Đăng xuất
Nhóm dược lý: Tác nhân ức chế miễn dịch chọn lọc – Mycophenolic acid.
Mã ATC – L04AA06
Cơ chế tác dụng
Mycophenolate mofetil (MMF) là dạng este 2-morpholinoethyl của mycophenolic axit (MPA). MPA là một chất ức chế enzym inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) với tính chất ức chế mạnh, chọn lọc, không cạnh tranh và có khả năng phục hồi, vì vậy, thuốc ức chế con đường de novo của quá trình tổng hợp guanosine nucleotide. Cơ chế MPA ức chế hoạt tính enzyme của IMPDH dường như là do MPA có khả năng bắt chước về mặt cấu trúc của cả đồng yếu tố nicotinamide adenine dinucleotide lẫn một phân tử nước xúc tác. Điều này sẽ ngăn cản sự oxy hóa IMP thành xanthose-5’-monophosphate là bước chính trong con đường denovo của quá trình tổng hợp guanosine nucleotide. MPA có tác dụng kìm hãm dòng lympho bào mạnh hơn đối với các dòng tế bào khác bởi vì tế bào lympho T và lympho B bị lệ thuộc rất nhiều vào sự tăng sinh của chúng trong con đường de novo của quá trình tổng hợp purines, trong khi những dòng tế bào khác có thể tận dụng những con đường tái tạo khác.
Những nghiên cứu về hiệu quả/lâm sàng
Những nghiên cứu về ghép tạng
Trong các thử nghiệm lâm sàng về điều trị dự phòng các giai đoạn thải trừ mảnh ghép trong ghép thận, tim và gan, CellCept đã được dùng phối hợp với globulin kháng tế bào tuyến ức, OKT3, ciclosporin và corticosteroids. CellCept cũng được dùng phối hợp với ciclosporin và corticosteroid trong đợt điều trị thải ghép thận dai dẳng khó điều trị. Trước khi điều trị với CellCept, bệnh nhân đã được dùng globulin kháng tế bào lympho, globulin kháng tế bào tuyến ức và OKT3. Sau đó, CellCept được sử dụng cùng với daclizumab và tacrolimus trong những thử nghiệm lâm sàng này.
Dự phòng thải ghép tạng
Bệnh nhân trưởng thành
Tính an toàn và hiệu quả của CellCept khi dùng phối hợp với corticosteroid và ciclosporin để điều trị dự phòng thải ghép tạng đã được đánh giá ở những bệnh nhân được ghép thận trong ba thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm; ở những bệnh nhân được ghép tim trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm; và ở những bệnh nhân được ghép gan trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm.
Bệnh nhi
Tính an toàn, dược động học, hiệu quả điều trị của CellCept khi phối hợp với corticosteroid và ciclosporin trong dự phòng thải ghép ở bệnh nhi ghép thận được đánh giá trong nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm trên 100 bệnh nhân (tuổi từ 3 tháng - 18 tuổi).
Ghép thận
Bệnh nhân trưởng thành
Ba thử nghiệm so sánh hai mức liều dùng đường uống của CellCept (1g x 2 lần mỗi ngày và 1,5g x 2 lần mỗi ngày) kết hợp với azathioprine (2 thử nghiệm) hoặc giả dược (1 thử nghiệm) và dùng phối hợp với ciclosporin và corticosteroid để điều trị dự phòng những giai đoạn thải ghép cấp tính.
Kết cuộc chính về hiệu quả của thuốc là tỷ lệ số bệnh nhân trong từng nhóm trị liệu bị thất bại với điều trị trong vòng 6 tháng đầu sau khi ghép tạng (thất bại với điều trị được xác định khi: có sự thải ghép cấp trong quá trình điều trị được khẳng định qua sinh thiết; hoặc khi bệnh nhân tử vong hoặc mất tạng ghép; hoặc khi bệnh nhân phải kết thúc sớm, không theo tiếp được cuộc thử nghiệm vì bất kỳ lý do nào, mà không có tình trạng thải ghép được khẳng định qua sinh thiết trước đó). CellCept được nghiên cứu trong ba liệu trình điều trị sau: (1) cho dùng globulin kháng tế bào tuyến ức/sau đó dùng MMF hoặc azathioprine/ciclosporin/corticosteroids, (2) MMF hoặc azathioprine/ciclosporin/corticosteroids, và (3) MMF hoặc giả dược/ciclosporin/corticosteroids.
