Alimta

Alimta

pemetrexed

Nhà sản xuất:

Eli Lilly
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Thành phần
Mỗi lọ: Pemetrexed (dưới dạng pemetrexed dinatri heptahydrat) 100 mg hoặc 500 mg.
Mỗi mL dung dịch hoàn nguyên: Pemetrexed 25 mg.
Tá dược: Mannitol, dung dịch acid hydrocloric 10%, dung dịch natri hydroxyd 10%, nước pha tiêm, nitrogen.
Mô tả
Bột đông khô màu trắng đến vàng nhạt hoặc vàng xanh lá cây.
Dược lực học
Nhóm dược trị liệu: các chất tương tự acid folic, mã ATC: L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) là một thuốc kháng folat chống ung thư nhắm vào đa đích, có tác dụng là nhờ phá vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed có tác dụng của một thuốc kháng folat nhắm vào đa đích bằng cách ức chế thymidylat synthase (TS), dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase (GARFT), là những enzym chủ chốt phụ thuộc folat cho con đường de novo sinh tổng hợp của thymidin và các purin nucleotid. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi các hệ thống chất mang khử folat và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Một khi ở trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat được giữ trong tế bào và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn. Sự đa glutamat hóa là một quá trình phụ thuộc vào thời gian và nồng độ xảy ra trong các tế bào u, và ở mức độ ít hơn, trong các mô bình thường. Các chất chuyển hóa đa-glutamat hóa có sự tăng nửa đời trong tế bào dẫn đến sự kéo dài tác dụng của thuốc trong các tế bào ung thư.
Cơ quan y tế châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp các kết quả nghiên cứu của ALIMTA trên tất cả các phân nhóm trẻ em trong các chỉ định điều trị đã được phê duyệt (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Hiệu quả lâm sàng
U trung biểu mô
EMPHACIS, một nghiên cứu pha 3 đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đơn so sánh ALIMTA kết hợp cisplatin với cisplatin đơn trị ở bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính chưa dùng hóa trị liệu, cho thấy bệnh nhân điều trị với ALIMTA và cisplatin có trung vị thời gian sống còn có ý nghĩa lâm sàng vượt trội 2,8 tháng so với bệnh nhân chỉ dùng cisplatin.
Trong nghiên cứu, bệnh nhân được bổ sung thêm acid folic và vitamin B12 liều thấp để làm giảm độc tính. Phân tích chính của nghiên cứu này được thực hiện trên quần thể tất cả bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên vào một nhóm điều trị, dùng thuốc nghiên cứu (ngẫu nhiên và điều trị). Phân tích phân nhóm được thực hiện trên bệnh nhân được dùng bổ sung acid folic và vitamin B12 trong toàn bộ nghiên cứu (được bổ sung đầy đủ). Kết quả của các phân tích về hiệu quả này được tóm tắt trong bảng dưới đây:
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Sự cải thiện có ý nghĩa thống kê các triệu chứng lâm sàng (đau và khó thở) liên quan đến u trung biểu mô màng phổi ác tính trong nhóm ALIMTA/cisplatin (212 bệnh nhân) so với nhóm chỉ dùng cisplatin (218 bệnh nhân) đã được chứng minh khi dùng Thang chia độ triệu chứng ung thư phổi. Đã quan sát thấy sự khác nhau có ý nghĩa thống kê trong các xét nghiệm chức năng phổi. Đã đạt được sự phân tách giữa các nhóm điều trị dựa trên sự cải thiện về chức năng phổi trong nhóm ALIMTA/cisplatin và sự xấu đi của chức năng phổi ở nhóm đối chứng theo thời gian.
Các dữ liệu về bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính được điều trị bằng ALIMTA đơn trị còn hạn chế. ALIMTA liều 500mg/m2 được nghiên cứu như trị liệu đơn trị cho 64 bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính chưa dùng hóa trị liệu trước đó. Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 14,1%.
Ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC), trị liệu bước hai
Một nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên so sánh ALIMTA với docetaxel ở bệnh nhân NSCLC giai đoạn muộn tại chỗ hoặc di căn đã từng điều trị hóa chất cho thấy thời gian sống còn trung vị là 8,3 tháng đối với bệnh nhân điều trị với ALIMTA (quần thể dự định điều trị (ITT) n = 283) và 7,9 tháng đối với bệnh nhân điều trị với docetaxel (ITT n = 288). Hóa trị liệu trước đó không có ALIMTA. Một phân tích ảnh hưởng của mô học của NSCLC tới hiệu quả điều trị trên thời gian sống còn toàn bộ cho thấy ALIMTA vượt trội docetaxel trong các trường hợp không phải loại chủ yếu là tế bào vảy (n = 399, 9,3 so với 8,0 tháng, HR (tỉ số nguy cơ) hiệu chỉnh = 0,78; 95% CI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) và docetaxel vượt trội hơn trong carcinoma tế bào vảy (n = 172, 6,2 so với 7,4 tháng, HR hiệu chỉnh = 1,56; 95% CI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Không nhận thấy có sự khác biệt lâm sàng về độ an toàn của ALIMTA trong từng phân nhóm theo mô học.
Các dữ liệu lâm sàng còn hạn chế từ một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên có đối chứng độc lập cho thấy hiệu quả lâm sàng (thời gian còn toàn bộ, thời gian bệnh không tiến triển) của pemetrexed tương tự nhau ở các bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng docetaxel (n = 41) và các bệnh nhân chưa được điều trị bằng docetaxel (n = 540).
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Ung thư phổi không tế bào nhỏ, trị liệu bước một
Một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở so sánh ALIMTA kết hợp cisplatin với gemcitabin kết hợp cisplatin điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn muộn tại chỗ hoặc đã di căn (Giai đoạn IIIb hoặc IV) và chưa dùng hóa trị liệu cho thấy ALIMTA kết hợp với cisplatin (số lượng bệnh nhân dự định điều trị [ITT] n = 862) đạt được tiêu chí điều trị chính và có hiệu quả lâm sàng tương tự như gemcitabin kết hợp cisplatin (ITT n = 863) về thời gian sống còn toàn bộ (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Tất cả các bệnh nhân tham gia trong nghiên cứu này có điểm số về tình trạng sức khỏe theo thang điểm của ECOG (Nhóm Hợp tác về Ung thư phương Đông) 0 hoặc 1.
Phân tích hiệu quả chính được dựa trên quần thể ITT. Phân tích độ nhạy của chỉ tiêu hiệu quả chính cũng được đánh giá trên quần thể đạt được tiêu chuẩn của đề cương nghiên cứu (quần thể PQ). Phân tích hiệu quả trên quần thể PQ cho kết quả đồng nhất với khi phân tích quần thể ITT và cho thấy AC không thua kém GC.
Thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ tương tự nhau giữa các nhóm điều trị: trung vị PFS là 4,8 tháng đối với ALIMTA phối hợp cisplatin so với 5,1 tháng đối với gemcitabin phối hợp cisplatin (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh 1,04; 95% CI = 0,94 - 1,15), và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 30,6% (95% CI = 27,3 - 33,9) với nhóm ALIMTA + cisplatin so với 28,2% (95% CI = 25,0 - 31,4) với nhóm gemcitabin + cisplatin. Dữ liệu PFS phần nào đó được khẳng định bằng một đánh giá độc lập (400/1725 bệnh nhân được lựa chọn ngẫu nhiên để đánh giá).
Phân tích sự ảnh hưởng của NSCLC mô học trên tỷ lệ sống còn toàn bộ cho thấy có sự khác biệt trên lâm sàng về tỷ lệ sống còn tùy thuộc loại mô học, xem bảng dưới đây.
- xem Bảng 3, Hình 1.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Không nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng nào về độ an toàn của ALIMTA phối hợp cisplatin trong từng phân nhóm mô học.
Bệnh nhân điều trị bằng ALIMTA phối hợp cisplatin ít phải truyền máu (16,4% so với 28,9%, p < 0,001), truyền tế bào hồng cầu (16,1% so với 27,3%, p < 0,001) và truyền tiểu cầu (1,8% so với 4,5%, p = 0,002). Bệnh nhân cũng ít phải dùng erythropoietin/darbopoietin (10,4% so với 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% so với 6,1%, p = 0,004) và các chế phẩm sắt (4,3% so với 7,0%, p = 0,021) hơn.
Ung thư phổi không tế bào nhỏ, điều trị duy trì
JMEN
Một nghiên pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược (JMEN), so sánh hiệu quả và tác dụng của việc điều trị duy trì bằng ALIMTA kèm theo sự chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) (n = 441) với điều trị giả dược kèm BSC (n = 222) ở các bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn tại chỗ (giai đoạn IIIB) hoặc di căn (giai đoạn 4) mà không tiến triển sau 4 chu kỳ của trị liệu bước một với liệu pháp kép cisplatin hoặc carboplatin kết hợp với gemcitabin, paclitaxel, hoặc docetaxel. Không bao gồm trị liệu bước một cặp đôi với ALIMTA. Tất cả bệnh nhân bao gồm trong nghiên cứu này có điểm số về tình trạng sức khỏe theo thang điểm của ECOG 0 hoặc 1. Bệnh nhân được điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả và độ an toàn được đánh giá từ thời điểm ngẫu nhiên sau khi hoàn tất trị liệu bước một. Bệnh nhân được điều trị trung vị 5 chu kỳ của trị liệu duy trì với ALIMTA và 3,5 chu kỳ với giả dược. Tổng cộng 213 bệnh nhân (48,3%) hoàn tất ≥ 6 chu kỳ và tổng cộng 103 bệnh nhân (23,4%) hoàn tất ≥ 10 chu kỳ điều trị với ALIMTA.
Nghiên cứu đạt được mục tiêu cơ bản và cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS ở nhóm ALIMTA so với nhóm giả dược (n = 581, nhóm đánh giá độc lập; trung vị 4,0 tháng và 2,0 tháng tương ứng) (tỷ số nguy cơ = 0,6; 95% CI = 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Kết quả đánh giá từ những nhóm nghiên cứu độc lập đã khẳng định kết quả đánh giá của cuộc khảo sát về PFS. Tỷ lệ sống còn trung vị với toàn bộ các đối tượng (n = 663) là 13,4 tháng với nhóm ALIMTA và 10,6 tháng với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ = 0,79 (95% CI = 0,65 - 0,95, p = 0,01192).
Phù hợp với các nghiên cứu ALIMTA khác, sự khác biệt về hiệu quả theo mô học NSCLC đã được ghi nhận ở JMEN. Ở những bệnh nhân NSCLC trừ mô tế bào hình vảy (n = 430, nhóm đánh giá độc lập) PFS trung vị là 4,4 tháng với nhóm ALIMTA và 1,8 tháng với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ = 0,47 (95% CI = 0,37 - 0,60, p = 0,00001). Tỷ lệ sống còn toàn bộ trung vị ở những bệnh nhân NSCLC trừ mô tế bào hình vảy (n = 481) là 15,5 tháng với nhóm ALIMTA và 10,3 tháng với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ = 0,70 (95% CI = 0,56 - 0,88, p = 0,002). Bao gồm pha khởi đầu tỷ lệ sống còn toàn bộ trung vị với những bệnh nhân NSCLC trừ mô tế bào hình vảy là 18,6 tháng với nhóm ALIMTA và 13,6 tháng với nhóm giả dược, tỷ số nguy cơ = 0,71 (95% CI = 0,56 - 0,88, p = 0,002).
Các kết quả PFS và OS ở những bệnh nhân với mô tế bào hình vảy không cho thấy lợi ích của ALIMTA so với giả dược.
Không ghi nhận thấy có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về độ an toàn của ALIMTA trong các phân nhóm theo mô học.
- xem Hình 2.

