Avastin

Avastin Dược lý

bevacizumab

Nhà sản xuất:

Roche
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lý
Các đặc tính dược lực
Cơ chế tác dụng
Avastin (bevacizumab) là một kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn lọc với và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF). Bevacizumab gồm những vùng khung cấu trúc của người kết hợp những vùng gắn kháng nguyên của một kháng thể chuột nhân hóa gắn được với VEGF. Bevacizumab được sản xuất bởi kỹ thuật tái tổ hợp DNA trong hệ thống biểu hiện tế bào động vật hữu nhũ ở buồng trứng chuột lang Trung Quốc trong môi trường dinh dưỡng có chứa kháng sinh gentamicin và được tinh lọc bởi quá trình bao gồm bất hoạt vi rút đặc hiệu và nhiều bước loại bỏ. Chỉ có thể phát hiện Gentamicin trong sản phẩm cuối cùng ở nồng độ ≤ 0,35ppm. Bevacizumab gồm có 214 amino acid và trọng lượng phân tử khoảng 149.000 dalton.
Avastin ngăn không cho VEGF gắn với các thụ thể của nó, Flt-1 và KDR, trên bề mặt tế bào nội mạc. Sự trung hoà hoạt tính sinh học của VEGF làm giảm sinh mạch của khối u, vì vậy ức chế sự tăng trưởng của khối u. Sử dụng bevacizumab hoặc kháng thể chuột tiền thân của nó trên các mẫu ung thư dị ghép ở chuột trụi lông tạo ra hoạt tính kháng u mạnh trên những khối ung thư của người, bao gồm đại tràng, vú, tụy và tiền liệt tuyến. Thuốc ngăn chặn diễn tiến bệnh di căn và làm giảm tính thấm vi mạch.
Các nghiên cứu về Hiệu quả/Lâm sàng
Ung thư đại trực tràng di căn (mCRC)
Người ta nghiên cứu hiệu quả và tính an toàn của liều Avastin khuyến cáo (5 mg/kg cân nặng mỗi hai tuần) trên ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn trong ba thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có kiểm chứng với hoạt chất, trong phối hợp với hoá trị bước một có fluoropyrimidine. Avastin được kết hợp với hai phác đồ hoá trị sau:
· AVF2107g: Sử dụng irinotecan/ 5-fluorouracil/ leucovorin tiêm nhanh mỗi tuần (phác đồ IFL) trong tổng cộng 4 tuần cho mỗi chu kỳ 6 tuần.
· AVF0780g: Phối hợp với tiêm nhanh 5-fluorouracil/ leucovorin (5-FU/LV) trong tổng cộng 6 tuần cho mỗi chu kỳ 8 tuần (phác đồ Roswell Park).
· AVF2192g: Phối hợp với tiêm nhanh 5-fluorouracil/ leucovorin (5-FU/LV) trong tổng cộng 6 tuần cho mỗi chu kỳ 8 tuần (phác đồ Roswell Park) trên những bệnh nhân không phải là đối tượng tối ưu để điều trị irinotecan bước một.
Ba nghiên cứu bổ sung với Avastin đã được thực hiện trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn (mCRC): điều trị bước 1 (NO16966), điều trị bước hai cho bệnh nhân chưa điều trị bằng Avastin trước đó (E3200), và điều trị bước hai cho bệnh nhân đã tiến triển bệnh sau phác đồ bước 1 có Avastin (ML18147). Trong các nghiên cứu này, Avastin được dùng theo chế độ liều sau đây, kết hợp với FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatin), XELOX (capecitabin/oxaliplatin), và fluoroprymidin/irinotecan và fluoroprymidin/oxaliplatin:
· NO16966: Avastin 7,5 mg/kg cân nặng, mỗi 3 tuần, phối hợp với capecitabine đường uống và oxaliplatin tiêm tĩnh mạch (XELOX); hoặc Avastin 5 mg/kg cân nặng, mỗi 2 tuần, phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4).
· E3200: Avastin 10 mg/kg cân nặng, mỗi 2 tuần, phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4) trên bệnh nhân chưa từng dùng Avastin trước đó.
· ML18147: Avastin 5,0 mg/kg cân nặng cơ thể mỗi 2 tuần hoặc Avastin 7,5 mg/kg cân nặng cơ thể mỗi 3 tuần khi phối hợp với fluoropyrimidine/ irinotecan hoặc fluoropyrimidine/ oxaliplatin ở bệnh nhân bệnh tiến triển sau khi điều trị bằng Avastin trong bước một. Việc sử dụng phác đồ có chứa irinotecan hay oxaliplatin có thể thay đổi qua lại tùy thuộc vào lúc điều trị bước một đã sử dụng oxaliplatin hay irinotecan.
AVF2107g
Đây là thử nghiệm lâm sàng pha III, ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm đánh giá phối hợp Avastin với IFL trong điều trị bước đầu cho ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn. 813 bệnh nhân được chia nhóm ngẫu nhiên cho sử dụng IFL + giả dược (Nhóm 1) hoặc IFL + Avastin (5 mg/kg mỗi 2 tuần, Nhóm 2). Nhóm thứ ba có 110 bệnh nhân được tiêm nhanh 5-FU/LV + Avastin (nhóm 3). Nhóm 3 ngừng nhận bệnh, như đã xác định trước, một khi tính an toàn của phác đồ Avastin kèm IFL được xác lập và xem như có thể chấp nhận được.
Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là sống thêm toàn bộ. Sử dụng Avastin cùng với IFL làm tăng có ý nghĩa thống kê sống thêm toàn bộ, sống không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (xem Bảng 1 để biết chi tiết). Lợi ích lâm sàng của Avastin, được đánh giá bằng thời gian sống thêm, được ghi nhận trên tất cả các phân nhóm bệnh nhân được xác định từ trước, bao gồm những nhóm được xác định bởi tuổi, giới tính, tình trạng hoạt động cơ thể, vị trí khối u nguyên phát, số cơ quan bị ảnh hưởng, và thời gian bệnh di căn.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Trong số 110 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào Nhóm 3 (5-FU/ LV + Avastin) trước khi ngừng nhận bệnh vào nhóm này, người ta thấy trung vị thời gian sống thêm toàn bộ là 18,3 tháng và trung vị thời gian sống không bệnh tiến triển là 8,8 tháng.
AVF2192g
Đây là thử nghiệm lâm sàng pha II ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm nghiên cứu Avastin trong phối hợp với 5-FU/ Leucovorin để điều trị bước một ung thư đại trực tràng di căn trên bệnh nhân không phải là đối tượng tối ưu cho điều trị irinotecan bước một. 105 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm 5-FU/ LV + giả dược và 104 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào nhóm 5-FU/ LV + Avastin (5 mg/kg mỗi 2 tuần). Tất cả các điều trị được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển.
Sử dụng phối hợp Avastin 5 mg/kg mỗi hai tuần với 5-FU/ LV cho tỉ lệ đáp ứng khách quan cao hơn, thời gian sống không bệnh tiến triển dài hơn đáng kể, và có xu hướng sống thêm lâu hơn, so với hoá trị 5-FU/ LV đơn thuần.
NO16966
Đây là thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, mù đôi (cho bevacizumab), nhằm nghiên cứu Avastin 7,5 mg/kg dùng phối hợp với capecitabine đường uống và oxaliplatin truyền tĩnh mạch (XELOX) trong một chu kỳ mỗi 3 tuần; hoặc Avastin 5 mg/kg dùng phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền tĩnh mạch 5-fluorouracil cùng với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4) trong một chu kỳ mỗi 2 tuần. Nghiên cứu này gồm hai phần: Phần I là phần ban đầu, không mù, hai nhóm, trong đó các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào hai nhóm trị liệu khác nhau là XELOX hoặc FOLFOX-4. Phần II là phần tiếp theo, có 4 nhóm theo thiết kế giai thừa 2x2, trong đó các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào bốn nhóm trị liệu khác nhau là XELOX + giả dược, FOLFOX-4 + giả dược, XELOX + Avastin và FOLFOX-4 + Avastin. Trong phần II này, chỉ định điều trị là mù đôi đối với Avastin.
Có khoảng 350 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào trong mỗi nhóm của bốn nhóm nghiên cứu trong phần II của thử nghiệm này.
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là thời gian sống không bệnh tiến triển. Trong nghiên cứu này, có hai mục đích chính là: chứng tỏ XELOX không kém hơn FOLFOX-4; và Avastin khi phối hợp với hoá trị FOLFOX-4 hoặc XELOX thì tốt hơn so với hóa trị đơn thuần. Cả hai mục đích chính này đều đã đạt được:
i) Sự không thua kém ở nhóm sử dụng XELOX và nhóm sử dụng FOLFOX-4 trong so sánh tổng thể đã được chứng minh qua số liệu về thời gian sống không bệnh tiến triển và sống thêm toàn bộ trong dân số theo phác đồ thỏa tiêu chí.
ii) Sự ưu thế của nhóm sử dụng Avastin so với nhóm chỉ dùng hóa trị đơn thuần trong so sánh tổng thể đã được chứng minh qua số liệu về thời gian sống không bệnh tiến triển trong dân số theo chủ định điều trị (ITT) (Bảng 3).
Những phân tích phụ về thời gian sống không bệnh tiến triển, dựa vào những đánh giá đáp ứng từ Ủy ban xem xét độc lập và ‘trong quá trình điều trị’, đã xác nhận rằng những bệnh nhân dùng Avastin đã đạt được những lợi ích cao đáng kể về mặt lâm sàng (những phân tích nhóm phụ được trình bày ở Bảng 3), điều này nhất quán với những lợi ích có ý nghĩa về mặt thống kê đã được quan sát thấy trong phân tích gộp chung.
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

