CẢNH BÁO
Hút thuốc làm tăng nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng trên tim mạch của các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp. Nguy cơ này tăng theo tuổi và lượng thuốc lá tiêu thụ và thể hiện rõ ở phụ nữ trên 35 tuổi. Phụ nữ trên 35 tuổi có hút thuốc nên sử dụng các biện pháp tránh thai khác.
Sử dụng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp có liên quan với tăng nguy cơ các bệnh nghiêm trọng khác như nhồi máu cơ tim, huyết khối, đột quỵ hoặc khối u ở gan. Các yếu tố nguy cơ khác như tăng huyết áp, tăng lipid máu, béo phì và đái tháo đường làm tăng rõ rệt nguy cơ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong.
Nếu có một trong các bệnh hoặc yếu tố nguy cơ dưới đây, nên thảo luận với người phụ nữ về tính phù hợp của Belara trước khi dùng.
Nếu các căn bệnh hoặc các yếu tố nguy cơ này tăng nặng hoặc xuất hiện lần đầu trong quá trình dùng thuốc, người dùng nên tham khảo ý kiến bác sĩ xem có nên ngừng thuốc hay không.
Huyết khối thuyên tắc mạch và các bệnh lý mạch máu khác: Các kết quả nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có mối liên quan giữa việc dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai và tăng nguy cơ huyết khối thuyên tắc tĩnh mạch hoặc động mạch như nhồi máu cơ tim, đột quỵ, huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi. Hiếm gặp các biến cố này. Rất hiếm khi huyết khối được báo cáo trên người dùng nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp ở những mạch máu khác, ví dụ: động mạch và tĩnh mạch gan, mạch mạc treo ruột, mạch thận, mạch máu võng mạc.
Nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE)
Việc sử dụng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) so với không sử dụng. Các thuốc có chứa levonorgestrel, norgestimat hoặc norethisteron có nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch thấp nhất. Hiện chưa biết nguy cơ huyết khối tĩnh mạch của Belara so với các thuốc tránh thai có nguy cơ thấp hơn này là như thế nào. Quyết định sử dụng bất kỳ thuốc tránh thai khác những loại thuốc có nguy cơ huyết khối tĩnh mạch thấp nhất chỉ nên đưa ra sau khi đã thảo luận với người dùng thuốc để đảm bảo họ hiểu nguy cơ huyết khối tĩnh mạch của các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp, ảnh hưởng của các yếu tố nguy cơ mà người dùng hiện đang có lên nguy cơ này và rằng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch là cao nhất trong năm đầu tiên sử dụng. Đã có một số bằng chứng cho thấy nguy cơ tăng lên khi thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp được bắt đầu dùng lại sau khi ngừng dùng 4 tuần hoặc lâu hơn.
Ở phụ nữ không dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp và không mang thai, khoảng 2/10.000 người sẽ bị huyết khối tĩnh mạch trong thời gian một năm. Tuy nhiên, bất kỳ phụ nữ nào cũng có thể có nguy cơ cao hơn tùy thuộc vào họ có các yếu tố nguy cơ sẵn có hay không (xem phía dưới).
Nghiên cứu dịch tễ học ở phụ nữ dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp liều thấp (chứa <50 μg ethinylestradiol) cho thấy cứ 10.000 phụ nữ thì có khoảng 6-12 người sẽ bị huyết khối tĩnh mạch trong một năm.
Trong 10.000 phụ nữ dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp có chứa levonorgestrel, khoảng 6* người sẽ bị huyết khối tĩnh mạch trong một năm.
Chưa biết nguy cơ của thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp có chứa chlormadinon so với nguy cơ của thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp có chứa levonorgestrel như thế nào.
Số ca huyết khối tĩnh mạch mỗi năm khi dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp liều thấp là ít hơn so với số ca có thể gặp khi mang thai hoặc trong khoảng thời gian sau sinh.
Huyết khối tĩnh mạch có thể gây tử vong với tỉ lệ 1-2%.
