Darzalex

Darzalex Dược lực học

daratumumab

Nhà sản xuất:

Janssen-Cilag
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lực học
Nhóm dược trị liệu: các thuốc chống khối u, các kháng thể đơn dòng, mã ATC: L01XC24.
Cơ chế tác dụng
Daratumumab là một kháng thể đơn dòng IgG1κ của người (mAb) gắn với protein CD38 biểu hiện ở nồng độ cao trên bề mặt các tế bào khối u của đa u tủy, cũng như các loại tế bào và mô khác với các nồng độ khác nhau. Protein CD 38 có nhiều chức năng như là bám dính, phát tín hiệu và hoạt tính enzym qua trung gian thụ thể.
Daratumumab đã cho thấy khả năng ức chế sự phát triển in vivo của các tế bào khối u có biểu hiện CD38. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, daratumumab có thể sử dụng nhiều chức năng phản ứng với kích thích, dẫn đến sự chết tế bào khối u qua trung gian miễn dịch. Các nghiên cứu này cho thấy daratumumab có thể gây ra sự ly giải tế bào khối u thông qua cơ chế độc tế bào phụ thuộc bổ thể, độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể, và thực bào tế bào phụ thuộc kháng thể ở các khối u ác tính có biểu hiện CD38. Một phân nhóm các tế bào ức chế có nguồn gốc dòng tủy (CD38 + MDSC), các tế bào T điều hòa (CD38 + Tregs) và tế bào B (CD38 + Bregs) bị giảm bởi sự ly giải tế bào qua trung gian daratumumab. Các tế bào T (CD3+, CD4+, và CD8+) cũng được biết có biểu hiện CD38 tùy thuộc vào giai đoạn phát triển và mức độ hoạt hóa. Đã quan sát thấy sự gia tăng đáng kể số lượng các tế bào T CD4+ và CD8+ và tỷ lệ lympho bào trong máu ngoại biên toàn phần và tủy xương khi điều trị bằng daratumumab. Ngoài ra, trình tự ADN thụ thể tế bào T đã xác nhận rằng dòng tế bào T tăng lên khi điều trị bằng daratumumab, cho thấy các tác dụng điều hòa miễn dịch có thể đóng góp vào đáp ứng lâm sàng.
Daratumumab gây ra sự chết theo chương trình trên in vitro sau liên kết chéo qua trung gian Fc. Ngoài ra, daratumumab điều hòa hoạt tính enzym của CD38, ức chế hoạt tính của enzym cyclase và kích thích hoạt động hydrolase. Chưa hiểu rõ tầm quan trọng của những tác dụng in vitro này trên lâm sàng và liên quan đến tăng trưởng khối u.
Các tác dụng dược lực học
Số lượng tế bào giết tự nhiên (natural killer - NK) và tế bào T
Các tế bào NK được biết là biểu hiện nồng độ cao CD38 và dễ bị ly giải tế bào qua trung gian daratumumab. Đã quan sát thấy số lượng tuyệt đối và tỷ lệ phần trăm của tổng số tế bào NK (CD16+ CD56+) và các tế bào NK hoạt hóa (CD16+ CD56dim) giảm trong máu toàn phần ngoại vi và tủy xương khi điều trị bằng daratumumab. Tuy nhiên, số lượng tế bào NK trước điều trị không cho thấy có liên quan đến đáp ứng lâm sàng.
Tính sinh miễn dịch