ECOG E3200
Đây là một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhãn mở, nhằm đánh giá về liệu pháp Avastin 10 mg/kg dùng phối hợp với leucovorin và 5-fluorouracil tiêm nhanh, sau đó truyền 5-fluorouracil cùng với oxaliplatin truyền tĩnh mạch (FOLFOX-4) trong chu kỳ mỗi 2 tuần ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng tiến triển đã được điều trị trước đó (bước hai). Trong những nhóm dùng hóa trị, FOLFOX-4 được dùng với cùng liều lượng và chu kỳ như đã được trình bày ở Bảng 3 của nghiên cứu NO16966.
Thông số về hiệu quả chính của thử nghiệm này là thời gian sống thêm toàn bộ, được định nghĩa là thời gian từ lúc được chọn ngẫu nhiên cho đến lúc tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào. 829 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên cho thử nghiệm này, trong đó có 292 bệnh nhân được dùng FOLFOX-4, 293 bệnh nhân được dùng Avastin + FOLFOX-4 và 244 bệnh nhân được dùng Avastin đơn trị. Kết quả cho thấy dùng phối hợp Avastin với FOLFOX-4 kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa về mặt thống kê. Đồng thời cũng ghi nhận được sự cải thiện có ý nghĩa về mặt thống kê của thời gian sống không bệnh tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan.
- xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Không ghi nhận được sự khác biệt đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ giữa những bệnh nhân được dùng Avastin đơn trị với những bệnh nhân được điều trị FOLFOX-4. Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan ở nhóm dùng Avastin đơn trị kém hơn so với nhóm dùng FOLFOX-4.
ML18147
Đây là nghiên cứu lâm sàng pha III nhãn mở, phân nhóm ngẫu nhiên, có đối chứng với Avastin 5,0 mg/kg mỗi 2 tuần/lần hoặc 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần/lần kết hợp với hóa trị liệu dùng fluoropyrimidin so với hóa trị liệu dùng fluoropyrimidin đơn độc trên bệnh nhân ung thư đại tràng di căn đã tiến triển với phác đồ điều trị ban đầu dùng Avastin.
Bệnh nhân có tiền sử ung thư đại trực tràng di căn đã được xác định và tiến triển bệnh được phân nhóm ngẫu nhiên 1:1 trong vòng 3 tháng sau khi ngừng điều trị bước đầu bằng Avastin để chuyển sang phác đồ hóa trị liệu dùng fluoropyrimidin/oxaliplatin hoặc fluoropyrimidin/irinotecan (thay đổi phác đồ hóa trị liệu phụ thuộc vào hóa trị liệu bước đầu) kết hợp hoặc không kết hợp với Avastin. Điều trị được duy trì cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS) được định nghĩa là thời gian từ khi phân nhóm ngẫu nhiên cho đến khi bệnh nhân tử vong do bất cứ nguyên nhân nào.
Tổng số 820 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên. Bổ sung Avastin vào phác đồ hóa trị liệu dùng fluoropyrimidin giúp kéo dài thời gian sống có ý nghĩa thống kê trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn, đã tiến triển bệnh khi điều trị bước đầu bằng phác đồ có Avastin (ITT = 819).
- xem Bảng 5.

