Exforge

Exforge

amlodipine + valsartan

Nhà sản xuất:

Novartis Pharma
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Thành phần
Exforge 5/80mg Mỗi viên: Amlodipine 5 mg (dưới dạng amlodipine besylate), valsartan 80 mg.
Exforge 10/160mg Mỗi viên: Amlodipine 10 mg (dưới dạng amlodipine besylate), valsartan 160 mg.
Tá dược:
Exforge 5/80mg: Cellulose vi tinh thể; crospovidone; silic dạng keo khan; magnesi stearate; hypromellose, macrogol 4000, talc, titan dioxide (E171), oxide sắt màu vàng (E172).
Exforge 10/160mg: Cellulose vi tinh thể; crospovidone; silic dạng keo khan, magnesi stearate, hypromellose, macrogol 4000, talc, titan dioxide (E171), oxide sắt màu vàng (E172), oxide sắt màu đỏ (E172).
Mô tả
Exforge 5/80mg: viên nén bao phim màu vàng đậm, hình tròn, cạnh xiên, có khắc chữ  “NVR” trên một mặt và chữ “NV” trên mặt kia.
Exforge 10/160mg: viên nén bao phim màu vàng nhạt, hình bầu dục, có khắc chữ “NVR” trên một mặt và chữ “UIC” trên mặt kia.
Viên nén bao phim Exforge không bẻ được và không thể chia làm các liều bằng nhau.
Dược lý
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm dược lý: Thuốc đối vận Angiotensin II (valsartan) kết hợp dẫn xuất của dihydropyridine (amlodipine).
Mã ATC: C09DB01.
Exforge kết hợp hai hợp chất điều trị tăng huyết áp với cơ chế bổ trợ để kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp vô căn: amlodipine thuộc nhóm thuốc đối vận calci và valsartan thuộc nhóm thuốc đối vận thụ thể angiotensin II (Ang II). Sự kết hợp hai thành phần này có tác dụng bổ trợ cho tác dụng điều trị  tăng huyết áp, làm giảm huyết áp đến một mức độ mạnh hơn so với khi dùng mỗi thành phần đơn độc.
Amlodipine
Thành phần amlodipine của Exforge ngăn cản sự đi qua màng của ion calci vào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Cơ chế tác dụng chống tăng huyết áp của amlodipine là do tác dụng làm giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu, gây ra giảm kháng lực của mạch máu ngoại biên và giảm huyết áp. Các dữ liệu trên thực nghiệm cho thấy là amlodipine gắn kết với cả vị trí kết hợp với dihydropyridine và không phải dihydropyridine. Tiến trình co thắt cơ tim và cơ trơn mạch máu phụ thuộc vào sự di chuyển các ion calci từ ngoại bào vào bên trong những tế bào này qua các kênh ion đặc hiệu.
Sau khi dùng các liều điều trị cho bệnh nhân bị tăng huyết áp, amlodipine làm giãn mạch dẫn đến giảm huyết áp khi nằm ngửa và khi đứng. Sự giảm huyết áp này không kèm theo thay đổi đáng kể của nhịp tim hoặc nồng độ catecholamine trong huyết tương khi dùng thuốc trong thời gian dài.
Nồng độ thuốc trong huyết tương có tương quan với tác dụng trên cả bệnh nhân trẻ và bệnh nhân cao tuổi.
Ở bệnh nhân tăng huyết áp có chức năng thận bình thường, liều điều trị của amlodipine dẫn đến giảm kháng lực của mạch máu thận và làm tăng tốc độ lọc của cầu thận và lượng huyết tương qua thận hiệu quả mà không làm thay đổi về phân đoạn lọc hoặc protein niệu.
Cũng như các thuốc chẹn kênh calci khác, các chỉ số huyết động học đối với chức năng tim khi nghỉ và khi gắng sức (hoặc đi từng bước) ở bệnh nhân có chức năng tâm thất bình thường được điều trị bằng amlodipine thường cho thấy tăng nhẹ về chỉ số tim mà không ảnh hưởng đáng kể trên dP/dt hoặc trên áp suất cuối kỳ tâm trương ở tâm thất trái hoặc trên thể tích máu. Trong các nghiên cứu về huyết động học, amlodipine không liên quan với tác dụng inotropic âm tính khi được dùng ở mức liều điều trị cho động vật thí nghiệm và người bình thường, ngay cả khi dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho người.