Image from Drug Label Content

PARAMOUNT
Một nghiên cứu pha 3, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (PARAMOUNT), so sánh hiệu quả và độ an toàn của việc điều trị duy trì liên tục bằng ALIMTA cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (BSC) (n = 359) với giả dược cộng với chăm sóc hỗ trợ tốt nhất (n = 180) ở những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn muộn tại chỗ (Giai đoạn IIIB) hoặc di căn (Giai đoạn IV) trường hợp mô bệnh học không phải loại chủ yếu là tế bào vảy, là những người đã không tiến triển bệnh sau 4 chu kỳ điều trị kép bước một bằng ALIMTA phối hợp với cisplatin. Trong số 939 bệnh nhân được điều trị khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin, 539 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị duy trì bằng pemetrexed hoặc nhóm dùng giả dược. Trong số những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, 44,9% có đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần và 51,9% có đáp ứng bệnh ổn định với việc điều trị khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị duy trì cần phải có điểm số về tình trạng sức khỏe theo thang điểm của ECOG (Nhóm Hợp tác về Ung thư phương Đông) là 0 hoặc 1. Thời gian trung bình từ lúc bắt đầu trị liệu khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin đến khi bắt đầu điều trị duy trì là 2,96 tháng ở cả nhóm dùng pemetrexed và nhóm dùng giả dược. Những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên đã được điều trị duy trì cho đến khi bệnh tiến triển. Hiệu quả và độ an toàn đã được đánh giá từ thời điểm chọn ngẫu nhiên sau khi hoàn thành trị liệu (khởi đầu) bước một. Các bệnh nhân nhận được trung vị 4 chu kỳ điều trị duy trì bằng ALIMTA và 4 chu kỳ bằng giả dược. Tổng cộng có 169 bệnh nhân (47,1%) đã hoàn thành ≥ 6 chu kỳ điều trị duy trì bằng ALIMTA, đại diện cho ít nhất tổng cộng 10 chu kỳ ALIMTA.
Nghiên cứu đã đạt được mục tiêu cơ bản và cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) ở nhóm ALIMTA nhiều hơn nhóm giả dược (n = 472, nhóm được đánh giá độc lập; trung bình 3,9 tháng và 2,6 tháng, theo thứ tự tương ứng) (tỷ số nguy cơ = 0,64; 95% CI = 0,51 - 0,81; p = 0,0002). Đánh giá độc lập hình ảnh chụp của bệnh nhân đã khẳng định các kết quả đánh giá của nhà nghiên cứu về thời gian sống bệnh không tiến triển. Đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, như đã được đánh giá từ lúc bắt đầu điều trị khởi đầu bước một bằng ALIMTA cộng cisplatin, thời gian sống bệnh không tiến triển trung bình theo đánh giá của nhà nghiên cứu là 6,9 tháng đối với nhóm dùng ALIMTA và 5,6 tháng đối với nhóm dùng giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,59; 95%  CI = 0,47 - 0,74).
Sau khi trị liệu khởi đầu bằng ALIMTA cộng cisplatin (4 chu kỳ), việc điều trị bằng ALIMTA trội hơn có ý nghĩa thống kê so với giả dược về thời gian sống còn toàn bộ (OS) (trung bình 13,9 tháng so với 11,0 tháng; tỷ số nguy cơ = 0,78, 95% CI = 0,64 - 0,96; p = 0,0195). Tại thời điểm phân tính sống còn cuối cùng, 28,7% bệnh nhân còn sống hoặc mất theo dõi ở nhóm ALIMTA so với 21,7% ở nhóm giả dược. Hiệu quả điều trị tương đối của ALIMTA là nhất quán giữa các phân nhóm (bao gồm giai đoạn bệnh, đáp ứng với trị liệu khởi đầu, tình trạng sức khỏe theo thang điểm của ECOG, tình trạng hút thuốc lá, giới tính, mô học và tuổi) và giống như đã quan sát thấy trong phân tích thời gian sống còn toàn bộ (OS) và thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) chưa điều chỉnh. Tỷ lệ sống thêm 1 năm và 2 năm đối với bệnh nhân đang dùng ALIMTA lần lượt là 58% và 32%, so với 45% và 21% đối với bệnh nhân dùng giả dược. Từ lúc bắt đầu điều trị khởi đầu bước một bằng ALIMTA cộng cisplatin, thời gian sống còn trung bình của bệnh nhân là 16,9 tháng đối với nhóm ALIMTA là 14,0 tháng đối với nhóm giả dược (tỷ số nguy cơ = 0,78; 95% CI = 0,64 - 0,96). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân nhận được điều trị sau nghiên cứu là 64,3% đối với nhóm ALIMTA và 71,7% đối với nhóm giả dược.
- xem Hình 3.

Image from Drug Label Content

Dữ liệu an toàn của việc điều trị duy trì bằng ALIMTA từ 2 nghiên cứu JMEN và PARAMOUNT là tương tự nhau.
Dược động học
Đặc tính dược động học của pemetrexed sau khi dùng đơn liều đã được đánh giá trên 426 bệnh nhân ung thư có u đặc khác nhau với các liều từ 0,2 đến 838 mg/m2 được tiêm truyền trong thời gian 10 phút. Pemetrexed có thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng là 9 lít/m2. Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed liên kết với protein huyết tương khoảng 81%. Sự liên kết không bị ảnh hưởng đáng kể bởi các mức độ suy thận khác nhau. Pemetrexed ít chuyển hóa ở gan. Pemetrexed được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu, với 70% đến 90% của liều dùng được tái hiện ở dạng không đổi trong nước tiểu trong vòng 24 giờ đầu sau khi truyền. Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng pemetrxed được chủ động bài tiết bởi OAT3 (anion vận chuyển hữu cơ). Hệ số thanh thải tổng cộng của pemetrexed là 91,8 mL/phút và nửa đời thải trừ khỏi huyết tương là 3,5 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin là 90 mL/phút). Sự dao động về độ thanh thải giữa các bệnh nhân ở mức độ vừa, là 19,3%. Diện tích dưới đường cong (AUC) của pemetrexed và nồng độ tối đa trong huyết tương tăng tỷ lệ với liều. Dược động học của pemetrexed không thay đổi trong nhiều chu kỳ điều trị.
Các đặc tính dược động học của pemetrexed không bị ảnh hưởng bởi cisplatin dùng đồng thời. Bổ sung acid folic đường uống và vitamin B12 tiêm bắp không ảnh hưởng tới dược động học của pemetrexed.