Image from Drug Label Content

Cải thiện thời gian sống bệnh không tiến triển có ý nghĩa thống kê cũng đã được ghi nhận. Tỷ lệ đáp ứng mục tiêu thấp ở cả hai nhóm điều trị và khác nhau không có ý nghĩa thống kê.
Điều trị bổ trợ ung thư đại tràng (aCC)
BO17920
Đây là nghiên cứu lâm sàng pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở gồm 3 nhóm để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của Avastin dùng với liều tương đương 2,5 mg/kg/tuần trong phác đồ điều trị 2 tuần kết hợp với FOLFOX4, hoặc trong phác đồ điều trị 3 tuần kết hợp với XELOX so với sử dụng FOLFOX4 đơn độc để điều trị bổ trợ trên 3451 bệnh nhân ung thư biểu mô đại tràng giai đoạn II nguy cơ cao và giai đoạn III.
Tỷ lệ tử vong và tái phát do tiến triển bệnh cao hơn đã được ghi nhận ở cả hai nhóm dùng Avastin so với nhóm chứng. Mục tiêu chính là kéo dài thời gian sống không bệnh (DFS) ở bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III (n = 2867) bằng cách thêm Avastin vào phác đồ hóa trị liệu đã không đạt được. Tỷ số nguy hại (HR) về thời gian sống không bệnh (DFS) là 1,17 (khoảng tin cậy 95%: 0,98 – 1,39) đối với nhóm FOLFOX4 + Avastin và 1,07 (khoảng tin cậy 95%: 0,90-1,28) đối với nhóm XELOX + Avastin.
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, tiến triển, tái phát hoặc di căn (UTPKTBN)
Tính an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) và không có tế bào vảy chiếm phần lớn về mô học, đã được nghiên cứu kết hợp hóa trị có platin trong nghiên cứu E4599 và BO17704.
E4599
E4599 là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên, có nhóm chứng dùng hoạt chất, nhằm đánh giá việc sử dụng Avastin trong điều trị bước một cho những bệnh nhân UTPKTBN, không có tế bào vảy chiếm phần lớn về mô học, tiến triển tại chỗ, di căn hoặc tái phát. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với hoá trị liệu có platin (truyền tĩnh mạch paclitaxel 200 mg/m2 và carboplatin AUC=6,0) vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần, kéo dài đến 6 chu kỳ; hoặc điều trị như trên phối hợp với Avastin 15 mg/kg truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần. Sau khi hoàn tất 6 chu kỳ với hoá trị carboplatin-paclitaxel hoặc vào lúc phải ngưng sớm hóa trị liệu, bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin+carboplatin-paclitaxel vẫn tiếp tục được dùng Avastin đơn trị mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển. Có 878 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên vào trong hai nhóm của thử nghiệm này.
Trong suốt quá trình nghiên cứu, trong số những bệnh nhân được điều trị theo phác đồ của thử nghiệm có 32,2% (136/422) bệnh nhân được dùng Avastin từ 7-12 lần và 21,1% (89/422) bệnh nhân được dùng Avastin từ 13 lần trở lên. Kết cuộc chính của thử nghiệm này là khoảng thời gian sống thêm. Kết quả được trình bày ở Bảng 6.
- xem Bảng 6.

Image from Drug Label Content

BO17704
Nghiên cứu BO17704 là một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đôi so sánh giữa Avastin và giả dược khi dùng phối hợp với cisplatin và gemcitabin để điều trị cho những bệnh nhân UTPKTBN, không phải tế bào vảy, tiến triển tại chỗ, di căn hoặc tái phát mà chưa được hóa trị trước đó. Kết cuộc chính của nghiên cứu này là thời gian sống không bệnh tiến triển.
Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên với hóa trị có platin là cisplatin 80 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và gemcitabine 1250 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 1 và ngày 8 của chu kỳ mỗi 3 tuần, kéo dài đến 6 chu kỳ cùng với giả dược; hoặc cùng với Avastin 7,5 mg hoặc 15 mg/kg truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của chu kỳ mỗi 3 tuần. Trong nhóm dùng Avastin, bệnh nhân có thể được dùng Avastin đơn trị mỗi 3 tuần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc khi xuất hiện độc tính nguy hiểm. Những kết quả của nghiên cứu này cho thấy rằng 94% (277/296) những bệnh nhân thỏa mãn tiêu chí đã được tiếp tục dùng bevacizumab đơn trị cho đến chu kỳ thứ 7. Một tỷ lệ cao bệnh nhân (khoảng 62%) tiếp tục sử dụng các phương pháp điều trị ung thư đặc biệt không theo quy trình, điều này có thể ảnh hưởng đến phân tích về tổng thời gian sống còn toàn bộ.
Kết quả về hiệu quả được trình bày ở Bảng 7.
- xem Bảng 7.