Amlodipine không làm thay đổi chức năng nút xoang nhĩ hoặc dẫn truyền nhĩ-thất ở động vật hoặc người bình thường. Trong các nghiên cứu lâm sàng trong đó amlodipine được dùng kết hợp với thuốc chẹn beta cho bệnh nhân bị tăng huyết áp hoặc đau thắt ngực, không quan sát thấy phản ứng phụ nào về các thông số trên điện tâm đồ.
Amlodipine đã cho thấy tác dụng có lợi trên lâm sàng ở những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định kéo dài, đau thắt ngực do co thắt mạch và bệnh động mạch vành đã được ghi nhận bằng chụp  mạch máu.
Valsartan
Valsartan là một chất đối vận thụ thể angiotensin II có hoạt tính, mạnh và đặc hiệu dùng đường uống, tác động một cách chọn lọc lên loại thụ thể AT1 chịu trách nhiệm đối với các tác dụng đã biết của angiotensin II. Nồng độ của angiotensin II trong huyết tương tăng lên sau khi thụ thể AT1 bị ức chế bằng valsartan có thể kích thích thụ thể AT2 không bị ức chế, vốn có tác dụng đối trọng với thụ thể AT1. Valsartan không cho thấy bất kỳ hoạt tính nào của chất đồng vận từng phần tại thụ thể AT1 và có ái lực cao hơn nhiều (gấp khoảng 20.000 lần) đối với thụ thể AT1 so với thụ thể AT2.
Valsartan không ức chế men chuyển angiotensin (ACE), còn được gọi là kininase II, chuyển angiotensin I thành angiotensin II và làm thoái biến bradykinin. Do không có tác dụng nào trên men chuyển angiotensin và không tăng tiềm lực của bradykinin hoặc chất P, thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II không chắc có liên quan với ho. Trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh valsartan với một chất ức chế men chuyển angiotensin, tỷ lệ ho khan thấp hơn đáng kể (P < 0,05) ở những bệnh nhân được điều trị bằng valsartan (2,6%) so với những bệnh nhân được điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin (7,9%). Trong một thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân có tiền sử ho khan trong khi đang điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin, 19,5% người tham gia thử nghiệm được điều trị bằng valsartan và 19% người được điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazide bị ho so với 68,5% người được điều trị bằng chất ức chế men chuyển angiotensin (P < 0,05). Valsartan không gắn kết hoặc chẹn các thụ thể hormone khác hoặc chẹn kênh ion mà đã biết là quan trọng trong việc điều hòa tim mạch.
Việc sử dụng valsartan cho bệnh nhân bị tăng huyết áp dẫn đến giảm huyết áp mà không ảnh hưởng đến nhịp mạch.
Ở hầu hết bệnh nhân, sau khi dùng một liều đơn đường uống, khởi phát tác dụng điều trị tăng huyết áp xảy ra trong vòng 2 giờ và sự giảm huyết áp đạt đỉnh trong vòng 4-6 giờ. Tác dụng điều trị tăng huyết áp kéo dài trên 24 giờ sau khi dùng thuốc. Trong thời gian dùng lặp lại, tác dụng giảm huyết áp tối đa ở bất kỳ liều dùng nào thường đạt được trong vòng 2-4 tuần và duy trì trong suốt thời gian điều trị dài hạn. Ngừng valsartan đột ngột không liên quan với tăng huyết áp hồi ứng hoặc các phản ứng có hại khác trên lâm sàng.
Trên bệnh nhân suy tim mạn tính (NYHA độ II-IV), valsartan đã được chứng minh làm giảm đáng kể thời gian nằm viện ở bệnh nhân bị suy tim mạn tính (độ II-IV theo phân loại của Hội Tim New York - NYHA). Lợi ích đạt được nhiều nhất ở bệnh nhân không điều trị chất ức chế men chuyển angiotensin hoặc thuốc chẹn beta. Ở bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim, valsartan còn cho thấy làm giảm tỷ lệ tử vong do tim mạch ở những bệnh nhân đã ổn định trên lâm sàng với suy thất trái hoặc rối loạn chức năng thất trái sau khi bị nhồi máu cơ tim.
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Sự tuyến tính
Valsartan và amlodipine cho thấy dược động học tuyến tính.