An toàn tiền lâm sàng
Dùng pemetrexed cho chuột nhắt trắng mang thai làm giảm khả năng sống được của thai, giảm trọng lượng thai, làm hóa xương không hoàn toàn của một số cấu trúc của bộ xương và khe hở vòm miệng.
Dùng pemetrexed cho chuột nhắt đực gây độc tính với sinh sản có thể hiện bằng giảm khả năng sinh sản và teo tinh hoàn. Trong một nghiên cứu tiến hành với giống chó săn tiêm tĩnh mạch ngắt quãng trong 9 tháng, các rối loạn về tinh hoàn (thoái hóa/hoại tử biểu mô ống sinh tinh) đã được phát hiện. Điều này gợi ý pemetrexed có thể làm giảm khả năng sinh sản của nam giới. Ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của giống cái chưa được nghiên cứu.
Pemetrexed không gây đột biến trong xét nghiệm về sai khác cấu trúc nhiễm sắc thể in vitro ở tế bào buồng trứng chuột đồng Trung Quốc, hoặc xét nghiệm Ames. Đã chứng minh pemetrexed không gây gãy trong thử nghiệm trên các nhân sinh sản in vivo ở chuột nhắt trắng.
Chưa có các nghiên cứu về khả năng gây ung thư của pemetrexed.
Chỉ định/Công dụng
U trung biểu mô màng phổi ác tính
ALIMTA kết hợp với cisplatin được chỉ định để điều trị các bệnh nhân có u trung biểu mô màng phổi ác tính không thể cắt bỏ chưa được dùng hóa trị liệu.
Ung thư phổi tế bào không nhỏ
ALIMTA kết hợp với cisplatin là trị liệu bước một trong điều trị cho các bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ giai đoạn muộn tại chỗ hoặc đã di căn, trường hợp mô bệnh học không phải loại chủ yếu là tế bào vảy (xem phần Dược lực học).
ALIMTA được chỉ định như một đơn trị liệu để điều trị duy trì ở những bệnh nhân bị ung thư phổi không tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy, giai đoạn muộn tại chỗ hoặc di căn mà bệnh không tiến triển ngay sau hóa trị liệu có chứa platinum (xem phần Dược lực học).
ALIMTA được chỉ định như một đơn trị liệu bước hai chỉ định trong điều trị cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn tại chỗ hoặc đã di căn, trường hợp mô bệnh học không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy (xem phần Dược lực học).
Liều dùng/Hướng dẫn sử dụng
Liều dùng
Chỉ dùng ALIMTA dưới sự giám sát của bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu chống ung thư.
ALIMTA phối hợp với cisplatin
Liều khuyến cáo của ALIMTA là 500 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể (BSA), truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Liều khuyến cáo của cisplatin là 75 mg/m2 BSA truyền trong hai giờ, khoảng 30 phút sau khi tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Bệnh nhân phải được nhận liệu pháp chống nôn đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi tiêm truyền cisplatin (xem thêm thông tin hướng dẫn sử dụng của cisplatin để biết liều cụ thể).
ALIMTA dùng đơn trị
Ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ đã từng dùng hóa trị liệu trước đó, liều khuyến cáo của ALIMTA là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.
Chuẩn bị trước khi trị liệu
Để giảm tần suất và mức độ nặng của các phản ứng da, cần cho bệnh nhân sử dụng một corticosteroid vào ngày trước, ngày tiêm truyền, và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed. Sử dụng corticosteroid với liều tương đương dexamethason 4 mg uống 2 lần mỗi ngày (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Để giảm độc tính của thuốc, bệnh nhân điều trị với pemetrexed phải dùng bổ sung vitamin (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Bệnh nhân phải uống acid folic hoặc một chế phẩm nhiều vitamin có chứa acid folic (350 đến 1.000 microgam) hàng ngày. Phải uống ít nhất 5 liều acid folic trong 7 ngày trước khi dùng liều pemetrexed đầu tiên, và phải tiếp tục uống trong toàn bộ đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng. Bệnh nhân cũng phải được tiêm bắp vitamin B12 (1.000 microgam) trong tuần trước liều pemetrexed đầu tiên và sau đó một lần mỗi 3 chu kỳ. Những lần tiêm vitamin B12 tiếp sau có thể vào cùng ngày với pemetrexed.
Theo dõi
Trước mỗi liều dùng pemetrexed, bệnh nhân phải được kiểm tra toàn bộ số lượng tế bào máu bao gồm công thức bạch cầu và số lượng tiểu cầu. Trước mỗi đợt dùng hóa trị liệu, cần làm xét nghiệm sinh hóa máu để đánh giá chức năng thận và gan. Trước khi bắt đầu mỗi chu kỳ hóa trị liệu, bệnh nhân cần phải đạt được những yêu cầu như sau: số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối (ANC) phải ≥ 1.500 tế bào/mm3 và số lượng tiểu cầu phải ≥ 100.000 tế bào/mm3.
Hệ số thanh thải creatinin phải ≥ 45 mL/phút.
Bilirubin toàn phần phải ≤ 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường. Phosphatase kiềm (AP), aspartat aminotransferase (AST hoặc SGOT) và alanin aminotransferase (ALT hoặc SGPT) phải ≤ 3 lần giới hạn trên của mức bình thường. Phosphatase kiềm, AST và ALT ≤ 5 lần giới hạn trên của mức bình thường có thể chấp nhận được trong trường hợp có di căn tới gan.
Điều chỉnh liều
Sự điều chỉnh liều lúc bắt đầu một chu kỳ tiếp sau phải dựa trên số lượng tế bào máu thấp nhất hoặc độc tính cao nhất trên các cơ quan khác ngoài huyết học từ chu kỳ điều trị trước. Việc điều trị có thể hoãn lại để bệnh nhân có đủ thời gian hồi phục. Khi hồi phục, bệnh nhân phải được tiếp tục điều trị theo các chỉ dẫn ở các Bảng 4, 5 và 6, có thể áp dụng cho ALIMTA dùng đơn trị hoặc kết hợp với cisplatin.
- xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Nếu bệnh nhân xuất hiện các độc tính khác ngoài huyết học ≥ mức độ 3 (không kể độc tính trên thần kinh), phải ngừng dùng ALIMTA cho tới khi thuyên giảm tới mức thấp hơn hoặc bằng trị số trước điều trị của bệnh nhân. Việc điều trị sẽ lại được tiếp tục theo các chỉ dẫn ở Bảng 5.
- xem Bảng 5.