CellCept, khi phối hợp với corticosteroids và ciclosporin làm giảm (có ý nghĩa về mặt thống kê ở mức <0,05) tỷ lệ thất bại với điều trị trong vòng 6 tháng đầu sau khi ghép tạng. Bảng dưới đây tóm tắt kết quả của những thử nghiệm này. Những bệnh nhân phải ngừng điều trị sớm đã được theo dõi về tình trạng tử vong hoặc mất tạng ghép, và người ta đã tóm tắt riêng rẽ tỷ lệ lũy tích tình trạng mất tạng ghép và tình trạng tử vong. Những bệnh nhân phải ngừng điều trị sớm đã không được theo dõi về tình trạng thải ghép cấp tính sau khi ngưng thuốc. Số bệnh nhân trong nhóm dùng CellCept phải ngưng điều trị (không có tình trạng thải ghép được khẳng định qua sinh thiết trước đó, tử vong hoặc mất tạng ghép) nhiều hơn so với số bệnh nhân phải ngưng điều trị trong nhóm chứng, với tỷ lệ cao nhất trong nhóm dùng CellCept 3g/ngày. Do đó, tỷ lệ thải ghép cấp tính có thể được đánh giá không đúng mức, đặc biệt là ở nhóm dùng CellCept 3g/ngày.
- xem Bảng 1.
Tỷ lệ lũy tích của tình trạng mất tạng ghép và tử vong trong 12 tháng đã được trình bày trong bảng dưới đây. Không thiết lập được sự vượt trội của CellCept về tỷ lệ mất tạng ghép và tỷ lệ bệnh nhân tử vong. Về số lượng, những bệnh nhân dùng CellCept 2g/ngày và 3g/ngày có kết quả tốt hơn so với nhóm chứng trong cả ba thử nghiệm; bệnh nhân dùng CellCept 2g/ngày có kết quả tốt hơn bệnh nhân dùng CellCept 3g/ngày trong hai trong số ba thử nghiệm này. Những bệnh nhân phải kết thúc điều trị sớm ở tất cả các nhóm đều có kết quả kém với hiện tượng mất tạng ghép và tử vong trong vòng một năm.
- xem Bảng 2.
Trẻ em (từ 3 tháng đến 18 tuổi)
Nghiên cứu về dược động học, an toàn và hiệu quả, nhãn mở, của CellCept bột pha hỗn dịch uống kết hợp với ciclosporin và corticosteroid để chống thải ghép thận đồng loại (allograft) tiến hành trên 100 bệnh nhân nhi (tuổi từ 3 tháng đến 18 tuổi) ở một số trung tâm ở Mỹ (9), Châu Âu (5) và Úc (1). CellCept được dùng ở liều 600mg/m2 hai lần mỗi ngày (lên đến 1g hai lần mỗi ngày) ở tất cả các nhóm tuổi.
Kết cục chính về hiệu quả được đo lường bằng tỷ lệ bệnh nhân xảy ra thải ghép cấp tính trong 6 tháng đầu sau cấy ghép. Tỷ lệ thải ghép có bằng chứng mô học tương tự như trên các nhóm khác (3 tháng đến <6 tuổi, 6 tuổi đến <12 tuổi, 12 tuổi đến <18 tuổi). Tỷ lệ thải ghép có bằng chứng mô học toàn phần trên bệnh nhân 6 tháng tương đương với ở bệnh nhân trưởng thành. Tỷ lệ hỏng tạng ghép (5%) và tử vong (2%) ở bệnh nhân 12 tháng tuổi sau khi ghép thận tương tự như tỷ lệ quan sát thấy trên bệnh nhân trưởng thành ghép thận.