Amlodipine
Hấp thu: Sau khi dùng đường uống amlodipine đơn độc với liều điều trị, nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối được tính là 64-80%. Sinh khả dụng của amlodipine không bị ảnh hưởng do dùng thức ăn.
Phân bố: Thể tích phân bố khoảng 21 lít/kg. Các nghiên cứu in vitro với amlodipine cho thấy khoảng 97,5% thuốc trong tuần hoàn gắn kết với protein huyết tương. Amlodipine đi qua nhau thai và được bài tiết vào sữa mẹ.
Biến đổi sinh học: Amlodipine được chuyển hóa mạnh (khoảng 90%) ở gan thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính.
Thải trừ: Sự đào thải amlodipine khỏi huyết tương có dạng 2 pha với thời gian bán thải cuối cùng khoảng 30-50 giờ. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau khi dùng liên tục trong 7-8 ngày. 10% amlodipine ban đầu và 60% chất chuyển hóa của amlodipine được thải trừ qua nước tiểu.
Valsartan
Hấp thu: Sau khi dùng đường uống valsartan đơn độc, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 2-4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 23%. Thức ăn làm giảm mức tiếp xúc với valsartan (được đo bằng diện tích dưới đường cong - AUC) khoảng 40% và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) khoảng 50%, mặc dù khoảng 8 giờ sau khi dùng thuốc, nồng độ valsartan trong huyết tương như nhau ở nhóm đã ăn và nhóm nhịn đói. Tuy nhiên sự giảm diện tích dưới đường cong này không kèm theo sự giảm có ý nghĩa lâm sàng về hiệu quả điều trị, vì vậy valsartan có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố: Thể tích phân bố của valsartan ở trạng thái ổn định sau khi dùng đường tĩnh mạch khoảng 17 lít cho thấy valsartan không phân bố rộng rãi vào các mô. Valsartan gắn kết mạnh với protein huyết thanh (94-97%), chủ yếu là albumin huyết thanh.
Biến đổi sinh học: Valsartan không được biến đổi đến một mức độ cao vì chỉ khoảng 20% liều dùng được tìm thấy lại dưới dạng các chất chuyển hóa. Một chất chuyển hóa hydroxy đã được tìm thấy trong huyết tương ở nồng độ thấp (dưới 10% của diện tích dưới đường cong của valsartan). Chất chuyển hóa này không có hoạt tính dược lý.
Thải trừ: Valsartan cho thấy động học phân rã theo kiểu hàm số mũ đa bội (t½ α < 1 giờ và  t½ ß khoảng 9 giờ). Valsartan chủ yếu được thải dưới dạng không đổi trong phân (khoảng 83% liều dùng) và trong nước tiểu (khoảng 13% liều dùng), chủ yếu là thuốc dạng không đổi. Sau khi dùng đường tĩnh mạch, độ thanh thải của valsartan trong huyết tương khoảng 2 lít/giờ và độ thanh thải của thuốc qua thận là 0,62 lít/giờ (khoảng 30% độ thanh thải toàn phần). Thời gian bán thải của valsartan là 6 giờ.
Valsartan/Amlodipine
Sau khi dùng Exforge đường uống, nồng độ đỉnh của valsartan trong huyết tương đạt được sau 3 giờ và nồng độ đỉnh của amlodipine trong huyết tương đạt được sau 6-8 giờ. Tốc độ và mức độ hấp thu Exforge tương đương với sinh khả dụng của valsartan và amlodipine khi được dùng dưới dạng các viên riêng rẽ.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân cao tuổi
Thời gian đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương của amlodipine giống nhau ở người cao tuổi và người trẻ. Ở bệnh nhân cao tuổi, độ thanh thải của amlodipine có xu hướng giảm, làm tăng diện tích dưới đường cong (AUC) và tăng thời gian bán thải.
Mức tiếp xúc toàn thân với valsartan tăng nhẹ ở người cao tuổi khi so với người trẻ, nhưng điều này không cho thấy có bất kỳ ý nghĩa lâm sàng nào.
Suy thận
Dược động học của amlodipine không bị ảnh hưởng đáng kể do suy thận. Không có mối liên quan rõ giữa chức năng thận (được đo bằng độ thanh thải creatinine) và mức tiếp xúc với valsartan (được đo bằng diện tích dưới đường cong) ở những bệnh nhân có các mức độ suy thận khác nhau. Vì vậy, bệnh nhân bị suy thận nhẹ đến trung bình có thể dùng liều khởi đầu thông thường (xem phần Liều lượng và cách dùng và xem thêm phần Cảnh báo và thận trọng).