Image from Drug Label Content

Trong trường hợp có độc tính thần kinh, điều chỉnh liều ALIMTA và cisplatin theo hướng dẫn ở Bảng 6. Bệnh nhân phải ngừng điều trị nếu quan sát thấy độc tính thần kinh mức độ 3 hoặc 4.
- xem Bảng 6.

Image from Drug Label Content

Phải ngừng điều trị với ALIMTA nếu bệnh nhân có bất cứ độc tính nào trên huyết học hoặc ngoài huyết học mức độ 3 hoặc 4 sau 2 lần giảm liều, hoặc ngay lập tức nếu quan sát thấy độc tính thần kinh mức độ 3 hoặc 4.
Người già: Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có dấu hiệu cho thấy bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên có nguy cơ về tác dụng không mong muốn nhiều hơn so với bệnh nhân dưới 65 tuổi. Không cần chế độ giảm liều nào khác ngoài chế độ giảm liều được khuyến cáo chung cho tất cả bệnh nhân.
Trẻ em: ALIMTA không được khuyến cáo dùng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi vì chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả trong nhóm bệnh nhân này. Không có dữ liệu liên quan đến việc sử dụng ALIMTA ở nhóm trẻ em u trung biểu mô màng phổi ác tính và ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Bệnh nhân suy thận (Công thức Cockcroft và Gault chuẩn hoặc tốc độ lọc cầu thận đo bằng phương pháp thanh thải huyết thanh Tc99m-DPTA): Pemetrexed được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi bởi sự bài tiết của thận. Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân có hệ số thanh thải creatinin ≥ 45 mL/phút không cần sự điều chỉnh liều nào khác ngoài sự điều chỉnh được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân. Không có đủ dữ liệu về sử dụng pemetrexed ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 45 mL/phút; do đó không khuyến cáo dùng pemetrexed (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Bệnh nhân suy gan: Không tìm thấy có sự liên quan giữa AST (SGOT), ALT (SGPT), hoặc bilirubin toàn phần và dược động học của pemetrexed. Tuy nhiên bệnh nhân bị suy gan với bilirubin > 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường và/hoặc transaminase > 3,0 lần giới hạn trên của mức bình thường (không có di căn gan) hoặc > 5,0 lần giới hạn trên của mức bình thường (có di căn gan) chưa được nghiên cứu riêng biệt.
Cách dùng
Thận trọng cần thiết trước khi chuẩn bị hoặc sử dụng ALIMTA, xem phần Hướng dẫn pha thuốc.
ALIMTA được khuyến cáo dùng để truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Để được hướng dẫn về cách hoàn nguyên và pha loãng ALIMTA trước khi sử dụng, xem phần Hướng dẫn pha thuốc.
Hướng dẫn pha thuốc
1. Dùng kỹ thuật vô khuẩn trong khi hoàn nguyên và pha loãng pemetrexed để tiêm truyền tĩnh mạch.
2. Tính liều và số lọ ALIMTA cần dùng. Mỗi lọ chứa một lượng dư pemetrexed để dễ lấy lượng thuốc ghi trên nhãn.
3. Hoàn nguyên lọ 500 mg với 20 mL dung dịch natri clorid 9 mg/mL (0,9%) để tiêm, không có chất bảo quản, tạo thành dung dịch chứa 25 mg/mL pemetrexed. Lắc xoáy lọ nhẹ nhàng tới khi bột hòa tan hoàn toàn. Dung dịch thu được trong và có màu thay đổi từ không màu đến vàng hoặc xanh lá cây-vàng mà không ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm. Dung dịch hoàn nguyên có pH giữa 6,6 và 7,8. Cần có sự pha loãng thêm.
4. Thể tích thích hợp của dung dịch hoàn nguyên pemetrexed phải được pha loãng thêm thành 100 mL bằng dung dịch natri clorid 9 mg/mL (0,9%) để tiêm, không có chất bảo quản, và được truyền tĩnh mạch trong 10 phút.
5. Các dung dịch truyền pemetrexed được pha như chỉ dẫn ở trên tương hợp với các bộ tiêm truyền và các túi tiêm truyền tráng polyvinyl clorid và polyolefin.
6. Các sản phẩm thuốc tiêm phải được kiểm tra bằng mắt về chất lạ và sự đổi màu trước khi dùng. Nếu quan sát thấy chất lạ, không được dùng.
7. Các dung dịch pemetrexed chỉ để dùng một lần. Phần sản phẩm không dùng hoặc vật liệu thải phải vứt bỏ theo đúng các yêu cầu của địa phương.
Những thận trọng trong pha chế và dùng thuốc
Cũng như với các thuốc chống ung thư có khả năng gây độc khác, phải thận trọng khi thao tác và pha các dung dịch tiêm truyền pemetrexed. Nên sử dụng găng tay. Nếu dung dịch pemetrexed tiếp xúc với da, rửa da ngay thật kỹ với nước và xà phòng. Nếu các dung dịch pemetrexed tiếp xúc với niêm mạc, giội nước cẩn thận để rửa. Pemetrexed không phải là chất làm rộp da. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho sự thoát mạch pemetrexed. Một số ít trường hợp thoát mạch pemetrexed đã được báo cáo, tuy nhiên không được nhà nghiên cứu đánh giá là nghiêm trọng. Sự thoát mạch cần được điều trị theo thực hành chuẩn ở địa phương giống như với các thuốc không gây rộp da khác.
Quá liều
Các triệu chứng của quá liều được báo cáo gồm giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm số lượng tiểu cầu, viêm niêm mạc, đa bệnh lý thần kinh cảm giác và ban da. Các biến chứng dự đoán của quá liều gồm ức chế tủy xương được biểu hiện bởi giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu và thiếu máu. Ngoài ra, có thể gặp nhiễm khuẩn có hoặc không có sốt, tiêu chảy, và/hoặc viêm niêm mạc. Trong trường hợp nghi quá liều, phải theo dõi bệnh nhân, kiểm tra công thức máu và thực hiện liệu pháp hỗ trợ khi cần. Cân nhắc việc sử dụng calci folinat/acid folinic trong điều trị quá liều pemetrexed.
Chống chỉ định
Mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất cứ tá dược nào.
Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed (xem phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
Dùng đồng thời vaccin sốt vàng (xem phần Tương tác).
Cảnh báo
