIMTA từ 2 nghiên cứu JMEN và PARAMOUNT là tương tự nhau.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in