Suy gan
Bệnh nhân suy gan có độ thanh thải amlodipine giảm dẫn đến tăng diện tích dưới đường cong (AUC) khoảng 40-60%. Về trung bình, ở bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính nhẹ đến trung bình, mức tiếp xúc với valsartan (được đo bằng trị số diện tích dưới đường cong) gấp hai lần mức tiếp xúc được thấy ở những người tình nguyện khỏe mạnh (tương ứng với tuổi, giới và cân nặng). Cần thận trọng ở bệnh nhân bị bệnh gan (xem phần Liều lượng và cách dùng và xem thêm phần Cảnh báo và thận trọng).
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Hơn 1400 bệnh nhân tăng huyết áp đã được dùng Exforge 1 lần/ngày trong 2 thử nghiệm có đối chứng với giả dược. Tác dụng chống tăng huyết áp của một liều đơn dạng phối hợp kéo dài trong 24 giờ.
Exforge (amlodipine besylate/valsartan) đã được nghiên cứu trong 2 thử nghiệm có đối chứng với giả dược trên bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp tâm trương ≥ 95 mmHg và < 110 mmHg. Trong nghiên cứu đầu tiên (huyết áp ban đầu là 153/99 mmHg), Exforge ở các liều 5/80 mg, 5/160 mg và 5/320 mg đã làm giảm huyết áp 20-23/14-16 mmHg so với 7/7 mmHg ở nhóm giả dược. Trong nghiên cứu thứ hai (huyết áp ban đầu là 157/99 mmHg), Exforge ở các liều 10/160 mg và 10/320 mg đã làm giảm huyết áp 28/18 19 mmHg so với 13/9 mmHg ở nhóm giả dược.
Một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với hoạt chất, nhóm song song đã cho thấy huyết áp trở về bình thường (huyết áp tâm trương thấp nhất ở tư thế ngồi < 90 mmHg vào cuối cuộc thử nghiệm) trên những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi đang điều trị bằng valsartan 160 mg ở 75% bệnh nhân được điều trị bằng  amlodipine/valsartan 10/160 mg và 62% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine/valsartan 5/160 mg, so với 53% bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng valsartan 160 mg. Sự cộng thêm amlodipine 10 mg và 5 mg đã làm giảm thêm huyết áp tâm thu/tâm trương là 6,0/4,8 mmHg và 3,9/2,9 mmHg theo thứ tự tương ứng, so với những bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng valsartan 160 mg duy nhất.
Một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với hoạt chất, nhóm song song đã cho thấy huyết áp trở về bình thường (huyết áp tâm trương thấp nhất ở tư thế ngồi < 90 mmHg vào cuối cuộc thử nghiệm) trên những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi đang điều trị bằng amlodipine 10 mg ở 78% bệnh nhân được điều trị bằng amlodipine/valsartan 10/160 mg, so với 67% bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng amlodipine 10 mg. Sự cộng thêm valsartan 160 mg đã làm giảm thêm huyết áp tâm thu/tâm trương là 2,9/2,1 mmHg so với những bệnh nhân vẫn đang điều trị bằng amlodipine 10 mg duy nhất.
Exforge cũng đã được khảo sát trong một nghiên cứu có đối chứng với hoạt chất ở 130 bệnh nhân tăng huyết áp có huyết áp tâm trương ≥ 110 mmHg và < 120 mmHg. Trong nghiên cứu này (huyết áp ban đầu là 171/113 mmHg), chế độ điều trị bằng Exforge 5/160 mg được chuẩn độ đến 10/160 mg đã làm giảm huyết áp ở tư thế ngồi là 36/29 mmHg khi so với 32/28 mmHg với chế độ điều trị bằng lisinopril/hydrochlorothiazide 10/12,5 mg được chuẩn độ đến 20/12,5 mg.
Trong các nghiên cứu khác, xác suất đạt được sự kiểm soát huyết áp tâm thu hoặc tâm trương cao hơn với liệu pháp phối hợp khởi đầu so với đơn trị liệu bằng valsartan và đơn trị liệu bằng amlodipine ở tất cả các mức huyết áp ban đầu.
Trong 2 nghiên cứu theo dõi dài hạn, hiệu quả của Exforge đã được duy trì trong hơn một năm. Ngừng Exforge đột ngột không liên quan với sự tăng nhanh về huyết áp.