Pemetrexed có thể ức chế chức năng tủy xương biểu hiện bằng giảm bạch cầu trung tính, giảm số lượng tiểu cầu và thiếu máu (xem phần Tác dụng không mong muốn). Sự ức chế tủy thường là độc tính giới hạn liều lượng. Phải theo dõi tác dụng ức chế tủy trong quá trình điều trị cho bệnh nhân và không được cho bệnh nhân dùng pemetrexed cho tới khi số lượng bạch cầu trung tính (ANC) đạt mức ≥ 1.500 tế bào/mm3 và số lượng tiểu cầu đạt mức ≥ 100.000 tế bào/mm3. Sự giảm liều trong các chu kỳ tiếp sau dựa trên ANC, số lượng tiểu cầu thấp nhất và độc tính ngoài huyết học cao nhất ghi nhận từ chu kỳ điều trị trước (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Khi được điều trị trước với acid folic và vitamin B12, bệnh nhân ít gặp độc tính hơn và giảm được các độc tính trên huyết học và ngoài huyết học mức độ 3/4 như giảm bạch cầu trung tính, sốt giảm bạch cầu trung tính và nhiễm khuẩn kèm giảm bạch cầu trung tính độ 3/4. Do đó phải hướng dẫn bệnh nhân điều trị với pemetrexed rằng dùng acid folic và vitamin B12 là biện pháp dự phòng để giảm độc tính liên quan tới thuốc (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Các phản ứng da đã được báo cáo ở bệnh nhân không được điều trị trước với corticosteroid. Việc điều trị trước với dexamethason (hoặc tương đương) có thể làm giảm tần suất và mức độ nặng của phản ứng da (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Một số lượng hạn chế các bệnh nhân được nghiên cứu có độ thanh thải creatinin dưới 45 mL/phút. Do đó, không khuyến cáo dùng pemetrexed cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 45 mL/phút (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79 mL/phút) phải tránh dùng các thuốc chống viêm không-steroid (NSAIDs) như ibuprofen, và acid acetylsalicylic (> 1,3 g/ngày) trong 2 ngày trước ngày dùng, và 2 ngày sau khi dùng pemetrexed (xem phần Tương tác).
Ở những bệnh nhân suy thận nhẹ đến vừa, đủ tiêu chuẩn để điều trị với pemetrexed phải tránh dùng NSAID có nửa đời thải trừ dài trong ít nhất 5 ngày trước ngày dùng, vào ngày dùng và ít nhất 2 ngày sau khi dùng pemetrexed (xem phần Tương tác).
Các biến cố nghiêm trọng trên thận, bao gồm cả suy thận cấp đã được báo cáo khi sử dụng pemetrexed đơn trị hoặc phối hợp với các hóa chất trị liệu khác. Nhiều trong số những bệnh nhân gặp các biến cố này đều có các yếu tố nguy cơ tiềm ẩn của bệnh thận như mất nước hay bị tăng huyết áp hoặc đái tháo đường từ trước. Bệnh đái tháo nhạt do thận và hoại tử ống thận cũng được báo cáo trong quá trình thuốc lưu hành khi sử dụng pemetrexed đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc hóa trị khác. Hầu hết các biến cố này biến mất sau khi loại pemetrexed ra khỏi phác đồ điều trị. Bệnh nhân phải được thường xuyên theo dõi chứng hoại tử ống thận cấp, sự suy giảm chức năng thận và các dấu hiệu cũng như triệu chứng của bệnh đái tháo nhạt do thận (ví dụ như chứng tăng kali huyết).
Ảnh hưởng của dịch ở khoang thứ ba, như tràn dịch màng phổi hoặc cổ trướng (báng) đối với pemetrexed chưa được xác định đầy đủ. Một nghiên cứu pemetrexed giai đoạn 2 trên 31 bệnh nhân có khối u đặc với dịch ở khoang thứ 3 ổn định đã cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ trong huyết tương bình thường hoặc độ thanh thải so với những bệnh nhân không có dịch ở khoang thứ ba. Vì thế, cân nhắc việc dẫn lưu dịch ở khoang thứ ba trước khi dùng pemetrexed, nhưng có thể không cần thiết.
Do độc tính trên tiêu hóa của pemetrexed dùng kết hợp với cisplatin, mất nước nặng đã được ghi nhận. Vì vậy, bệnh nhân phải được chống nôn đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi điều trị.
Các biến cố không mong muốn nghiêm trọng trên tim mạch gồm nhồi máu cơ tim và biến cố mạch máu não ít xảy ra trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed, thường xảy ra khi dùng kết hợp với một thuốc gây độc tế bào khác. Phần lớn bệnh nhân gặp các tác dụng này đã có các yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Tình trạng suy giảm miễn dịch thường gặp ở bệnh nhân ung thư. Do đó, không khuyến cáo dùng đồng thời với vaccin sống giảm độc tính (xem phần Chống chỉ địnhTương tác).
Pemetrexed có thể gây tổn hại về di truyền. Nam giới trưởng thành về sinh dục được khuyên không nên làm cha trong khi điều trị và tới 6 tháng sau đó. Các biện pháp tránh thai hoặc kiêng giao hợp được khuyến cáo. Do trị liệu với pemetrexed có thể gây vô sinh không hồi phục, nam giới được khuyên tìm sự hướng dẫn về cất trữ tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị.
Phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng các biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi điều trị với pemetrexed (xem phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
Các trường hợp viêm phổi khu trú do xạ trị đã được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị tia xạ trước, trong hoặc sau khi dùng pemetrexed. Cần đặc biệt chú ý tới các bệnh nhân này và thận trọng khi sử dụng các hóa chất nhạy cảm tia xạ khác.
Một số trường hợp nhiễm xạ đã được báo cáo ở các bệnh nhân điều trị tia xạ vài tuần hoặc vài năm trước đó.
Tá dược: Thuốc có chứa khoảng 54 mg natri mỗi lọ. Cần phải lưu ý đến những bệnh nhân đang trong chế độ kiểm soát natri.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu về tác dụng trên khả năng lái xe và điều khiển máy móc. Tuy nhiên, đã có báo cáo là pemetrexed có thể gây mệt mỏi. Vì vậy bệnh nhân phải được nhắc nhở đối với việc lái xe hoặc vận hành máy móc nếu tác dụng này xảy ra.
Sử dụng ở phụ nữ có thai & cho con bú
Biện pháp tránh thai ở nam và nữ
Phụ nữ có khả năng mang thai phải dùng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi điều trị với pemetrexed. Pemetrexed có thể gây tổn hại về gen. Nam giới trưởng thành về sinh dục được khuyên không nên làm cha trong khi điều trị và tới 6 tháng sau đó. Các biện pháp tránh thai hoặc kiêng quan hệ tình dục được khuyến cáo.
Mang thai