*Điểm giữa trong khoảng 5-7/10.000 phụ nữ/năm, dựa trên nguy cơ tương đối của thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp có chứa levonorgestrel so với không sử dụng xấp xỉ khoảng 2,3 đến 3,6.
Các yếu tố nguy cơ gây huyết khối tĩnh mạch
Nguy cơ các biến chứng huyết khối tĩnh mạch ở người dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp có thể tăng cao nếu người đó có các yếu tố nguy cơ kèm theo, đặc biệt là khi có nhiều yếu tố nguy cơ cùng lúc (xem bảng 2).
Chống chỉ định dùng Belara nếu người phụ nữ có nhiều yếu tố nguy cơ, làm tăng nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (xem mục
Chống chỉ định). Nếu có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ, có thể sẽ tăng nguy cơ nhiều hơn là tổng cộng của các yếu tố nguy cơ đơn lẻ - trong trường hợp này cần xem xét nguy cơ huyết khối tĩnh mạch tổng thể. Nếu nguy cơ của việc dùng thuốc cao hơn lợi ích đem lại thì không nên dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp (xem mục
Chống chỉ định)
- xem Bảng 2.

Vẫn chưa có sự thống nhất về việc liệu có sự liên quan giữa viêm tắc tĩnh mạch nông và giãn tĩnh mạch với nguyên nhân hoặc sự tiến triển của thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch hay không.
Phải lưu ý nguy cơ huyết khối tăng ở phụ nữ mang thai, và đặc biệt là trong giai đoạn 6 tuần sau khi sinh (thông tin về việc dùng thuốc trong thời kỳ mang thai và cho con bú, xin xem mục
Sử dụng ở phụ nữ mang thai và cho con bú).
Các triệu chứng của VTE (huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi)
Nếu có biểu hiện các triệu chứng sau, người phụ nữ cần được chăm sóc y tế ngay và thông báo cho bác sỹ nếu đang dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp.
Các triệu chứng của huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) có thể bao gồm:
- Sưng một bên chân và/hoặc bàn chân hoặc dọc theo tĩnh mạch ở chân;
- Đau hoặc căng cứng ở chân chỉ có thể cảm nhận khi đứng hoặc đi bộ;
- Chân bị ảnh hưởng có cảm giác ấm hơn, da chân trở nên đỏ hoặc đổi màu.
Các triệu chứng của nghẽn mạch phổi (PE) có thể bao gồm:
- Đột ngột khởi phát thở ngắn không rõ nguyên nhân hoặc thở gấp;
- Đột ngột ho, có thể kèm ho ra máu;
- Đau buốt ở ngực;
- Chóng mặt, choáng váng nặng;
- Nhịp tim nhanh hoặc bất thường.
Một vài trong số các triệu chứng này (ví dụ: “hơi thở ngắn”, “ho”) có thể không đặc hiệu và có thể bị hiểu sai thành những biểu hiện thông thường hoặc không nghiêm trọng (ví dụ: nhiễm khuẩn đường hô hấp).
Các dấu hiệu khác về tắc nghẽn mạch có thể bao gồm: đau đột ngột, chi bị sưng và chuyển sang màu xanh nhạt.
Nếu bị nghẽn mạch ở mắt, triệu chứng có thể thay đổi từ nhìn mờ không đau, sau đó có thể tiến triển thành mù. Đôi khi có thể bị mù ngay lập tức.
Nguy cơ của huyết khối động mạch (ATE)
Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có mối liên quan giữa việc dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp với việc tăng nguy cơ huyết khối động mạch (nhồi máu cơ tim) hoặc với tai biến mạch máu não (ví dụ: cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, đột quỵ). Các biến cố huyết khối động mạch có thể gây tử vong.
Các yếu tố nguy cơ bị huyết khối động mạch
Nguy cơ biến chứng huyết khối động mạch hoặc tai biến mạch máu não ở người dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp tăng lên ở những phụ nữ có yếu tố nguy cơ (xem bảng 3). Chống chỉ định dùng Belara nếu có một yếu tố nguy cơ nghiêm trọng hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ bị huyết khối động mạch vì điều này gây nguy cơ cao bị huyết khối động mạch (xem mục
Chống chỉ định).