Image from Drug Label Content

JO25567
Nghiên cứu JO25567 là một nghiên cứu pha II đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở được thực hiện tại Nhật để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của bevacizumab được sử dụng cùng erlotinib ở bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy có đột biến gen kích hoạt EGFR trước đó chưa được điều trị toàn thân cho giai đoạn IIIB/IV hoặc bệnh tái phát.
Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên đánh giá độc lập. Tiêu chí đánh giá phụ là thời gian sống còn toàn bộ, tỷ lệ đáp ứng, tỷ lệ kiểm soát bệnh, thời gian đáp ứng, tính an toàn và đánh giá chất lượng sống liên quan sức khỏe dựa trên bộ câu hỏi FACT-L (đánh giá chức năng điều trị ung thư cho bệnh nhân ung thư phổi).
Tình trạng đột biến gen EGFR được xác định ở mỗi bệnh nhân trước khi sàng lọc và 154 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng erlotinib + bevacizumab [erlotinib 150 mg uống hàng ngày + bevacizumab (15 mg/kg truyền tĩnh mạch 3 tuần/lần)] hoặc đơn trị liệu với erlotinib (150 mg uống hàng ngày cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc). Trong trường hợp bệnh không tiến triển, dừng một thành phần trong điều trị nghiên cứu ở nhóm erlotinib + bevacizumab không dẫn đến ngừng các thành phần khác trong điều trị nghiên cứu như quy định trong quy trình nghiên cứu.
Kết quả nghiên cứu đánh giá hiệu quả được trình bày trong bảng 8.
- xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu nhãn mở JO25567, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) được đánh giá bằng tổng điểm FACT-L và điểm chỉ số kết quả thử nghiệm (TOI) và các triệu chứng ung thư phổi, được đánh giá bởi thang điểm phân nhóm về triệu chứng ung thư phổi (LCS). Trong thời gian bệnh không tiến triển, điểm FACT-L trung bình ban đầu được duy trì trong cả hai nhóm. Không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về điểm FACT-L trong đánh giá chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được ghi nhận giữa 2 nhóm điều trị. Đáng chú ý bệnh nhân trong nhóm dùng erlotinib + bevacizumab được điều trị trong thời gian dài hơn và dùng bevacizumab truyền tĩnh mạch, trong khi bệnh nhân ở nhóm chứng dùng erlotinib đơn trị liệu đường uống.
Ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn (UTTBTdc)
BO17705
BO17705 là một thử nghiệm pha III ngẫu nhiên, đa trung tâm, mù đôi, được tiến hành để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của Avastin khi phối hợp với interferon alfa 2a (Roferon) so với interferon alfa 2a đơn trị trong điều trị bước một cho những bệnh nhân ung thư tế bào thận tiến triển và/hoặc di căn. 649 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (641 bệnh nhân được điều trị) trong thử nghiệm này đều bị UTTBTdc dạng tế bào sáng, tình trạng hoạt động theo Karnofsky (KPS) ≥70%, không có di căn đến hệ thần kinh trung ương và chức năng của thận chưa bị suy giảm. Interferon alfa 2a (x3 lần mỗi tuần với liều khuyên dùng 9 MIU) phối hợp Avastin (10 mg/kg mỗi 2 tuần) hoặc giả dược đã được dùng cho đến khi bệnh tiến triển. Những bệnh nhân này lại được phân tầng theo quốc gia và theo thang điểm Motzer và người ta thấy rằng những nhóm được điều trị có sự cân bằng về những yếu tố tiên lượng.
Tiêu chí đánh giá (kết cuộc) chính là thời gian sống còn toàn bộ, tiêu chí đánh giá (kết cuộc) phụ trong nghiên cứu bao gồm thời gian sống bệnh không tiến triển. Kết hợp Avastin với IFN-alfa-2a làm tăng có ý nghĩa thời gian sống bệnh không tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khối u khách quan. Kết quả này đã được khẳng định thông qua phân tích X quang độc lập. Tuy nhiên, việc tăng thêm 2 tháng trong kết cuộc chính về thời gian sống còn toàn bộ là không có ý nghĩa (HR = 0,91). Một tỷ lệ cao các bệnh nhân (khoảng 63% dùng IFN/giả dược; 55% Avastin/IFN) đã dùng nhiều biện pháp điều trị ung thư không đặc hiệu sau khi theo liệu trình điều trị của nghiên cứu, bao gồm cả các thuốc chống ung thư, điều này có thể ảnh hưởng đến kết quả phân tích về thời gian sống còn toàn bộ.
Kết quả đánh giá hiệu quả điều trị được trình bày trong Bảng 9.
- xem Bảng 9.

Image from Drug Label Content

Mô hình hồi quy Cox đa biến thăm dò sử dụng lựa chọn biến số ngược cho thấy các yếu tố chẩn đoán cơ bản dưới đây liên quan chặt chẽ đến sự sống còn độc lập với điều trị: giới tính, số lượng bạch cầu, tiểu cầu, giảm cân trong 6 tháng trước khi tham gia nghiên cứu, số lượng các vị trí di căn, đường kính tổng dài nhất của tổn thương đích, điểm Motzer. Hiệu chỉnh các yếu tố ban đầu này cho thấy tỷ suất ngẫu nhiên của điều trị là 0,78 (khoảng tin cậy 95% [0,63;0,96], p = 0,0219), cho thấy giảm 22% nguy cơ tử vong ở bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin+ IFN alfa-2a so với nhóm dùng IFN alfa-2a.
97 bệnh nhân trong nhóm dùng IFN alfa-2a và 131 bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin đã giảm liều IFN alfa-2a từ 9 MIU xuống còn 6 hoặc 3 MIU, 3 lần/tuần như liệu trình đã xác định trước trong kế hoạch nghiên cứu. Giảm liều IFN alfa-2a không ảnh hưởng đến hiệu quả kết hợp Avastin và IFN alfa-2a dựa trên tỷ lệ không có biến cố về thời gian sống bệnh không tiến triển theo thời gian, cũng như khi phân tích dưới nhóm. 131 bệnh nhân trong nhóm dùng Avastin + IFN alfa-2a giảm và duy trì liều IFN alfa-2a ở 6 hoặc 3 MIU trong quá trình nghiên cứu, sau 6, 12 và 18 tháng nghiên cứu, tỷ lệ không biến cố về thời gian sống bệnh không tiến triển tương ứng là 73, 52 và 21%, so với 61, 43 và 17% trong tổng số quần thể bệnh nhân dùng Avastin + IFN alfa-2a.
AVF2938
Đây là thử nghiệm lâm sàng pha II ngẫu nhiên, mù đôi nhằm đánh giá Avastin 10 mg/kg dùng trong chu kỳ mỗi 2 tuần so với cùng liều Avastin dùng phối hợp với erlotinib 150 mg hàng ngày để điều trị bệnh nhân ung thư tế bào thận di căn dạng tế bào sáng. Tổng cộng có 104 bệnh nhân đã được chọn ngẫu nhiên để điều trị trong nghiên cứu này, 53 bệnh nhân được dùng Avastin 10 mg/kg mỗi 2 tuần cùng với giả dược, 51 bệnh nhân được dùng Avastin 10 mg/kg mỗi hai tuần cùng với erlotinib 150 mg hàng ngày. Phân tích kết cuộc chính của thử nghiệm này cho thấy không có sự khác biệt giữa nhóm dùng Avastin + giả dược so với nhóm dùng Avastin + Erlotinib (trung vị thời gian sống không bệnh tiến triển là 8,5 tháng so với 9,9 tháng). Có 7 bệnh nhân trong mỗi nhóm đã đạt được đáp ứng khách quan.
U nguyên bào thần kinh đệm và U tế bào thần kinh đệm ác tính
AVF3708g
Hiệu quả và tính an toàn của Avastin trong điều trị cho bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm đã được nghiên cứu trong một nghiên cứu mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, không đối chứng (nghiên cứu AVF3708g).
Bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát lần đầu hoặc lần hai sau khi được xạ trị trước đó (hoàn tất ít nhất 8 tuần trước khi điều trị với Avastin) và temozolomide, được chia ngẫu nhiên sử dụng Avastin (10 mg/kg truyền tĩnh mạch mỗi 2 tuần) hoặc Avastin và irinotecan (125 mg/m2 truyền tĩnh mạch hoặc 340 mg/m2 truyền tĩnh mạch trên bệnh nhân dùng thuốc chống động kinh gây cảm ứng men, mỗi 2 tuần) cho tới khi bệnh tiến triển hoặc không thể dung nạp do độc tính. Kết quả chính của nghiên cứu là đánh giá tỷ lệ sống thêm không bệnh tiến triển 6 tháng và tỷ lệ đáp ứng khách quan theo đánh giá của nhóm xem xét độc lập. Các kết quả khác là thời gian không bệnh tiến triển, thời gian đáp ứng và thời gian sống thêm toàn bộ.
Kết quả của nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 10.
- xem Bảng 10.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu AVF3708g, thời gian sống 6 tháng bệnh không tiến triển trong cả 2 nhóm điều trị dựa trên đánh giá của ủy ban đánh giá độc lập cao hơn có ý nghĩa thống kê (p< 0,0001) so với các nhóm đối chứng trước đây: 42,6% ở nhóm dùng Avastin và 50,3% ở nhóm dùng Avastin kết hợp irinotecan (đánh giá của nghiên cứu viên: 43,6% ở nhóm dùng Avastin và 57,9% ở nhóm dùng Avastin kết hợp irinotecan). Tỷ lệ đáp ứng khách quan ở cả hai nhóm điều trị cũng cao hơn có ý nghĩa thống kê (p< 0,0001) so với các nhóm đối chứng trước đây: 28,2% ở nhóm dùng Avastin và 37,8% ở nhóm dùng Avastin kết hợp irinotecan (đánh giá của nghiên cứu viên: 41,2% ở nhóm dùng Avastin và 51,2% ở nhóm dùng Avastin kết hợp irinotecan).
Phần lớn bệnh nhân đã dùng các thuốc steroid trước điều trị, bao gồm cả các bệnh nhân có đáp ứng và không có đáp ứng, có thể giảm lượng steroid sử dụng theo thời gian trong quá trình điều trị bằng bevacizumab. Phần lớn bệnh nhân có đáp ứng khách quan hoặc kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển (ở tuần 24) có thể duy trì hoặc cải thiện chức năng thần kinh nhận thức trong quá trình điều trị so với trước điều trị. Phần lớn bệnh nhân vẫn tiếp tục tham gia nghiên cứu và bệnh không tiến triển sau 24 tuần có tình trạng hoạt động theo thang điểm Karnofsky (KPS) vẫn ổn định.
Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát
Điều trị bước một ung thư buồng trứng
Tính an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị bước một ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát đã được nghiên cứu ở hai thử nghiệm lâm sàng pha III (GOG-0218 v BO17707) so sánh tác dụng của việc kết hợp Avastin với carboplatin và paclitaxel so với chỉ điều trị bằng hóa trị.
GOG-0218
GOG-0218 là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng với giả dược, 3 nhánh nghiên cứu, nhằm đánh giá tác dụng của việc kết hợp Avastin với một chế độ hóa trị đã được chấp thuận (carboplatin và paclitaxel) ở bệnh nhân bị ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng và ung thư phúc mạc nguyên phát giai đoạn 3 hoặc 4 đã được phẫu thuật cắt bỏ một phần lớn khối u ác tính một cách tối ưu hoặc gần tối ưu.
Tổng cộng 1873 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau cho ba nhánh sau đây:
Nhánh CPP: Giả dược kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ, sau đó đơn trị liệu bằng giả dược, tổng thời gian điều trị lên tới 15 tháng.
Nhánh CPB15: 5 chu kỳ điều trị Avastin (15 mg/kg mỗi 3 tuần) kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ (bắt đầu dùng Avastin ở chu kỳ 2 của hóa trị liệu), sau đó đơn trị liệu bằng giả dược, tổng thời gian điều trị lên tới 15 tháng.
Nhánh CPB15+: 5 chu kỳ điều trị Avastin (15 mg/kg mỗi 3 tuần) kết hợp với carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 chu kỳ (bắt đầu dùng Avastin ở chu kỳ 2 của hóa trị liệu), sau đó tiếp tục dùng Avastin đơn trị (15 mg/kg mỗi 3 tuần) trong thời gian điều trị tổng cộng lên tới 15 tháng.
Kết cuộc chính là thời gian sống sót bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên việc đánh giá các kết quả chụp X-quang của điều tra viên. Ngoài ra, các đánh giá độc lập về kết cuộc chính cũng được tiến hành.
Các kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 11.
- xem Bảng 11.