Các bệnh nhân được điều trị bằng daratumumab đơn trị liệu (n=199) và liệu pháp kết hợp (n=299) được đánh giá về đáp ứng kháng thể chống lại daratumumab ở nhiều thời điểm trong quá trình điều trị và đến 8 tuần sau khi kết thúc điều trị. Sau khi bắt đầu điều trị daratumumab, không có bệnh nhân nào ở nhóm đơn trị liệu và 2 bệnh nhân điều trị phối hợp (0,7%) có xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng daratumumab; 1 bệnh nhân điều trị phối hợp đã phát triển kháng thể trung hòa thoáng qua chống lại daratumumab.
Tuy nhiên, phương pháp định lượng được áp dụng có những hạn chế trong việc phát hiện các kháng thể kháng daratumumab khi có daratumumab ở nồng độ cao. Do đó, tần suất xuất hiện kháng thể có thể không được xác định chắc chắn.
Hiệu quả và an toàn trên lâm sàng
Đơn trị liệu
Có hai nghiên cứu nhãn mở chứng minh hiệu quả và an toàn trên lâm sàng của DARZALEX đơn trị liệu để điều trị bệnh nhân người lớn bị đa u tủy tái phát và kháng trị, những người trước đó được điều trị bằng phác đồ có một chất ức chế proteasome và một thuốc điều hòa miễn dịch và những người đã có tiến triển bệnh rõ ràng trong liệu trình điều trị cuối.
Trong nghiên cứu MMY2002, 106 bệnh nhân bị đa u tủy tái phát và kháng trị đã dùng DARZALEX 16 mg/kg cho đến khi bệnh tiến triển. Trung vị tuổi của bệnh nhân là 63,5 tuổi (khoảng dao động 31 đến 84 tuổi), 11% bệnh nhân ≥75 tuổi, 49% là nam giới và 79% là người da trắng. Các bệnh nhân đã dùng trung vị 5 phác đồ trị liệu trước đó. Tám mươi phần trăm bệnh nhân đã được ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) trước đó. Các trị liệu trước đó bao gồm bortezomib (99%), lenalidomide (99%), pomalidomide (63%) và carfilzomib (50%). Tại thời điểm ban đầu, 97% bệnh nhân đã kháng lại phác đồ điều trị cuối cùng, 95% kháng với cả hai thuốc, một chất ức chế proteasome (PI) và thuốc điều hòa miễn dịch (IMiD), 77% kháng với các thuốc alkyl hóa, 63% kháng với pomalidomide và 48% bệnh nhân kháng với carfilzomib.
Kết quả về hiệu quả của phân tích tạm thời theo kế hoạch dựa trên đánh giá của Ủy ban Đánh giá độc lập (Independent Review Committee - IRC) được trình bày trong Bảng 1.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Tỷ lệ đáp ứng chung (ORR) trong MMY2002 tương tự nhau bất kể loại liệu pháp chống u tủy được điều trị trước đó.
Trong một báo cáo cập nhật thời gian sống còn với trung vị thời gian theo dõi là 14,7 tháng, trung vị thời gian sống còn toàn bộ (Overall Survival - OS) là 17,5 tháng (95% CI: 13,7, không ước lượng được).
Trong nghiên cứu GEN501, 42 bệnh nhân đa u tủy tái phát và kháng trị được dùng DARZALEX 16 mg/kg cho đến khi tiến triển bệnh. Trung vị tuổi của bệnh nhân là 64 tuổi (khoảng dao động từ 44 đến 76 tuổi), 64% là nam giới và 76% là người da trắng. Bệnh nhân trong nghiên cứu đã nhận được trung vị 4 phác đồ điều trị trước đó. Bảy mươi bốn phần trăm bệnh nhân đã được ASCT trước đó. Các liệu pháp trước đó bao gồm bortezomib (100%), lenalidomide (95%), pomalidomide (36%) và carfilzomib (19%). Ở thời điểm ban đầu, 76% bệnh nhân kháng với phác đồ điều trị cuối cùng, 64% kháng cả PI và IMiD, 60% kháng với các tác nhân alkyl hóa, 36% kháng với pomalidomide và 17% kháng với carfilzomib.