Ghép tim
Một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, so sánh, nhóm tương đương, đa trung tâm đã được tiến hành trên những bệnh nhân được ghép tim lần đầu. Tổng số bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm là 650 người, trong đó có 72 người chưa bao giờ được điều trị bằng thuốc thử nghiệm và 578 người được điều trị bằng thuốc thử nghiệm. Những bệnh nhân được dùng CellCept 1,5g x 2 lần mỗi ngày (n=289) hoặc azathioprine 1,5-3mg/kg/ngày (n=289) phối hợp với ciclosporin và corticosteroids là liệu pháp duy trì ức chế miễn dịch. Hai kết cuộc chính về hiệu quả là: (1) tỷ lệ số bệnh nhân sau khi ghép tim có ít nhất một lần bị thải ghép đã được khẳng định qua sinh thiết cơ màng trong cơ tim có tổn hại huyết động lực, hoặc được tái ghép hoặc tử vong, trong vòng 6 tháng đầu; và (2) tỷ lệ bệnh nhân tử vong hoặc tái ghép trong vòng 12 tháng sau khi được ghép tim. Những bệnh nhân phải kết thúc điều trị sớm được theo dõi về tình trạng thải ghép dị mô trong vòng 6 tháng và về tử vong trong vòng 1 năm.
1. Thải ghép: Không có sự khác biệt nào giữa CellCept và azathioprine (AZA) trên tình trạng thải ghép được khẳng định qua sinh thiết, có tổn hại huyết động lực, như đã được trình bày trong bảng 3:
- xem Bảng 3.
2. Sống sót: Ở những bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tình trạng tử vong và tái ghép tim giữa nhóm bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với MMF và nhóm bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để điều trị với AZA. Ở những bệnh nhân được dùng thuốc thử nghiệm, giới hạn dưới của 97,5% khoảng tin cậy của sự khác biệt giữa tử vong và tái ghép tim là 0,9 trong vòng 1 năm, cho thấy rằng MMF có ưu điểm hơn AZA ở những bệnh nhân này, điều này được trình bày ở bảng 4.
- xem Bảng 4.
Ghép gan
Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, so sánh, nhóm tương đương, đa trung tâm về những bệnh nhân được ghép gan lần đầu tiên đã được tiến hành tại 16 trung tâm ở Mỹ, 2 trung tâm ở Canada, 4 trung tâm ở Châu Âu và 1 trung trung tâm ở Úc. Tổng số bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu này là 565 người và 564 người được dùng thuốc nghiên cứu. Những bệnh nhân này hoặc là được tiêm tĩnh mạch CellCept 1g x 2 lần mỗi ngày trong 14 ngày, sau đó uống CellCept 1,5g x 2 lần mỗi ngày hoặc là được tiêm tĩnh mạch azathioprine 1-2mg/kg/ngày, sau đó uống azathioprine 1-2mg/kg/ngày; kết hợp với ciclosporin và corticosteroid là liệu pháp duy trì ức chế miễn dịch. Hai mục tiêu đánh giá chính là: (1) tỷ lệ bệnh nhân trong vòng 6 tháng đầu sau khi ghép gan có một hoặc nhiều giai đoạn thải ghép đã được khẳng định qua sinh thiết và đã được điều trị, hoặc được tái ghép hoặc tử vong; và (2) tỷ lệ bệnh nhân bị mất tạng ghép (tử vong hoặc được tái ghép) trong vòng 12 tháng sau khi được ghép gan. Những bệnh nhân phải kết thúc điều trị sớm được theo dõi về tình trạng mất tạng ghép (tử vong hoặc được tái ghép) trong vòng 1 năm. Kết quả: Trong phân tích cơ bản (trên nhóm được dự định điều trị), CellCept dùng phối hợp với corticosteroids và ciclosporin có ưu điểm vượt trội hơn azathioprine trong việc điều trị dự phòng thải ghép cấp tính (p=0,025) và tương đương với azathioprine trong việc duy trì sự sống cho bệnh nhân.