Image from Drug Label Content

Thử nghiệm đáp ứng mục tiêu chính của nó là cải thiện PFS. So với bệnh nhân được điều trị bằng đơn hóa trị (carboplatin và paclitaxel), ở bệnh nhân đã được điều trị bước một bằng bevacizumab ở liều 15 mg/kg mỗi 3 tuần kết hợp với hóa trị và tiếp tục dùng bevacizumab đơn độc đã có một sự cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng và có ý nghĩa thống kê về PFS.
Mặc dù đã có sự cải thiện về PFS ở những bệnh nhân nhận đã được điều trị bước một bằng bevacizumab kết hợp với hóa trị và đã không tiếp tục dùng bevacizumab đơn độc, sự cải thiện là không có ý nghĩa lâm sàng, cũng như không có ý nghĩa về mặt thống kê so với bệnh nhân đã đơn hóa trị.
BO17707 (ICON7)
BO17707 là một nghiên cứu pha III, 2 nhánh, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có kiểm chứng, nhãn mở so sánh với hiệu quả của việc kết hợp Avastin với carboplatin và paclitaxel ở bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát FIGO giai đoạn I hoặc IIA (Giai đoạn 3 hoặc chỉ những mô tế bào ung thư rõ ràng), hoặc FIGO giai đoạn IIB - IV (tất cả các giai đoạn và tất cả các loại mô) sau phẫu thuật và ở bệnh nhân không có kế hoạch phẫu thuật trước khi bệnh tiến triển.
Tổng cộng 1528 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ bằng nhau cho 2 nhánh sau:
Nhánh CP: Carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 liệu trình.
Nhánh CPB7,5+: Carboplatin (AUC 6) và paclitaxel (175 mg/m2) trong 6 liệu trình có thêm Avastin (7,5 mg/kg mỗi 3 tuần) lên tới 18 liệu trình.
Kết quả chính là thời gian sống còn mà bệnh không tiến triển (PFS) dựa trên việc đánh giá của điều tra viên.
Các kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 12.
- xem Bảng 12.