Phân tích tạm thời theo kế hoạch cho thấy điều trị bằng daratumumab ở liều 16 mg/kg dẫn đến ORR 36% với 5% CR và 5% VGPR. Trung vị thời gian đến khi đạt đáp ứng là 1 tháng (khoảng dao động: 0,5 đến 3,2). Trung vị khoảng thời gian đạt đáp ứng không tính được (95% CI: 5,6 tháng, không ước lượng được).
Tại thời điểm cập nhật về thời gian sống còn với trung vị thời gian theo dõi là 15,2 tháng, trung vị của OS không tính được (95% CI: 19,9 tháng, không ước lượng được), 74% đối tượng còn sống.
Điều trị kết hợp với lenalidomide
Nghiên cứu MMY3003, một thử nghiệm pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng với thuốc có hoạt tính, so sánh điều trị DARZALEX 16 mg/kg kết hợp với lenalidomide và dexamethasone liều thấp (DRd) với điều trị bằng lenalidomide và dexamethasone liều thấp (Rd) trên các bệnh nhân đa u tủy tái phát hoặc kháng trị mà họ đã được điều trị ít nhất một phác đồ trước đó. Lenalidomide (25 mg uống một lần mỗi ngày vào các ngày 1-21 của chu kỳ lặp lại 28-ngày [4-tuần]) được dùng cùng với dexamethasone liều thấp 40 mg/tuần (hoặc giảm liều 20 mg/tuần đối với bệnh nhân >75 tuổi hoặc chỉ số khối cơ thể [BMI] <18,5). Vào các ngày truyền DARZALEX, đã dùng dexamethasone liều 20 mg trước khi truyền, và phần liều còn lại được dùng vào ngày sau khi truyền. Điều trị được tiếp tục ở cả hai nhánh cho đến khi tiến triển bệnh hoặc khi có độc tính không chấp nhận được.
Tổng số có 569 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên; 286 vào nhóm DRd và 283 vào nhóm Rd. Các đặc điểm nhân khẩu học và bệnh lý của bệnh nhân lúc ban đầu tương tự giữa nhóm dùng DARZALEX và nhóm đối chứng. Trung vị tuổi bệnh nhân là 65 tuổi (dao động từ 34 đến 89 tuổi) và 11% là ≥75 tuổi. Đa số bệnh nhân (86%) đã được điều trị bằng PI (proteasome inhibitor) trước đó, 55% bệnh nhân đã được dùng IMiD trước đó, bao gồm 18% bệnh nhân đã được điều trị lenalidomide trước đó; và 44% bệnh nhân đã được dùng cả PI và IMiD trước đó. Vào thời điểm ban đầu, 27% bệnh nhân kháng với trị liệu cuối cùng. Mười tám phần trăm (18%) bệnh nhân chỉ kháng với PI, và 21% là kháng với bortezomib. Các bệnh nhân kháng với điều trị lenalidomide bị loại trừ khỏi nghiên cứu.
Nghiên cứu MMY3003 đã chứng minh sự cải thiện về thời gian sống không tiến triển bệnh (Progression Free Survival - PFS) ở nhóm DRd so với nhóm Rd; trung vị PFS không tính được ở nhóm DRd và là 18,4 tháng ở nhóm Rd (tỷ số nguy cơ [hazard ratio - HR] = 0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p<0,0001), chỉ ra rằng đã giảm 63% nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong ở bệnh nhân điều trị bằng DRd.
- xem Hình 1.