- xem Bảng 5.
Điều trị thải ghép tạng khó điều trị
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh giữa MMF 3g mỗi ngày và corticosteroid tiêm tĩnh mạch đã được tiến hành trên 150 bệnh nhân được ghép thận bị thải ghép dị mô tế bào, cấp tính, khó điều trị. Mục tiêu chính trong nghiên cứu này là tỷ lệ bệnh nhân còn sống với tạng ghép còn chức năng hoạt động trong vòng 6 tháng sau khi tham gia nghiên cứu.
Kết quả: Tỷ lệ mất tạng ghép trong nhóm chứng thấp hơn mong đợi; và phân tích cơ bản dựa trên test tỷ lệ xác suất liên tục cho thấy có xu hướng sống sót với tạng ghép được cải thiện trong nhóm dùng MMF (p=0,081). Một phân tích phụ, sử dụng test Cochran-Mantel-Haenzel (không được điều chỉnh để theo dõi liên tục) cho thấy có sự giảm 45% tỷ lệ bị mất tạng ghép hoặc tử vong trong vòng 6 tháng sau khi tham gia nghiên cứu trong nhóm MMF (p=0,062).
- xem Bảng 6.
Những nghiên cứu về viêm thận lupus
Nhiều nghiên cứu đã điều tra về việc sử dụng CellCept để điều trị dẫn nhập và điều trị duy trì cho viêm thận lupus. Hai phân tích tổng hợp lớn đã cung cấp bằng chứng mạnh mẽ nhất để hỗ trợ cho việc sử dụng CellCept trong điều trị viêm thận lupus:
• Tổ chức Cochrane Collaboration đã xem xét lại 50 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng bao gồm 2846 người trưởng thành và trẻ em bị viêm thận lupus có bằng chứng sinh thiết loại III-V được điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch. MMF phối hợp với corticosteroids đã cho thấy có hiệu quả như cyclophosphamide tiêm truyền tĩnh mạch phối hợp với corticosteroid để ngăn ngừa tử vong, làm giảm hoàn toàn protein niệu và đạt được chức năng thận ổn định ở thời điểm 6 tháng với độc tính thấp hơn. Trong điều trị duy trì, MMF phối hợp với corticosteroids hiệu quả hơn AZA với corticosteroids để ngăn ngừa tái phát mà không có sự khác biệt về các tác dụng phụ quan trọng trên lâm sàng.
• Tổ chức Thận Quốc Gia đã xem xét lại 53 thử nghiệm ngẫu nhiên bao gồm 4222 người trưởng thành và trẻ em (từ 10 tuổi) bị viêm thận lupus tăng sinh được điều trị ức chế miễn dịch. Ba mươi tám thử nghiệm được Cochrane xem xét cũng đã được đưa vào phân tích tổng hợp này. MMF phối hợp với corticosteroids có hiệu quả như cyclophosphamide tiêm truyền tĩnh mạch phối hợp với corticosteroids để làm giảm bệnh viêm thận lupus với khả năng dung nạp được cải thiện. MMF phối hợp với corticosteroids tốt hơn AZA phối hợp với corticosteroids để duy trì sự thuyên giảm bệnh.