Nếu người phụ nữ có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ, nguy cơ huyết khối động mạch sẽ có khả năng tăng cao hơn tổng của các yếu tố riêng lẻ - trong trường hợp này cần phải xem xét nguy cơ tổng thể của người đó.
Nếu nguy cơ của việc dùng thuốc cao hơn lợi ích đem lại thì không nên dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp (xem mục
Chống chỉ định)
- xem Bảng 3.
Các triệu chứng của huyết khối động mạch
Nếu có biểu hiện các triệu chứng sau, người phụ nữ cần được chăm sóc y tế ngay và thông báo cho bác sỹ nếu đang dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp.
Những triệu chứng của tai biến mạch máu não có thể bao gồm:
- Đột ngột tê hoặc yếu cơ ở mặt, cánh tay hoặc chân, đặc biệt là ở cùng một bên của cơ thể;
- Đột ngột đi lại khó khăn, chóng mặt, mất khả năng giữ thăng bằng hoặc phối hợp động tác;
- Đột ngột bị lú lẫn, nói hoặc hiểu khó;
- Đột ngột nhìn khó ở một hoặc cả hai mắt;
- Đau đầu đột ngột, đau đầu nặng hoặc kéo dài mà không rõ nguyên nhân;
- Mất nhận thức hoặc bị ngất có hoặc không có động kinh.
Các triệu chứng tạm thời có thể báo trước cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA).
Các triệu chứng của nhồi máu cơ tim (MI) có thể bao gồm:
- Đau, khó chịu, cảm giác bị chèn ép, tức ngực, cảm giác căng tức ở cánh tay hoặc dưới xương ức;
- Khó chịu lan tỏa ở lưng, hàm, họng, cánh tay và bụng;
- Cảm giác no đầy, khó tiêu, nghẹt thở;
- Toát mồ hôi, buồn nôn, nôn hoặc chóng mặt;
- Mệt mỏi, lo lắng, hơi thở ngắn;
- Nhịp tim nhanh hoặc bất thường.
Người dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp cần phải được thông báo rằng họ cần tham khảo ý kiến của bác sĩ trong trường hợp xuất hiện các triệu chứng có thể có của huyết khối. Nếu có nghi ngờ hoặc khẳng định có huyết khối, cần ngừng dùng Belara.
Các khối u
Một vài nghiên cứu dịch tễ học cho thấy sử dụng dài ngày các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai là yếu tố nguy cơ cho sự phát triển ung thư cổ tử cung trên phụ nữ bị nhiễm HPV (human papilloma virus). Tuy nhiên, vẫn còn những tranh cãi về mức độ các kết quả này bị ảnh hưởng bởi các yếu tố gây nhiễu khác (như sự khác biệt về số lượng bạn tình hoặc sử dụng các biện pháp tránh thai cơ học) (xem thêm mục “Khám lâm sàng”).
Một phân tích gộp từ 54 nghiên cứu dịch tễ học đã được báo cáo cho thấy có sự tăng nhẹ nguy cơ tương đối (RR=1,24) mắc ung thư vú được chẩn đoán trên phụ nữ đang sử dụng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp. Nguy cơ này dần mất đi trong khoảng 10 năm sau khi ngừng dùng thuốc.
Các nghiên cứu này không cung cấp bằng chứng về mối quan hệ nhân quả. Mô hình quan sát có nguy cơ gia tăng có thể do ung thư vú được chẩn đoán sớm hơn trên người dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai kết hợp, tác dụng sinh học của các thuốc này hoặc kết hợp cả 2 nguyên nhân. Trong các trường hợp lành tính hiếm gặp và trong trường hợp thậm chí ít hơn đã ghi nhận được các khối u ác tính tại gan trong quá trình sử dụng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai. Trong trường hợp đau bụng dữ dội không tự khỏi, phải xem xét đến khả năng gan to hoặc các dấu hiệu xuất huyết ổ bụng liên quan đến khả năng có khối u tại gan.Trong trường hợp này, nên ngừng sử dụng Belara.