Không có dữ liệu từ việc sử dụng pemetrexed ở phụ nữ mang thai nhưng pemetrexed, cũng như các chất chống chuyển hóa khác, bị nghi là gây những khuyết tật bẩm sinh nghiêm trọng khi dùng trong thời kỳ mang thai. Nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính trên hệ sinh sản (xem mục An toàn tiền lâm sàng). Pemetrexed không được dùng trong thời kỳ mang thai trừ khi thật sự cần thiết sau khi đã cân nhắc kỹ sự cần thiết điều trị cho mẹ và nguy cơ đối với thai (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Cho con bú
Không biết pemetrexed có bài tiết vào sữa người hay không và không thể loại trừ các tác dụng không mong muốn trên trẻ bú sữa mẹ. Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed (xem mục Chống chỉ định).
Khả năng sinh sản
Do trị liệu với pemetrexed có khả năng gây vô sinh không hồi phục, nam giới được khuyên tìm sự tư vấn về cất trữ tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị.
Tương tác
Pemetrexed được thải trừ chủ yếu ở dạng không đổi qua thận nhờ bài tiết ở ống thận và một phần nhờ lọc ở cầu thận. Việc dùng đồng thời với các thuốc độc trên thận (như aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platin, cyclosporin) có thể làm chậm sự thanh thải pemetrexed. Cần thận trọng khi phối hợp các thuốc này. Nếu cần dùng, phải theo dõi chặt chẽ độ thanh thải creatinin.
Việc dùng đồng thời với các chất cũng được bài tiết bởi ống thận (như probenecid, penicilin) có khả năng làm chậm sự thanh thải pemetrexed. Phải thận trọng khi dùng các thuốc này kết hợp với pemetrexed. Nếu cần dùng, phải theo dõi chặt chẽ độ thanh thải creatinin.
Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 mL/phút), liều cao các thuốc chống viêm không steroid (NSAID, như ibuprofen > 1.600 mg/ngày) và acid acetylsalicylic ở liều cao hơn (≥ 1,3 g/ngày) có thể làm giảm sự thải trừ pemetrexed, và do đó làm tăng các tác dụng không mong muốn của pemetrexed. Vì vậy, phải thận trọng khi dùng liều NSAID cao hơn, hoặc acid acetylsalicylic đồng thời với pemetrexed cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 mL/phút).
Ở bệnh nhân có suy thận nhẹ đến vừa (độ thanh thải creatinin từ 45 đến 79 mL/phút), phải tránh dùng đồng thời pemetrexed với các NSAID (như ibuprofen), hoặc acid acetylsalicylic ở liều cao trong 2 ngày trước, trong ngày dùng, và 2 ngày sau khi dùng pemetrexed (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Trong khi không có dữ liệu về  nguy cơ tương tác với NSAID có nửa đời thải trừ dài hơn như piroxicam hoặc rofecoxib, phải tránh dùng đồng thời với pemetrexed ở những bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ đến vừa trong ít nhất 5 ngày trước ngày dùng, vào ngày dùng và ít nhất 2 ngày sau khi dùng pemetrexed (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Nếu cần phải dùng đồng thời với các thuốc NSAID, bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ độc tính, đặc biệt là suy tủy và nhiễm độc đường tiêu hóa.
Pemetrexed ít được chuyển hóa ở gan. Các kết quả nghiên cứu in vitro với microsome gan người cho thấy pemetrexed có thể không gây ức chế có ý nghĩa lâm sàng sự chuyển hóa của các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, và CYP1A2.
Tương tác hay gặp với tất cả thuốc gây độc tế bào
Vì nguy cơ huyết khối tăng lên ở bệnh nhân ung thư, liệu pháp chống đông thường được dùng. Do có sự dao động lớn giữa các cá thể về tình trạng đông máu trong các bệnh và do khả năng tương tác giữa các thuốc chống đông máu đường uống với hóa trị liệu chống ung thư nên cần phải theo dõi INR (International Normalised Ratio: tỷ số bình thường hóa quốc tế) thường xuyên hơn, nếu quyết định sử dụng các thuốc chống đông đường uống cho bệnh nhân.
Chống chỉ định dùng đồng thời: vaccin sốt vàng: nguy cơ tử vong vì bệnh do vaccin phát triển toàn thân (xem phần Chống chỉ định).
Không khuyến cáo dùng đồng thời: vaccin sống giảm tính độc (trừ sốt vàng, chống chỉ định dùng đồng thời): nguy cơ bệnh toàn thân, có thể gây tử vong. Nguy cơ tăng lên ở các đối tượng đã bị suy giảm miễn dịch bởi bệnh tiềm ẩn. Dùng vaccin bất hoạt nếu có (bệnh bại liệt) (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Tương kỵ
Pemetrexed tương kỵ vật lý với chất pha loãng chứa calci, bao gồm thuốc tiêm Ringer lactat và thuốc tiêm Ringer. Vì không có các nghiên cứu về tương hợp, không được trộn lẫn sản phẩm thuốc này với các sản phẩm thuốc khác.
Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt hồ sơ an toàn
Các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo thường gặp nhất liên quan với pemetrexed, được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp, gồm suy tủy với biểu hiện như thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và độc tính trên đường tiêu hóa với biểu hiện như chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, viêm họng, viêm niêm mạc và viêm miệng. Các tác dụng không mong muốn khác bao gồm độc tính đối với thận, tăng aminotransferase, rụng tóc, mệt mỏi, mất nước, nổi ban, nhiễm trùng/nhiễm khuẩn và bệnh thần kinh.
Các tác dụng phụ hiếm gặp bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Bảng liệt kê các tác dụng không mong muốn
Bảng dưới đây cung cấp tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn đã được báo cáo ở > 5% của 168 bệnh nhân có u trung biểu mô dùng ngẫu nhiên cisplatin và pemetrexed, và 163 bệnh nhân có u trung biểu mô ngẫu nhiên dùng cisplatin đơn trị. Trong cả hai nhóm điều trị, các bệnh nhân chưa từng dùng hóa trị liệu này được bổ sung đầy đủ acid folic và vitamin B12.
Quy ước về tần suất: Rất hay gặp (≥ 1/10), hay gặp (≥ 1/100 và < 1/10), ít gặp (≥ 1/1000 và < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 và < 1/1000), rất hiếm gặp (< 1/10.000) và không rõ (không thể ước tính được từ các báo cáo tự phát hiện có).
Trong từng nhóm phân loại theo tần suất, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 7.