Kết quả của các phân tích tổng hợp này phù hợp với kết quả của nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng lớn nhất về viêm thận lupus, Nghiên cứu Quản lý Lupus Aspreva (ALMS), là một nghiên cứu hai giai đoạn điều tra hiệu quả của CellCept trong điều trị dẫn nhập và điều trị duy trì trên bệnh nhân viêm thận lupus loại III-V. Trong giai đoạn điều trị dẫn nhập của nghiên cứu, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm: dùng CellCept 3g/ngày hoặc dùng cyclophosphamide tiêm truyền tĩnh mạch 0,5 – 1,0 g/m2/tháng trong 6 tháng. Cả hai nhóm đều dùng prednisone, giảm dần liều từ liều khởi phát tối đa 60 mg/ngày. Không có sự khác biệt đáng kể về số bệnh nhân đã đạt được tiêu chí chính là giảm tỷ lệ protein/creatinine trong nước tiểu đã được xác định trước và ổn định hoặc cải thiện creatinine huyết thanh, hỗ trợ cho kết quả của các phân tích tổng hợp là CellCept có hiệu quả như cyclophosphamide tiêm truyền tĩnh mạch trong điều trị dẫn nhập. Trong giai đoạn nghiên cứu 36 tháng điều trị duy trì, tiêu chí chính là thời gian đến khi điều trị thất bại được đo là khoảng thời gian đến khi biến cố đầu tiên được xác định là tử vong, bệnh thận giai đoạn cuối, mức creatinine huyết thanh tăng gấp đôi kéo dài, đợt viêm thận bùng phát, hoặc nhu cầu điều trị cứu vãn. CellCept (2g/ngày) tốt hơn AZA (2mg/kg/ngày) về thời gian đến khi điều trị thất bại (tỷ số nguy cơ, 0,44; khoảng tin cậy 95%, 0,25 đến 0,77; P=0,003), điều này hỗ trợ cho kết quả của các phân tích tổng hợp là MMF có hiệu quả hơn azathioprine trong phòng ngừa tái phát.
Tính sinh miễn dịch
Không có dữ liệu
CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Dược động học của mycophenolate mofetil (MMF) đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân ghép thận, tim và gan và những bệnh nhân viêm thận lupus.
Nhìn chung, dược động học của MPA ở bệnh nhân ghép tim và ghép thận thì giống nhau. Trong giai đoạn ngay trước khi ghép, những bệnh nhân ghép gan uống một liều MMF 1,5g hoặc tiêm tĩnh mạch một liều MMF 1g có nồng độ MPA tương đương so với những bệnh nhân ghép thận dùng 1g MMF đường uống hoặc đường tĩnh mạch. Hồ sơ dược động học của MPA trong điều trị viêm thận lupus tương tự như hồ sơ dược động học đã được báo cáo trong ghép tạng (bao gồm cả khả năng biến đổi cao trong phơi nhiễm với thuốc có hoạt tính quan sát được) nhưng phức tạp do những thay đổi không dự đoán được về chức năng thận ở những bệnh nhân viêm thận lupus.
Hấp thu
Sau khi được dùng theo đường uống và đường truyền, mycophenolate mofetil được hấp thu nhanh và rộng và chuyển hoàn toàn thành chất chuyển hóa có hoạt tính, đó là MPA. Sinh khả dụng trung bình của mycophenolate mofetil dùng đường uống, dựa vào AUC của MPA, là 94% so với mycophenolate mofetil dùng theo đường tĩnh mạch. Mycophenolate mofetil có thể được đánh giá một cách hệ thống sau khi truyền tĩnh mạch. Tuy nhiên, sau khi uống, nồng độ thuốc thấp hơn mức giới hạn xác định (0,4 μg/mL).
Thời gian đầu sau khi ghép (< 40 ngày), những bệnh nhân ghép thận, tim và gan có giá trị AUC trung bình của MPA thấp hơn khoảng 30% và mức Cmax thấp hơn khoảng 40% so với khoảng thời gian sau ghép lâu hơn (sau 3-6 tháng). Đây được gọi là tính không ổn định về dược động học của MPA. Giá trị AUC của MPA đạt được sau khi dùng CellCept đường truyền tĩnh mạch 1g x hai lần mỗi ngày, với tốc độ truyền được khuyến cáo cho bệnh nhân thận ngay sau khi ghép, tương đương với AUC của MPA sau khi được dùng đường uống. Ở những bệnh nhân ghép gan, dùng 1g CellCept đường tĩnh mạch, hai lần mỗi ngày, sau đó uống 1,5g CellCept hai lần mỗi ngày cho thấy giá trị AUC của MPA tương đương với giá trị được ghi nhận ở những bệnh nhân ghép thận được dùng 1g CellCept hai lần mỗi ngày.