Image from Drug Label Content

Thử nghiệm đáp ứng mục tiêu chính của nó là cải thiện PFS. So với bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị đơn thuần (carboplatin và paclitaxel), ở bệnh nhân đã được điều trị bằng bevacizumab ở liều 7,5 mg/kg mỗi 3 tuần kết hợp với hóa trị và tiếp tục dùng bevacizumab cho tới 18 liệu trình đã có một sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS.
Ung thư buồng trứng tái phát
GOG-0213
GOG-0213 là một thử nghiệm pha III ngẫu nhiên có đối chứng, nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô buồng trứng tái phát, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát nhạy cảm với platin, chưa được điều trị hóa trị trước đó trong phác đồ điều trị tái phát. Không có tiêu chí loại trừ cho điều trị kháng sinh mạch trước đó. Nghiên cứu đánh giá hiệu quả của việc thêm Avastin vào phác đồ carboplatin + paclitaxel và tiếp tục dùng Avastin đơn trị liệu so với dùng carboplatin + paclitaxel đơn thuần.
Tổng cộng có 673 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ cân bằng vào hai nhóm điều trị sau.
Nhóm CP: Carboplatin (AUC5) và paclitaxel (175 mg/m2 IV hơn 3 giờ) mỗi 3 tuần trong 6 đến 8 chu kỳ.
Nhóm CPB: Carboplatin (AUC5) và paclitaxel (175 mg/m2 IV hơn 3 giờ) và dùng đồng thời Avastin (15 mg/kg cân nặng) mỗi 3 tuần trong 6 đến 8 chu kỳ, sau đó dùng Avastin (15 mg/kg mỗi 3 tuần) đon trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không thể chịu được độc tính.
Kết cuộc hiệu quả chính là thời gian sống còn toàn bộ (OS). Kết cuộc hiệu quả phụ là thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS). Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) cũng đã được thẩm định. Kết quả được trình bày trong Bảng 13.
- xem Bảng 13.

Image from Drug Label Content

Điều trị bằng Avastin với liều 15 mg/kg cân nặng mỗi 3 tuần kết hợp với hóa trị liệu (carboplatin và paclitaxel) trong 6 đến 8 chu kỳ, tiếp theo dùng Avastin đơn trị, giúp cải thiện tổng thời gian sống còn toàn bộ có ý nghĩa lâm sàng và thống kê so với điều trị bằng carboplatin và paclitaxel đơn thuần.
AVF4095g
Độ an toàn và hiệu quả của Avastin trong điều trị cho bệnh nhân ung thư buồng trứng, ống dẫn trứng tái phát hoặc ung thư phúc mạc nguyên phát nhạy cảm với platin chưa dùng hóa trị để ngăn tái phát trước đó hoặc trước đó đã được điều trị bằng bevacizumab, đã được đánh giá trong một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng placebo (AVF4095g). Nghiên cứu so sánh hiệu quả khi bổ sung Avastin vào phác đồ hóa trị liệu dùng carboplatin và gemcitabine và tiếp tục dùng Avastin đơn trị liệu tiến tới dùng carboplatin và gemcitabin đơn độc.
Tổng số có 484 bệnh nhân với mức độ bệnh đo lường được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm tương đương dùng một trong 2 phác đồ sau:
· Carboplatin (AUC4, Ngy 1) và gemcitabin (1000 mg/m2 vào ngày 1 và 8) và đồng thời với placebo mỗi 3 tuần một lần trong 6 đến 10 liệu trình sau khi dùng placebo đơn độc cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc.
· Carboplatin (AUC4, Ngày 1) và gemcitabin (1000 mg/m2 vào Ngày 1 và 8) và đồng thời với Avastin (15 mg/kg Ngày 1) 3 tuần một lần trong 6 đến 10 liệu trình, tiếp theo dùng Avastin đơn độc (15 mg/kg mỗi 3 tuần) cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc.
Chỉ tiêu đánh giá chủ yếu là thời gian sống bệnh không tiến triển dựa trên đánh giá của nghiên cứu viên sử dụng tiêu chí RECIST. Chỉ tiêu đánh giá bổ sung bao gồm đáp ứng mục tiêu, thời gian đáp ứng, độ an toàn và thời gian sống toàn bộ. Một đánh giá độc lập về các tiêu chí chính cũng được thực hiện.
Kết quả của nghiên cứu này được tóm tắt trong Bảng 14.
- xem Bảng 14.

Image from Drug Label Content

MO22224 (AURELIA)
Nghiên cứu MO22224 đánh giá hiệu quả và độ an toàn của bevacizumab kết hợp với hóa trị liệu để điều trị ung thư buồng trứng tái phát kháng platin. Thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, nhãn mở bao gồm 2 nhóm được thiết kế để đánh giá bevacizumab kết hợp hóa trị liệu (CT+BV) so với hóa trị liệu đơn độc (CT).
Tổng số có 361 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu sử dụng hoặc hóa trị liệu đơn độc (paclitaxel, topotecan, hoặc PLD) hoặc kết hợp với bevacizumab:
• Nhóm CT (hóa trị liệu đơn độc)
· Paclitaxel 80 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ vào ngày 1, 8, 15 và 22 bốn tuần một lần.
· Topotecan 4 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút vào ngày 1, 8 và 15 bốn tuần một lần. Ngoài ra, có thể dùng liều 1,25 mg/m2 truyền trong vòng 30 phút vào ngày 1-5 ba tuần một lần.
· PLD 40 mg/m2 truyền tĩnh mạch tốc độ 1 mg/phút vào Ngày 1 mỗi 4 tuần một lần. Sau liệu trình 1, thuốc có thể được truyền trong 1 giờ.
• Nhóm dùng CT+BV (hóa trị liệu kết hợp với bevacizumab)
· Hóa trị liệu được lựa chọn kết hợp với bevacizumab 10 mg/kg truyền tĩnh mạch hai tuần một lần (hoặc bevacizumab 15 mg/kg mỗi 3 tuần nếu dùng kết hợp với topotecan 1,25 mg/m2 vào Ngày 1-5 ba tuần một lần).
Bệnh nhân hội đủ điều kiện bị ung thư buồng trứng có bệnh tiến triển trong vòng 6 tháng đã điều trị bằng platin trước đây. Nếu bệnh nhân trước đây đã tham gia vào một thử nghiệm mù với một thuốc kháng tạo mạch, bệnh nhân sẽ được xếp vào nhóm tương tự như bệnh nhân đã được dùng thuốc kháng tạo mạch trước đây.
Tiêu chí đánh giá chính là thời gian sống bệnh không tiến triển, với tiêu chí đánh giá phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống toàn bộ. Kết quả được trình bày ở Bảng 15.
- xem Bảng 15.