Các bệnh lý khác
Nhiều phụ nữ dùng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai có hiện tượng tăng nhẹ huyết áp; tuy nhiên, tăng huyết áp có ý nghĩa lâm sàng hiếm khi xảy ra. Mối liên quan giữa việc dùng các thuốc tránh thai đường uống và các biểu hiện tăng huyết áp trên lâm sàng chưa được khẳng định. Nếu có hiện tượng tăng huyết áp có ý nghĩa lâm sàng trong quá trình dùng Belara, nên ngừng dùng thuốc và điều trị tăng huyết áp. Có thể tiếp tục dùng Belara ngay khi huyết áp trở về bình thường khi điều trị tăng huyết áp.
Trên phụ nữ có tiền sử mắc herpes sinh dục, bệnh có thể tái phát trong quá trình dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp. Trên phụ nữ có tiền sử tăng triglycerid máu hoặc có tiền sử gia đình bị tăng triglycerid máu, nguy cơ viêm tụy tăng trong quá trình dùng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp. Rối loạn chức năng gan cấp tính hoặc mạn tính có thể cần ngừng dùng thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp cho đến khi chức năng gan trở về bình thường. Nếu có tái phát vàng da ứ mật đã xuất hiện trong thời kỳ mang thai hoặc khi sử dụng các hormon sinh dục trước đây, cần ngừng dùng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp.
Các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp có thể ảnh hưởng đến sự đề kháng insulin ngoại vi hoặc khả năng dung nạp glucose. Do đó, bệnh nhân đái tháo đường nên được theo dõi chặt khi dùng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai.
Ít khi xảy ra nám da, đặc biệt trên phụ nữ có tiền sử nám da trong thời kỳ mang thai. Phụ nữ có khả năng bị nám da nên tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và tia tử ngoại trong quá trình dùng các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai. Bệnh nhân mắc các bệnh di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt men Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.
THẬN TRỌNG
Sử dụng estrogen hoặc kết hợp estrogen/progestogen có thể có ảnh hưởng xấu trên một số bệnh và/hoặc tình trạng. Giám sát y tế đặc biệt cần thiết trong trường hợp:
- động kinh;
- xơ cứng bì rải rác;
- uốn ván;
- đau nửa đầu (xem thêm mục
Chống chỉ định);
- hen phế quản;
- suy tim hoặc suy thận;
- múa giật nhẹ;
- đái tháo đường (xem mục
Chống chỉ định);
- các bệnh lý về gan (xem mục
Chống chỉ định);
- rối loạn lipoprotein máu (xem mục
Chống chỉ định);
- các bệnh tự miễn (bao gồm lupus ban đỏ hệ thống);
- béo phì;
- tăng huyết áp (xem mục
Chống chỉ định);
- lạc nội mạc tử cung;
- giãn tĩnh mạch;
- viêm tĩnh mạch (xem mục
Chống chỉ định);
- rối loạn đông máu (xem mục
Chống chỉ định);
- bệnh tuyến vú;
- u cơ tử cung;
- herpes sinh dục;
- trầm cảm (xem mục
Chống chỉ định);
- viêm ruột mạn tính (bệnh Crohn, viêm loét đại tràng - xem mục
Tác dụng không mong muốn).
Khám lâm sàng/tư vấn
Trước khi bắt đầu dùng hoặc bắt đầu dùng lại Belara, phải xem xét toàn bộ tiền sử bệnh của người phụ nữ (bao gồm cả tiền sử của gia đình) và loại trừ khả năng mang thai. Phải đo huyết áp và thăm khám lâm sàng theo như hướng dẫn ở phần chống chỉ định (xem mục
Chống chỉ định) và phần cảnh báo (xem mục
Cảnh báo và thận trọng). Nên lặp lại các kiểm tra này hàng năm trong quá trình dùng Belara. Khám lâm sàng thường xuyên cũng cần thiết do các chống chỉ định (như các cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua) hoặc các yếu tố nguy cơ (như tiền sử gia đình có huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch) có thể xuất hiện trong thời gian đầu dùng các thuốc nội tiết tố tránh thai. Khám lâm sàng nên bao gồm cả đo huyết áp, kiểm tra ngực, bụng, cơ quan sinh dục bên trong và bên ngoài và các xét nghiệm cần thiết.