Thức ăn không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu (AUC của MPA) của mycophenolate mofetil khi được dùng với liều 1,5g dùng ngày 2 lần cho các bệnh nhân ghép thận. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh của MPA giảm khoảng 40% khi có mặt thức ăn.
Tương đương của dạng bào chế đường uống
Tương đương sinh học của các dạng bào chế đường uống của CellCept đã được đánh giá. Hai viên nén 500 mg được chứng minh tương đương với 4 viên nang 250 mg.
Tương tự vậy, bột pha hỗn dịch uống CellCept 1g/5mL tương đương sinh học với 4 viên nang 250mg (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Phân phối
Nhờ có sự tái hấp thu qua vòng tuần hoàn gan-ruột, nồng độ MPA huyết tương thường tăng lên khoảng 6-12 giờ sau khi dùng thuốc. AUC của MPA giảm đi gần 40% khi sử dụng đồng thời cholestyramine (4g ba lần một ngày) phù hợp với sự gián đoạn của vòng tái tuần hoàn gan-ruột.
Ở nồng độ có tác dụng trên lâm sàng, 97% MPA gắn với albumin huyết tương. Giá trị này phụ thuộc vào chức năng thận; sự thay đổi trong gắn kết albumin sau khi khởi đầu điều trị có thể giải thích sự không ổn định dược động học của MPA.
Chuyển hóa
MPA đươc chuyển hóa bởi glucuronyl transferase (isoform đồng phân UGT1A9) thành dạng không hoạt tính phenolic glucuronide của MPA (MPAG). Trên in vivo, MPAG được chuyển ngược thành MPA tự do thông qua vòng tái tuần hoàn gan-ruột. Một lượng nhỏ acylglucuronide (AcMPAG) cũng được hình thành. AcMPAG là chất có hoạt tính dược lý và được cho là chất gây ra một số tác dụng không mong muốn của MMF (tiêu chảy, giảm bạch cầu).
Thải trừ
Dùng mycophenolate mofetil đường uống có gắn phóng xạ có thể thu được hoàn toàn lượng thuốc đã dùng, với 93% lượng thuốc được tìm thấy trong nước tiểu và 6% được tìm thấy trong phân. Phần lớn (khoảng 87%) của liều thuốc được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng MPAG. Một số lượng không đáng kể (<1% của liều) được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng MPA.
Ở các nồng độ điều trị lâm sàng, MPA và MPAG không bị đào thải bởi quá trình lọc máu. Tuy nhiên, với nồng độ MPAG cao (>100μg/mL), một lượng nhỏ MPAG cũng bị loại bỏ. Do thuốc qua vòng tuần hoàn gan ruột, những thuốc lấy đi acid mật, ví dụ như cholestyramine, làm giảm AUC của MPA (xem mục Quá liều).
Thải trừ MPA phụ thuộc vào nhiều chất vận chuyển. Vận chuyển anion hữu cơ polypeptide (OATPs) và protein 2 liên quan đến đa đề kháng thuốc (MRP2) cũng liên quan đến việc thải trừ MPA; đồng phân OATP, MRP2 và protein kháng ung thư vú (BCRP) là những chất vận chuyển liên quan đến việc bài tiết mật của glucuronides. Protein 1 đa đề kháng thuốc (MDR1) cũng có thể vận chuyển MPA, nhưng vai trò của chất này dường như được giới hạn trong quá trình hấp thu. Ở thận MPA và các chất chuyển hóa có thể tương tác với chất vận chuyển anion hữu cơ ở thận.
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Suy thận
Trong một nghiên cứu dùng liều đơn (mỗi nhóm 6 đối tượng), nồng độ AUC trung bình của MPA được quan sát sau khi dùng đường uống ở những bệnh nhân bị suy thận mạn tính nặng (mức lọc cầu thận < 25mL/phút/1,73m2), ở mức cao hơn 28-75% so với nồng độ này quan sát được ở những đối tượng khỏe mạnh hay ở những bệnh nhân có suy thận mức độ nhẹ hơn. Tuy nhiên, nồng độ trung bình AUC của MPAG khi dùng liều đơn ở những bệnh nhân suy thận nặng cao hơn gấp 3-6 lần so với những trường hợp khỏe mạnh hoặc bị suy thận nhẹ, phù hợp với sự thải trừ của MPAG qua thận đã được biết.