Ở những bệnh nhân mà huyết áp được kiểm soát đầy đủ với amlodipine nhưng bị phù không chấp nhận được, liệu pháp phối hợp có thể đạt được sự kiểm soát huyết áp tương tự với phù ít hơn.
Hiệu quả của thuốc trong các phân nhóm dân số
Trong các nghiên cứu mù đôi, tuổi, giới, chủng tộc và/hoặc chỉ số khối cơ thể (≥30 kg/m², <30 kg/m²)  không ảnh hưởng đến đáp ứng với Exforge.
Hai nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với hoạt chất được tiến hành, trong đó Exforge được dùng như liệu pháp ban đầu. Trong 1 nghiên cứu, tổng số 572 bệnh nhân da đen tăng huyết áp trung bình đến nặng được chọn ngẫu nhiên để dùng kết hợp amlodipine/valsartan hoặc đơn trị liệu amlodipine trong 12 tuần. Liều ban đầu của amlodipine/valsartan là 5/160 mg trong 2 tuần với hiệu chỉnh bắt buộc đến 10/160 mg trong 2 tuần, tiếp theo hiệu chỉnh tùy chọn đến 10/320 mg trong 4 tuần và bổ sung HCTZ 12,5 mg trong 4 tuần. Liều ban đầu của amlodipin là 5 mg trong 2 tuần với hiệu chỉnh bắt buộc đến 10 mg trong 2 tuần, tiếp theo là hiệu chỉnh tùy chọn đến 10 mg trong 4 tuần và bổ sung HCTZ 12.5 mg tùy chọn trong 4 tuần. Về tiêu chí đánh giá chính ở tuần thứ 8, sự khác biệt điều trị giữa amlodipine/valsartan và amlodipine là 6,7/2,8 mmHg.
Trong một nghiên cứu khác thiết kế tương tự, tổng cộng 646 bệnh nhân tăng huyết áp trung bình đến nặng (MSSBP ≥160 mmHg và <200 mmHg) được chọn ngẫu nhiên để dùng phối hợp amlodipine/valsartan hoặc đơn trị liệu amlodipine trong 8 tuần. Liều ban đầu của amlodipine/valsartan là 5/160 mg trong 2 tuần với hiệu chỉnh bắt buộc đến 10/160 mg trong 2 tuần, tiếp theo là bổ sung tùy chọn HCTZ 12,5 mg trong 4 tuần. Liều ban đầu của amlodipine là 5 mg trong 2 tuần với hiệu chỉnh bắt buộc đến 10 mg trong 2 tuần, tiếp theo là bổ sung tùy chọn HCTZ 12,5 mg trong 4 tuần. Về tiêu chí đánh giá chính ở tuần thứ 4, sự khác biệt điều trị giữa amlodipine/valsartan và amlodipine là 6,6/3,9 mmHg.
Nghiên cứu EXCITE (Ngiên cứu Amlodipine và valsartan trong tăng huyết áp)
Trong một nghiên cứu mở, đối chứng ngẫu nhiên, 9.794 bệnh nhân tăng huyết áp trên 13 quốc gia ở Trung Đông và châu Á được điều trị theo thực hành lâm sàng thông thường và được theo dõi tiến cứu trong 26 tuần. Tổng số 8.603 bệnh nhân được kê amlodipin/valsartan và 1.191 bệnh nhân được kê amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. Trong số này, 15,5% là người cao tuổi, 32,5% là béo phì, 31,3% mắc bệnh tiểu đường và 9,8% bị tăng huyết áp tâm thu. Cả hai đơn thuốc phối hợp amlodipin/valsartan và amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, tương ứng, có liên quan đến giảm huyết áp tâm thu/tâm trương có ý nghĩa lâm sàng trong tổng dân số (-31,0/-16,6 mmHg và -36,6/-17,8 mmHg, Những kết quả này nhất quán bất kể tuổi tác, chỉ số khối cơ thể và tình trạng bệnh tiểu đường. Tương tự, giảm huyết áp tâm thu có ý nghĩa lâm sàng và giảm huyết áp tâm thu đáng kể đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc (lần lượt là −25,5 mmHg và −30,2 mmHg).