Điều quan trọng là lưu ý cho người phụ nữ các thông tin về huyết khối động mạch hoặc tĩnh mạch, bao gồm nguy cơ của Belara so với các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai kết hợp khác, các triệu chứng của huyết khối động tĩnh mạch và động mạch, các yếu tố nguy cơ đã biết và những việc cần làm khi nghi ngờ có huyết khối.
Người phụ nữ phải được thông báo để đọc kỹ tờ hướng dẫn sử dụng và tuân thủ những chỉ dẫn trong đó. Tần suất và nội dung của việc thăm khám nên dựa trên các hướng dẫn thực hành và áp dụng trên từng phụ nữ.
Người phụ nữ phải được thông báo rằng việc dùng các thuốc tránh thai đường uống, bao gồm Belara, không bảo vệ chống lây nhiễm HIV (AIDS) hoặc các bệnh lây truyền qua đường tình dục khác.
Hiệu quả kém
Quên thuốc (xem mục “dùng thuốc không thường xuyên”), nôn hoặc các rối loạn đường tiêu hóa bao gồm tiêu chảy, dùng đồng thời dài ngày với một số thuốc (xem mục
Tương tác) hoặc các trường hợp rối loạn chuyển hóa rất hiếm gặp có thể làm giảm hiệu quả tránh thai của thuốc.
Ảnh hưởng đến việc kiểm soát chu kỳ
Xuất huyết lấm tấm hoặc xuất huyết ngoài chu kỳ kinh
Tất cả các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai có thể gây chảy máu âm đạo bất thường (xuất huyết lấm tấm hoặc xuất huyết ngoài chu kỳ kinh) đặc biệt trong một vài chu kỳ đầu khi dùng thuốc. Do đó, chỉ nên khám chu kỳ bất thường sau khi đã điều chỉnh giai đoạn khoảng 3 chu kỳ. Nếu trong quá trình dùng Belara vẫn có xuất huyết ngoài chu kỳ kinh dai dẳng hoặc xảy ra khi chu kỳ trước đó bình thường, nên thăm khám để loại trừ có thai hoặc rối loạn cơ quan. Sau khi loại trừ khả năng có thai và rối loạn cơ quan, có thể tiếp tục dùng Belara hoặc chuyển sang hình thức tránh thai khác.
Ra máu giữa chu kỳ có thể là dấu hiệu giảm hiệu quả thuốc tránh thai (xem mục “dùng thuốc không thường xuyên”, “Hướng dẫn trong trường hợp có nôn” và mục
Tương tác).
Không xuất hiện kinh nguyệt
Sau 21 ngày dùng thuốc kinh nguyệt thường xuất hiện. Đôi khi và đặc biệt trong một vài tháng đầu dùng thuốc, kinh nguyệt có thể không xuất hiện. Tuy nhiên, hiện tượng này không phải là một dấu hiệu giảm tác dụng của thuốc tránh thai. Nếu kinh nguyệt không xuất hiện sau một chu kỳ trong đó thuốc được dùng thường xuyên, giai đoạn nghỉ thuốc 7 ngày không kéo dài hơn, không có thuốc nào được dùng cùng và không có hiện tượng nôn hoặc tiêu chảy, người dùng không có khả năng thụ thai và vẫn có thể tiếp tục dùng Belara. Nếu Belara không được dùng theo chỉ dẫn trước khi kinh nguyệt không xuất hiện lần đầu tiên hoặc kinh nguyệt không xuất hiện trong 2 chu kỳ liên tiếp, phải loại trừ khả năng mang thai trước khi tiếp tục dùng thuốc.
Không nên dùng các thuốc có chứa cỏ thánh John (
Hypericum perforatum) cùng với Belara (xem mục
Tương tác).
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc
Chưa biết các thuốc nội tiết tố dùng tránh thai dạng kết hợp có ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc hay không.