Dược động học khi dùng nhiều liều mycophenolate mofetil ở bệnh nhân suy thận mạn tính nặng chưa được nghiên cứu.
Có rất ít thông tin trên bệnh nhân viêm thận lupus bị suy thận nặng. Cần theo dõi điều trị ở bệnh nhân viêm thận lupus có tốc độ lọc cầu thận < 30 mL/phút.
Những bệnh nhân có chức năng thận phục hồi chậm sau ghép
Ở những bệnh nhân có chức năng thận phục hồi chậm sau ghép, AUC0-12 trung bình trong huyết tương của MPA tương đương với nồng độ ở những bệnh nhân có chức năng tạng ghép phục hồi bình thường. Có thể có tăng nhẹ nồng độ MPA huyết tương và MPA tự do ở những bệnh nhân có chức năng thận phục hồi chậm sau ghép. Không cần điều chỉnh liều của CellCept (xem mục Các hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt). AUC0-12 trung bình của MPAG trong huyết tương cao gấp 2-3 lần so với những bệnh nhân có chức năng thận ghép hồi phục bình thường sau ghép thận.
Ở những bệnh nhân sau ghép thận mà tạng ghép không hồi phục chức năng, nồng độ trong huyết tương của MPAG được tích lũy; sự tích lũy của MPA, nếu có thì nhỏ hơn nhiều.
Suy gan
Nhìn chung, dược động học của MPA và MPAG không bị ảnh hưởng bởi bệnh nhu mô gan ở những người tình nguyện bị xơ gan do rượu khi dùng MMF đường uống hoặc đường tiêm tĩnh mạch. Ảnh hưởng của bệnh gan đối với quá trình này có thể tùy theo từng bệnh cụ thể. Bệnh gan với tổn thương chủ yếu ở đường mật, ví dụ như xơ gan ứ mật tiên phát, có thể gây ra một ảnh hưởng khác.
Bệnh nhi (≤ 18 tuổi)
Các thông số dược động học được đánh giá trên 55 bệnh nhi ghép thận (trong khoảng từ 1 tuổi đến 18 tuổi) sử dụng 600 mg/m2 mycophenolate mofetil đường uống hai lần mỗi ngày (liều tối đa lên đến 1g hai lần mỗi ngày). Liều này đạt được giá trị AUC của MPA tương tự như trên bệnh nhân trưởng thành ghép thận dùng CellCept liều 1g hai lần mỗi ngày trong giai đoạn sớm và muộn sau ghép thận. Giá trị AUC của MPA giữa các nhóm tuổi tương tự nhau trong giai đoạn sớm và muộn sau ghép thận.
Dược động học không được đánh giá chính thức ở bệnh nhân nhi bị viêm thận lupus. Tuy nhiên, ở bệnh nhân lupus ban đỏ (một số bệnh nhân có liên quan đến thận), các giá trị AUC0-12 của MPA điển hình sau khi dùng MMF đã được thấy là tương tự nhau ở trẻ em, thanh thiếu niên và người lớn.
Bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi)
Dược động học của mycophenolate mofetil và chất chuyển hóa của nó không thay đổi ở bệnh nhân ghép tạng cao tuổi khi so sánh với bệnh nhân ghép tạng trẻ tuổi.