Image from Drug Label Content

Ung thư cổ tử cung
GOG-0240
Hiệu quả và độ an toàn của bevacizumab khi kết hợp với hóa trị liệu (paclitaxel và cisplatin hoặc paclitaxel và topotecan) để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô cổ tử cung dai dẳng, tái phát hoặc di căn, được đánh giá trong nghiên cứu GOG-0240, thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, đa trung tâm bao gồm 4 nhóm.
Tổng số 452 bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 4 nhóm:
· Paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2, mỗi 3 tuần (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
· Paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg truyền tĩnh mạch vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 IV trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 IV vào Ngày 2 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 2 (3 tuần một lần); hoặc paclitaxel 175 mg/m2 IV trong 3 giờ vào Ngày 1 và cisplatin 50 mg/m2 IV vào Ngày 1 và bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
· Paclitaxel 175 mg/m2 trong 3 giờ vào Ngày 1 và topotecan 0,75 mg/m2 trong 30 phút vào Ngày 1-3 (3 tuần một lần).
· Paclitaxel 175 mg/m2 trong 3 giờ vào Ngày 1 và topotecan 0,75 mg/m2 trong 30 phút vào Ngày 1-3 kết hợp với bevacizumab 15 mg/kg IV vào Ngày 1 (3 tuần một lần).
Bệnh nhân hội đủ các điều kiện bị ung thư biểu mô tế bào vẩy dai dẳng, tái phát hoặc di căn, ung thư biểu mô tuyến vảy hoặc ung thư tế bào tuyến cổ tử cung không điều trị được bằng phẫu thuật và/hoặc xạ trị.
Tiêu chí đánh giá hiệu quả chủ yếu là thời gian sống toàn bộ (OS). Tiêu chí đánh giá hiệu quả phụ bao gồm thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) và tỷ lệ đáp ứng (ORR). Kết quả được trình bày ở Bảng 16.
- xem Bảng 16.