Nghiên cứu châu Á (ở Trung Quốc và Đài Loan)
Ba nghiên cứu ở châu Á trên hơn 12.000 bệnh nhân tăng huyết áp, chủ yếu người gốc Hoa, đã cho thấy hiệu quả và độ an toàn của Exforge tương tự so với các nghiên cứu đăng ký thuốc trên toàn cầu trên nhiều chủng người, nhưng chủ yếu là người da trắng.
Trong một nghiên cứu quan sát tiến cứu, nhãn mở, đa trung tâm ở Trung Quốc, với 11.422 bệnh nhân tăng huyết áp được tuyển chọn bao gồm 16,5% là bệnh nhân đái tháo đường và 3,1% bệnh nhân suy thận, Exforge cho thấy ý nghĩa lâm sàng và giảm đáng kể huyết áp tâm thu trung bình lúc ngồi (MSSBP) có nghĩa là huyết áp tâm trương trung bình lúc ngồi (MSDBP) (giảm trung bình tương ứng là 27,1 và 15,3 mmHg; p <0,0001) sau 8 tuần điều trị. Mục tiêu huyết áp ban đầu được xác định là <130/80 mmHg cho bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận, và <140/90 mmHg cho tất cả các bệnh nhân khác đã đạt được 66,1% bệnh nhân ở tuần thứ 8. Mục tiêu huyết áp thống nhất được xác định (<140/90 mmHg cho tất cả bệnh nhân) đã đạt được ở 76,8% bệnh nhân tại tuần thứ 8.
Trong một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng với hoạt chất, nhóm song song ở Trung Quốc của Exforge so với hệ trị liệu đường tiêu hóa nifedipine (GITS), gồm 564 bệnh nhân tăng huyết áp bao gồm 9,2% (sử dụng Exforge) và 9,7% (sử dụng nifedipine GITS) ở nhóm bệnh nhân đái tháo đường, Exforge làm giảm nhiều hơn 5,8 và 4,0 mmHg lần lượt với MSSBP và MSDBP (p <0,0001) so với Nifedipine GITS (giảm trung bình 16,6 và 8,6 mmHg ở nhóm Exforge so với 10,8 và 4,6 mmHg ở nhóm nifedipine GITS) sau 12 tuần điều trị. Tỷ lệ bệnh nhân đạt được huyết áp mục tiêu (<140/90 ở bệnh nhân không bị đái tháo đường hoặc <130/80 mmHg ở bệnh nhân đái tháo đường) cao hơn đáng kể ở nhóm Exforge (79,0%) so với Nifedipine GITS (57,4%; p <0,0001).
Trong một nghiên cứu quan sát tiến cứu, nhãn mở, đa trung tâm ở Đài Loan, với 1.029 bệnh nhân tăng huyết áp được tuyển chọn, trong đó có 39,8% bệnh tiểu đường, Exforge (dùng đơn độc hoặc điều trị bổ sung) dẫn đến giảm trung bình 12,5 và 6,5 mmHg lần lượt với MSSBP và MSDBP sau 12 tuần điều trị. Nhìn chung, 48,3% bệnh nhân sử dụng Exforge đạt được mục tiêu huyết áp điều trị mong muốn.
DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG
Amlodipine/Valsartan
Trong một loạt các nghiên cứu về an toàn tiền lâm sàng được tiến hành ở một số loài động vật với amlodipine/valsartan, không có phát hiện nào làm loại trừ việc sử dụng liều điều trị của amlodipine/valsartan ở người. Các nghiên cứu trên động vật kéo dài 13 tuần đã được tiến hành với dạng kết hợp amlodipine/valsartan ở chuột và khỉ đuôi sóc, cũng như các nghiên cứu trên chuột cống để điều tra độc tính đối với sự phát triển phôi-thai.
Trong một nghiên cứu 13 tuần về độc tính dùng đường uống trên chuột cống, đã quan sát thấy viêm tế bào tuyến dạ dày có liên quan với amlodipine/valsartan trên chuột đực ở liều ≥ 3/48 mg/kg/ngày và trên chuột cái ở liều ≥ 7,5/120 mg/kg/ngày. Chưa  quan sát thấy tác dụng này trong nghiên cứu 13 tuần trên khỉ đuôi sóc ở bất kỳ liều nào, mặc dù đã quan sát thấy viêm ruột già trên khỉ đuôi sóc chỉ với liều cao (không có tác dụng nào ở liều ≤ 5/80 mg/kg/ngày). Các tác dụng phụ về tiêu hóa đã quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng với Exforge ở dạng kết hợp ít gặp hơn so với khi dùng các đơn trị liệu tương ứng.