CÁC DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG
Hệ thống tạo máu và bạch huyết là những cơ quan bị ảnh hưởng chính trong các nghiên cứu nhiễm độc được tiến hành ở chuột lớn, chuột nhắt, chó và khỉ với mycophenolate mofetil. Các ảnh hưởng này xảy ra khi nồng độ thuốc trong cơ thể bằng hoặc thấp hơn nồng độ lâm sàng với liều 2g/ngày ở bệnh nhân ghép thận. Các ảnh hưởng tới hệ dạ dày-ruột quan sát được ở chó với mức nồng độ thuốc trong cơ thể bằng hoặc thấp hơn nồng độ lâm sàng với những liều khuyên dùng. Tác dụng trên dạ dày-ruột và thận với biểu hiện mất nước cũng thấy ở khỉ với liều cao nhất (nồng độ trong cơ thể bằng hoặc cao hơn nồng độ trên lâm sàng). Đặc tính phi lâm sàng về độc tính của mycophenolate mofetil dường như tương đồng với các biến cố bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng ở người, điều này đã cung cấp các dữ liệu về an toàn phù hợp hơn cho những cộng đồng bệnh nhân hiện nay (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Tính sinh ung thư
Trong các mô hình thử nghiệm, mycophenolate mofetil không gây ung thư. Liều cao nhất trong các nghiên cứu gây ung thư ở động vật đưa đến nồng độ trong cơ thể (diện tích dưới đường cong hoặc nồng độ tối đa) cao gấp 2-3 lần ở bệnh nhân ghép thận dùng liều được khuyến cáo trên lâm sàng 2g/ngày và cao gấp 1,3-2 lần ở bệnh nhân ghép tim dùng liều được khuyến cáo trên lâm sàng 3g/ngày.
Độc tính trên gen
Hai thử nghiệm về độc tính trên gen (thử nghiệm thymidine kinase/u bạch huyết ở chuột và thử nghiệm làm sai lạc vi nhân ở chuột) đã cho thấy rằng mycophenolate mofetil có thể gây nên sự không ổn định nhiễm sắc thể tại các mức liều gây độc tế bào mạnh. Các thử nghiệm khác gây độc trên gen (thử nghiệm gây đột biến vi khuẩn, thử nghiệm chuyển đổi gen gián nhân ở men hoặc thử nghiệm làm sai lạc nhiễm sắc thể ở tế bào trứng của chuột hamster Trung Quốc) đã không đưa ra được các bằng chứng gây đột biến gen.
Tính gây suy giảm khả năng sinh sản
Mycophenolate mofetil không có ảnh hưởng tới khả năng sinh sản của chuột đực ở liều uống tới 20mg/kg/ngày. Nồng độ thuốc trong cơ thể tại liều này cao gấp 2-3 lần nồng độ lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận dùng liều 2g/ngày và cao gấp 1,3-2 lần nồng độ lâm sàng ở bệnh nhân ghép tim dùng liều 3g/ngày. Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản của giống cái được tiến hành trên chuột, liều dùng đường uống 4,5mg/kg/ngày đã gây dị tật (bao gồm tật không nhãn cầu, tật không hàm dưới và não úng thủy) ở chuột con thuộc thế hệ đầu tiên mà không thấy có nhiễm độc ở chuột mẹ. Nồng độ trong cơ thể tại liều này vào khoảng 0,5 lần nồng độ lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận dùng liều 2g/ngày và khoảng 0,3 lần nồng độ lâm sàng ở bệnh nhân ghép tim dùng liều 3g/ngày. Không thấy có ảnh hưởng lên khả năng sinh sản và các thông số sinh sản ở chuột mẹ hoặc ở các thế hệ sau.
Độc tính sinh sản
Trong các nghiên cứu gây quái thai ở chuột và thỏ, sự tiêu thai và các dị tật về thai xảy ra ở chuột với liều 6mg/kg/ngày (bao gồm tật không nhãn cầu, tật không hàm dưới và não úng thủy) và ở thỏ với liều 90 mg/kg/ngày (bao gồm bất thường của hệ tim mạch và thận, như lạc chỗ tim và lạc chỗ thận, thoát vị cơ hoành và rốn) mà không gây nhiễm độc ở mẹ. Nồng độ thuốc trong cơ thể ở các liều này gần bằng hoặc thấp hơn 0,5 lần nồng độ lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận dùng liều 2g/ngày và khoảng 0,3 lần nồng độ lâm sàng ở bệnh nhân ghép tim dùng liều 3g/ngày.
Tham khảo mục Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú.