Image from Drug Label Content

Trong bảng này đã dùng mức giới hạn 5% để bao gồm tất cả các biến cố mà người báo cáo cho rằng có thể liên quan đến việc sử dụng pemetrexed và cisplatin.
Các độc tính CTC có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở ≥ 1% và ≤ 5% bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng cisplatin và pemetrexed bao gồm: suy thận, nhiễm trùng, sốt, sốt giảm bạch cầu đa nhân trung tính, tăng AST, ALT, và GGT, mày đay và đau ngực.
Các độc tính CTC có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở ≤ 1% bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng cisplatin và pemetrexed bao gồm loạn nhịp tim và bệnh thần kinh vận động.
Bảng 8 cung cấp tần suất và mức độ nghiêm trọng của tác dụng không mong muốn đã được báo cáo ở > 5% của 265 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed đơn trị có bổ sung acid folic và vitamin B12, và của 276 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng docetaxel đơn trị. Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn tại chỗ hoặc di căn và đã từng điều trị hóa chất.
- xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Trong bảng này, đã dùng một điểm giới hạn 5% để bao gồm tất cả tác dụng không mong muốn mà người báo cáo cho là có thể liên quan đến việc sử dụng pemetrexed.
Các độc tính CTC có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở > 1% và ≤ 5% bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed gồm: nhiễm khuẩn không có giảm bạch cầu trung tính, sốt giảm bạch cầu trung tính, phản ứng dị ứng/quá mẫn, tăng creatinin, bệnh thần kinh vận động, bệnh thần kinh cảm giác, ban đỏ đa dạng và đau bụng.
Các độc tính CTC có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở < 1% bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed gồm có loạn nhịp trên thất.
Các độc tính về xét nghiệm độ 3 và độ 4 có ý nghĩa lâm sàng tương tự nhau giữa các kết quả của nghiên cứu pha 2 hợp nhất từ 3 nghiên cứu dùng pemetrexed đơn trị (n = 164) và kết quả của nghiên cứu pha 3 dùng pemetrexed đơn trị được mô tả ở trên, ngoại trừ giảm bạch cầu trung tính (12,8% so với 5,3%, tương ứng) và tăng alanine aminotransferase (15,2% so với 1,9%, tương ứng). Những sự khác nhau này có thể do khác nhau trong quần thể bệnh nhân, vì các nghiên cứu pha 2 bao gồm cả những bệnh nhân ung thư vú chưa dùng và đã dùng hóa trị liệu trước, có di căn gan từ trước và/hoặc các xét nghiệm chức năng gan bất thường trước nghiên cứu.
Bảng 9 dưới đây cung cấp số liệu về tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn được cho có thể là do thuốc nghiên cứu, đã được báo cáo ở > 5% trong số 839 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ngẫu nhiên được điều trị bằng cisplatin và pemetrexed và 830 bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ngẫu nhiên được điều trị bằng cisplatin và gemcitabin. Tất cả các bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu như là trị liệu khởi đầu cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn tại chỗ hoặc đã di căn; bệnh nhân ở cả hai nhóm đều được điều trị hỗ trợ bằng acid folic và vitamin B12.
- xem Bảng 9.

Image from Drug Label Content

Trong bảng này, đã dùng một điểm giới hạn 5% để bao gồm tất cả tác dụng không mong muốn mà người báo cáo cho là có thể liên quan đến pemetrexed và cisplatin.
Các độc tính có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ở mức ≥ 1% và ≤ 5% bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed và cisplatin gồm: tăng AST, tăng ALT, nhiễm trùng, sốt giảm bạch cầu trung tính, suy thận, sốt, mất nước, viêm kết mạc và giảm độ thanh thải creatinin.
Các độc tính có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo ≤ 1% ở bệnh nhân đã được chỉ định ngẫu nhiên dùng pemetrexed và cisplatin gồm có tăng GGT, đau ngực, loạn nhịp tim và bệnh thần kinh vận động.
Các độc tính có ý nghĩa lâm sàng tùy thuộc giới tính cũng tương tự như quần thể chung của bệnh nhân dùng pemetrexed kết hợp cisplatin.
Bảng 10 dưới đây cung cấp số liệu về tần suất và mức độ nghiêm trọng của các tác dụng không mong muốn được cho có thể là do thuốc nghiên cứu, đã được báo cáo ở > 5% trong số 800 bệnh nhân ngẫu nhiên được chỉ định điều trị đơn trị pemetrexed và 402 bệnh nhân ngẫu nhiên được chỉ định dùng giả dược trong nghiên cứu điều trị duy trì bằng pemetrexed đơn trị (JMEN: N = 663) và điều trị duy trì liên tục bằng pemetrexed (PARAMOUNT: N = 539). Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB hoặc IV và đã dùng hóa trị liệu platinum trước kia. Bệnh nhân ở cả hai nhóm đều được điều trị hỗ trợ bằng acid folic và vitamin B12.
- xem Bảng 10.