Image from Drug Label Content

Các kết quả bổ sung về hiệu quả từ nghiên cứu MMY3003 được trình bày trong Bảng 2.
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Trung vị OS không đạt được ở cả hai nhóm điều trị. Với trung vị thời gian theo dõi chung là 13,5 tháng, tỷ số nguy cơ đối với OS là 0,64 (CI 95%: 0,40; 1,01; p=0,0534).
Điều trị phối hợp với bortezomib
Nghiên cứu MMY3004, một thử nghiệm pha III, ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng với thuốc có hoạt tính, so sánh điều trị với DARZALEX 16 mg/kg kết hợp bortezomib và dexamethasone (DVd) với điều trị bằng bortezomib và dexamethasone (Vd) ở các bệnh nhân bị đa u tủy tái phát hoặc kháng trị mà đã được điều trị ít nhất một phác đồ trước đó. Bortezomib được dùng bằng đường tiêm dưới da hoặc truyền tĩnh mạch với liều 1,3 mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 lần mỗi tuần trong hai tuần (các ngày 1, 4, 8 và 11) trong các chu kỳ điều trị lặp lại 21 ngày (3 tuần), trong tổng cộng 8 chu kỳ. Dexamethasone được dùng đường uống với liều 20 mg vào các ngày 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 và 12 của mỗi chu kỳ trong 8 chu kỳ dùng bortezomib (80 mg/tuần trong hai tuần trong số ba tuần của chu kỳ bortezomib) hoặc liều giảm 20 mg/tuần cho bệnh nhân >75 tuổi, BMI <18,5, đái tháo đường kiểm soát kém hoặc không dung nạp steroid trước đó. Vào những ngày truyền DARZALEX, uống dexamethasone 20 mg trước khi truyền. Tiếp tục điều trị bằng DARZALEX đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không chấp nhận được.
Tổng số có 498 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên; 251 vào nhóm DVd và 247 vào nhóm Vd. Các đặc điểm nhân khẩu học và bệnh lý ban đầu là tương tự giữa nhóm DARZALEX và nhóm đối chứng. Trung vị tuổi của bệnh nhân là 64 (từ 30 đến 88 tuổi) và 12% ≥75 tuổi. Sáu mươi chín phần trăm (69%) bệnh nhân đã được dùng PI trước đó (66% đã dùng bortezomib) và 76% bệnh nhân dùng IMiD (42% được dùng lenalidomide). Ở thời điểm khởi đầu, 32% bệnh nhân kháng với phác đồ trị liệu cuối cùng. Ba mươi ba phần trăm (33%) bệnh nhân chỉ kháng với một IMiD, và 28% kháng với lenalidomide. Bệnh nhân kháng với bortezomib đã được loại trừ khỏi nghiên cứu.
Nghiên cứu MMY3004 đã chứng minh có sự cải thiện về PFS ở nhóm DVd so với nhóm Vd; trung vị PFS chưa đạt được ở nhóm DVd và là 7,2 tháng ở nhóm Vd (HR [95% CI]: 0,39 [0,28; 0,53], giá trị p<0,0001), cho thấy giảm 61% nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong đối với bệnh nhân điều trị bằng DVd so với Vd.
- xem Hình 2.

Image from Drug Label Content

Các kết quả về hiệu quả bổ sung từ nghiên cứu MMY3004 được trình bày trong Bảng 3.
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

Trung vị OS chưa đạt được cho cả hai nhóm điều trị. Với trung vị thời gian theo dõi 7,4 tháng (95% CI: 0,0; 14,9), tỷ số nguy cơ đối với OS là 0,77 (CI 95%: 0,47; 1,26; p=0,2975).
Điện sinh lý tim
Daratumumab là một protein lớn ít có khả năng tương tác kênh ion trực tiếp. Tác dụng của daratumumab trên khoảng QTc đã được đánh giá trong một nghiên cứu nhãn mở trên 83 bệnh nhân (nghiên cứu GEN501) bị đa u tủy tái phát và kháng trị sau truyền daratumumab (4 đến 24 mg/kg). Phân tích hỗn hợp tuyến tính Dược động học-Dược lực học cho thấy không có sự gia tăng lớn trong khoảng QTcF trung bình (nghĩa là lớn hơn 20 ms) ở nồng độ Cmax của daratumumab.
Dân số bệnh nhân trẻ em
Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu đã miễn nghĩa vụ phải nộp các kết quả nghiên cứu của DARZALEX trên tất cả các phân nhóm trẻ em bị đa u tủy (xem phần Liều lượng và Cách dùng để biết thông tin về sử dụng thuốc trên trẻ em).
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in