Image from Drug Label Content

Các đặc tính dược động học
Dược động học của bevacizumab được mô tả trên những bệnh nhân có các loại khối u đặc khác nhau. Những liều được thử nghiệm là 0,1-10 mg/kg mỗi tuần trong nghiên cứu pha I; 3-20 mg/kg mỗi 2 tuần hoặc mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha II; 5 mg/kg (mỗi 2 tuần) hoặc 15 mg/kg mỗi 3 tuần trong nghiên cứu pha III. Trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab được sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch.
Như đã được ghi nhận ở các kháng thể khác, dược động học của bevacizumab được biểu thị rõ qua mô hình kiểu hai khoang. Nhìn chung, trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng, bevacizumab có đặc điểm là có độ thanh thải thấp, thể tích giới hạn ở khoang trung tâm (Vc) và thời gian bán thải dài. Điều này giúp cho nồng độ của bevacizumab trong huyết tương ở mức đạt mục tiêu điều trị có thể được duy trì trong các loại chu kỳ điều trị (ví dụ như dùng một lần mỗi 2 tuần hoặc dùng một lần mỗi 3 tuần).
Trong phân tích dược động học theo quần thể, không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của bevacizumab liên quan đến cân nặng hoặc tuổi tác (không có sự tương quan giữa độ thanh thải bevacizumab và độ tuổi của đối tượng nghiên cứu [trung vị của độ tuổi là 59, với bách phân vị thứ 5 và thứ 95 của độ tuổi là 37 đến 76 tuổi]).
Nhìn chung, nồng độ albumin thấp và tổng khối u cao biểu thị mức độ nặng của bệnh. Độ thanh thải Bevacizumab nhanh hơn khoảng 30% ở những bệnh nhân có nồng độ albumin huyết thanh thấp và nhanh hơn 7% ở những bệnh nhân có tổng khối u cao hơn, khi so sánh với những bệnh nhân điển hình có giá trị albumin và tổng khối u ở mức trung bình.
Phân bố
Giá trị điển hình của thể tích khoang trung tâm (VC) lần lượt là 2,73 L và 3,28 L trên đối tượng nữ và nam, giá trị này nằm trong phạm vi đã được xác định cho IgG và các kháng thể đơn dòng khác. Giá trị điển hình của thế tích ngoại biên (Vp) lần lượt là 1,69 L và 2,35 L trên đối tượng nữ và nam, khi dùng đồng thời bevacizumab với các tác nhân chống ung thư khác. Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, những đối tượng nam giới có VC lớn hơn (+22%) những đối tượng nữ giới.
Chuyển hóa
Đánh giá chuyển hoá bevacizumab ở thỏ sau một liều truyền tĩnh mạch 125I-bevacizumab đã cho thấy đường biểu diễn chuyển hóa của nó cũng tương tự như đường biểu diễn có thể xảy ra với một phân tử IgG tự nhiên không gắn VEGF.
Đào thải
Dược động học của bevacizumab là một đường tuyến tính theo sự biến thiên của liều dùng từ 1,5 đến 10mg/kg/tuần.
Về trung bình, độ thanh thải bevacizumab là 0,188 L/ngày đối với nữ và 0,220 L/ngày đối với nam. Sau khi điều chỉnh theo trọng lượng cơ thể, đối tượng nam giới có độ thanh thải bevacizumab cao hơn (+ 17%) đối tượng nữ giới. Theo mô hình kiểu hai khoang thời gian bán hủy đầu (α) là 18 ngày cho bệnh nhân nữ điển hình và cho bệnh nhân nam điển hình là 20 ngày.
Dược động học ở các đối tượng đặc biệt
Dược động học của các đối tượng nghiên cứu của bevacizumab đã được phân tích để đánh giá tác động của các đặc tính dân số học. Trên đối tượng người lớn, kết quả cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về dược động học của bevacizumab liên quan tới lứa tuổi.
Trẻ em và vị thành niên: Dược động học của bevacizumab được đánh giá trên 152 bệnh nhân (từ 7 tháng đến 21 tuổi; từ 5,9 đến 125kg) qua 4 thử nghiệm lâm sàng trên mô hình dược động học của đối tượng nghiên cứu. Kết quả dược động học cho thấy độ thanh thải và thể tích phân bố của bevacizumab tương đương giữa bệnh nhân trẻ em và bệnh nhân người lớn khi tính theo cân nặng cơ thể. Dược động học của bevacizumab không liên quan đến độ tuổi nếu tính theo cân nặng cơ thể.
Suy thận: Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để tìm hiểu về dược động học của bevacizumab trên bệnh nhân suy thận do thận không phải là cơ quan chính tham gia vào chuyển hóa và thải trừ bevacizumab.
Suy gan: Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành để tìm hiểu về dược động học của bevacizumab trên bệnh nhân suy gan do gan không phải là cơ quan chính tham gia vào chuyển hóa và thải trừ bevacizumab.
Tính an toàn tiền lâm sàng
Tính sinh ung thư
Chưa tiến hành các nghiên cứu để đánh giá khả năng gây ung thư của Avastin.
Tính gây đột biến
Chưa tiến hành các nghiên cứu để đánh giá khả năng gây đột biến của Avastin.
Tính gây suy giảm khả năng sinh sản
Chưa có nghiên cứu đặc hiệu tiến hành trên động vật để đánh giá tác động của Avastin lên khả năng sinh sản. Không ghi nhận tác động bất lợi trên cơ quan sinh sản của con đực trong các nghiên cứu độc tính liều nhắc lại trên khỉ cynomolgus.
Ức chế chức năng buồng trứng được đặc trưng bởi giảm trọng lượng buồng trứng và/hoặc tử cung và giảm số lượng hoàng thể, giảm tăng sinh nội mạc tử cung và ức chế sự trưởng thành của nang trứng trên khỉ cynomolgus được điều trị với Avastin trong 13 hoặc 26 tuần. Liều dẫn tới tác động này ≥4 lần liều điều trị cho người hoặc ≥2 lần độ phơi nhiễm có thể đạt được trên người tính theo nồng độ huyết thanh trung bình trên khỉ cái. Trên thỏ, sử dụng 50 mg/kg Avastin làm giảm đáng kể trọng lượng buồng trứng và số lượng hoàng thể. Những hậu quả này trên cả khỉ và thỏ đều hồi phục được sau khi ngừng điều trị. Ức chế sinh mạch sau khi sử dụng Avastin có thể tác động bất lợi lên khả năng sinh sản của nữ.
Tính gây quái thai
Avastin có thể gây độc cho phôi và gây quái thai khi được dùng ở thỏ. Những tác động ghi nhận được bao gồm làm giảm trọng lượng của cả mẹ lẫn bào thai, tăng số lượng tiêu thai và tăng tỷ lệ những biến đổi về cấu trúc xương cũng như đại thể của bào thai. Những tác động bất lợi trên bào thai được quan sát thấy ở tất cả các liều thử nghiệm từ 10mg/kg đến 100 mg/kg. Thông tin về dị tật thai nhi đã quan sát thấy sau khi thuốc lưu hành trên thị trường được thể hiện ở phần Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú, và phần Tác dụng không mong muốn - Sau khi thuốc lưu hành trên thị trường
Tính an toàn tiền lâm sàng khác
Phát triển sụn tăng trưởng
Trong các nghiên cứu trong thời gian lên tới 26 tuần trên khỉ cynomolgus, Avastin gây loạn sản sụn tăng trưởng. Loạn sản sụn tăng trưởng đặc trưng chủ yếu bởi sụn đĩa tăng trưởng dày đặc, hình thành đĩa xương dưới lớp sụn và ức chế xâm nhập mạch máu vào các đĩa sụn tăng trưởng. Tác động này xảy ra tại liều ≥0,8 lần liều điều trị trên người và độ phơi nhiễm hơi thấp hơn độ phơi nhiễm lâm sàng có thể xảy ra trên người, dựa trên nồng độ huyết thanh trung bình. Tuy nhiên, cũng nên ghi nhận loạn sản sụn tăng trưởng chỉ xảy ra trên những động vật đang tăng trưởng nhanh với các đĩa sụn tăng trưởng mở.
Quá trình lành vết thương
Người ta đã nghiên cứu trên thỏ về tác động của Avastin lên quá trình lành vết thương dạng vòng. Quá trình tái biểu mô hoá vết thương bị chậm lại trên thỏ sau khi sử dụng 5 liều Avastin, trong khoảng từ 2-50 mg/kg, trong thời gian hai tuần. Ghi nhận khuynh hướng có liên quan phụ thuộc liều. Mức độ tác động trên quá trình lành vết thương tương đương tác động ghi nhận được với sử dụng corticosteroid. Sau khi ngừng điều trị Avastin với liều hoặc 2 mg/kg hoặc 10 mg/kg, vết thương kín miệng hoàn toàn. Liều thấp 2 mg/kg cũng gần tương đương với liều đề nghị trên lâm sàng. Một mô hình thử nghiệm trên quá trình lành vết thương thẳng có độ nhạy cao hơn cũng được nghiên cứu trên thỏ. Ba liều Avastin từ 0,5-2 mg/kg làm giảm sức căng của vết thương một cách đáng kể và phụ thuộc liều, nhất quán với sự làm chậm quá trình lành vết thương. Liều thấp 0,5 mg/kg thấp hơn liều đề nghị trên lâm sàng 5 lần.
Vì tác động lên quá trình lành vết thương được ghi nhận trên thỏ với liều thấp hơn liều đề nghị trên lâm sàng, nên xem xét khả năng Avastin tác động bất lợi lên quá trình lành vết thương trên người.
Trên khỉ cynomolgus, các tác động của Avastin lên quá trình lành vết rạch thẳng rất thay đổi và không có quan hệ phụ thuộc liều rõ ràng.
Chức năng thận
Trên khỉ cynomolgus bình thường, Avastin không có tác động đáng kể lên chức năng thận khi được điều trị một lần hoặc hai lần một tuần trong thời gian lên tới 26 tuần, và không thấy tích luỹ trong thận thỏ sau hai liều lên tới 100 mg/kg (gấp khoảng 80 lần liều đề nghị trên lâm sàng).
Các nghiên cứu khảo sát độc tính trên thỏ, sử dụng các mô hình rối loạn chức năng thận, cho thấy Avastin không làm nặng thêm tổn thương ở cầu thận gây ra do albumin huyết thanh bò hoặc tổn thương ống thận gây ra do cisplatin.
Albumin
Trên khỉ cynomolgus đực, sử dụng Avastin với liều 10mg/kg hai lần mỗi tuần hoặc 50 mg/kg một lần mỗi tuần trong 26 tuần đã làm giảm lượng albumin, giảm tỉ lệ albumin trên globulin và tăng globulin có ý nghĩa thống kê. Những tác động này có thể hồi phục sau khi ngưng phơi nhiễm. Vì các thông số vẫn còn ở trong phạm vi các giá trị tham khảo bình thường, những thay đổi này không được xem là có ý nghĩa trên lâm sàng.
Tăng huyết áp
Với liều lên tới 50 mg/kg hai lần một tuần trên khỉ cynomolgus, Avastin cho thấy không có tác động lên huyết áp.
Sự cầm máu
Các nghiên cứu về độc tính phi lâm sàng trong thời gian 26 tuần trên khỉ cynomolgus không phát hiện biến đổi trên thông số đông máu hoặc huyết học bao gồm số lượng tiểu cầu, thời gian prothrombin (TP) và thời gian hoạt hoá một phần thromboplastin (TPA). Trong mẫu thử nghiệm về cầm máu trên thỏ, được sử dụng để nghiên cứu tác động của Avastin lên sự hình thành huyết khối, đã không cho thấy có thay đổi của tốc độ hình thành cục máu đông hoặc bất cứ thông số huyết học nào khác so với mẫu được điều trị với Avastin.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in