Image from Drug Label Content

Độc tính theo tiêu chuẩn độc tính chung (CTC) có ý nghĩa lâm sàng ở bất kỳ cấp độ nào đã được báo cáo ở ≥ 1% và ≤ 5% bệnh nhân đã được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng pemetrexed bao gồm: giảm bạch cầu trung tính có sốt, nhiễm trùng, giảm tiểu cầu, tiêu chảy, táo bón, rụng tóc, ngứa, sốt (không có giảm bạch cầu trung tính), bệnh bề mặt mắt (bao gồm cả viêm kết mạc), tăng chảy nước mắt, chóng mặt và bệnh thần kinh vận động.
Độc tính theo tiêu chuẩn độc tính chung (CTC) đã được báo cáo ở < 1% bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng pemetrexed bao gồm: phản ứng dị ứng/quá mẫn, ban đỏ đa dạng, loạn nhịp trên thất và nghẽn mạch phổi.
Độ an toàn đã được đánh giá đối với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng pemetrexed (N = 800). Tỷ lệ các biến cố bất lợi đã được đánh giá đối với những bệnh nhân nhận được ≤ 6 chu kỳ điều trị duy trì bằng pemetrexed (N = 519) và so với những bệnh nhân có > 6 chu kỳ điều trị bằng pemetrexed (N = 281). Đã ghi nhận thấy tăng các phản ứng bất lợi (tất cả các cấp độ) với thời gian sử dụng thuốc dài hơn. Mức tăng có ý nghĩa về tỷ lệ giảm bạch cầu trung tính cấp độ 3/4 có thể liên quan với thuốc nghiên cứu đã được ghi nhận với thời gian sử dụng pemetrexed dài hơn (≤ 6 chu kỳ: 3,3%; > 6 chu kỳ: 6,4%, p = 0,046). Không có sự khác biệt nào có ý nghĩa thống kê về bất kỳ các phản ứng bất lợi cấp độ 3/4/5 riêng lẻ nào khác đã được thấy với thời gian sử dụng thuốc dài hơn.
Có ít báo cáo về các biến cố tim mạch và mạch máu não nghiêm trọng bao gồm nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực, tai biến mạch máu não và cơn thiếu máu cục bộ nhất thời trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed, thường xảy ra khi dùng phối hợp với một thuốc gây độc tế bào khác. Phần lớn bệnh nhân gặp các tác dụng này đã có các yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước.
Hiếm có các báo cáo về viêm gan, có nguy cơ trầm trọng, trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed.
Giảm toàn bộ huyết cầu ít khi được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với pemetrexed.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, các trường hợp viêm đại tràng (bao gồm chảy máu ruột và trực tràng, đôi khi gây tử vong, thủng ruột, hoại tử ruột và viêm manh tràng) hiếm khi được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng pemetrexed.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, viêm phổi mô kẽ và suy hô hấp, đôi khi gây tử vong, ít khi được báo cáo ở bệnh nhân điều trị bằng pemetrexed.
Cũng ít có báo cáo về các trường hợp phù ở bệnh nhân dùng pemetrexed.
Viêm thực quản/viêm thực quản phóng xạ được báo cáo không thường xuyên trong quá trình thử nghiệm lâm sàng với pemetrexed.
Nhiễm khuẩn, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo thường gặp trong các thử nghiệm lâm sàng với pemetrexed.
Trong quá trình theo dõi sau khi lưu hành thuốc, các phản ứng không bất lợi sau đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng pemetrexed:
Có ít trường hợp báo cáo về suy thận cấp ở bệnh nhân dùng pemetrexed đơn trị hoặc phối hợp với các hóa trị liệu khác (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Đái tháo nhạt do thận và hoại tử ống thận được báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc với tần suất chưa được biết rõ.
Có ít trường hợp báo cáo về viêm phổi do nhiễm xạ ở bệnh nhân có xạ trị trước, trong và sau khi điều trị bằng pemetrexed (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Hiếm có trường hợp báo cáo về nhiễm xạ ở bệnh nhân đã xạ trị trước đó (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Có ít trường hợp báo cáo về thiếu máu ngoại vi đôi khi dẫn tới hoại tử chi.
Các tình trạng bọng nước hiếm gặp đã được báo cáo bao gồm cả hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc, trong một số trường hợp đã gây tử vong.
Đã có báo cáo hiếm gặp về bệnh thiếu máu tan huyết qua trung gian miễn dịch ở bệnh nhân được điều trị bằng pemetrexed.
Các trường hợp hiếm gặp về sốc phản vệ đã được báo cáo.
Viêm phù nề ban đỏ chủ yếu ở chi dưới đã được báo cáo nhưng không rõ tần suất.
Báo cáo về các tác dụng không mong muốn bị nghi ngờ.
Báo cáo về các mghi ngờ tác dụng không mong muốn sau khi thuốc lưu hành trên thị trường là rất quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi cán cân lợi ích/nguy cơ của thuốc. Các cán bộ y tế được yêu cầu phải báo cáo bất kỳ tác dụng không mong muốn bị nghi ngờ cho hệ thống báo cáo quốc gia.
Bảo quản
Lọ chưa mở: Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30°C.
Dung dịch hoàn nguyên và dung dịch để truyền: Khi được tiến hành theo đúng chỉ dẫn, dung dịch hoàn nguyên và dung dịch để truyền ALIMTA không có chất bảo quản kháng khuẩn. Độ bền vững vật lý và hóa học của dung dịch hoàn nguyên và dung dịch để truyền pemetrexed đã được chứng minh trong 24 giờ nếu bảo quản trong tủ lạnh. Xét theo khía cạnh vi sinh vật, sản phẩm phải được sử dụng ngay. Nếu không dùng ngay lập tức, điều kiện bảo quản và thời gian bảo quản trước khi sử dụng là trách nhiệm của người sử dụng thuốc và không được quá 24 giờ ở nhiệt độ 2 đến 8°C.
Phân loại ATC
L01BA04 - pemetrexed ; Belongs to the class of antimetabolites, folic acid analogues. Used in the treatment of cancer.
Trình bày/Đóng gói
Bột đông khô pha dung dịch tiêm truyền: hộp 1 lọ.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in