Dạng phối hợp amlodipine/valsartan chưa được thử nghiệm về khả năng gây đột biến, gây gãy nhiễm sắc thể, hiệu suất sinh sản hoặc khả năng gây ung thư vì không có bằng chứng về bất kỳ tương tác nào giữa 2 hợp chất này.
Amlodipine
Dữ liệu an toàn đối với amlodipine cũng đã được thiết lập tốt về cả lâm sàng và tiền lâm sàng. Không quan sát thấy các phát hiện có liên quan trong các nghiên cứu về khả năng gây ung thư, khả năng gây đột biến.
Không có tác dụng trên khả năng sinh sản của chuột cống được điều trị bằng amlodipine (chuột đực trong 64 ngày và chuột cái trong 14 ngày trước khi giao phối) ở các liều đến 10 mg/kg/ngày (gấp 8 lần liều tối đa khuyến cáo cho người là 10 mg tính trên cơ sở mg/m2, dựa trên cân nặng của bệnh nhân là 50 kg).
Amlodipine đã cho các kết quả âm tính khi được thử nghiệm từng thành phần riêng rẽ về khả năng gây đột biến, gây gãy nhiễm sắc thể, hiệu suất sinh sản và khả năng gây ung thư.
Valsartan
Dữ liệu tiền lâm sàng từ các nghiên cứu thông thường về dược lý an toàn, độc tính với gen, khả năng gây ung thư và ảnh hưởng trên khả năng sinh sản cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt nào trên người.
Dược lý an toàn và độc tính dài hạn: Trong một loạt các nghiên cứu tiền lâm sàng được tiến hành trên một số loài động vật, không có các phát hiện làm loại trừ việc sử dụng liều điều trị của valsartan ở người.
Trong các nghiên cứu về an toàn tiền lâm sàng, liều cao valsartan (200-600 mg/kg thể trọng/ngày) đã gây ra trên chuột cống sự giảm các thông số về hồng cầu (hồng cầu, hemoglobin, hematocrit) và dấu hiệu thay đổi về huyết động ở thận (Nitơ urê huyết tăng nhẹ, tăng sản ống thận và tăng bạch cầu ái kiềm trên chuột cống đực). Những liều này trên chuột cống (200 và 600 mg/kg/ngày) gấp khoảng 6-18 lần liều tối đa khuyến cáo cho người theo cách tính liều theo mg/m2 (tính toán giả định với liều uống 320 mg/ngày trên bệnh nhân 60 kg). Ở khỉ đuôi sóc với các liều tương ứng, các thay đổi là tương tự tuy nặng hơn, đặc biệt là ở những bệnh nhân mà các thay đổi phát triển thành bệnh thận bao gồm cả nitơ urê máu và creatinine tăng. Phì đại tế bào cạnh cầu thận cũng đã gặp ở cả hai loài. Tất cả những thay đổi được xem là gây ra bởi tác dụng dược lý của valsartan tạo ra hạ huyết áp kéo dài, đặc biệt trên khỉ đuôi sóc. Đối với các liều điều trị của valsartan ở người, sự phì đại tế bào cạnh cầu thận dường như không có bất kỳ liên quan nào.
Độc tính sinh sản: Trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản trên chuột cống, valsartan không có tác dụng không mong muốn trên hiệu suất sinh sản ở chuột cống đực và cái ở mức liều uống lên đến 200 mg/kg/ngày, xấp xỉ 18 lần liều tối đa khuyến cáo trên người theo cách tính liều theo mg/m2 (tính toán giả định một liều uống 320 mg/ngày trên bệnh nhân 60kg).
Tính gây đột biến: Valsartan không có khả năng gây đột biến ở cấp độ gen hoặc nhiễm sắc thể trong nhiều nghiên cứu in vitro chuẩn và nghiên cứu độc tính gen in vivo.
Tính gây ung thư: Không có bằng chứng về tính gây ung thư khi dùng valsartan cho chuột nhắt và chuột cống trong 2 năm ở mức liều lên đến 160 và 200 mg/kg/ngày tương ứng.
Chỉ định/Công dụng
Điều trị tăng huyết áp vô căn.
Liều dùng/Hướng dẫn sử dụng
Bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ khi dùng đơn trị liệu thì có thể chuyển sang điều trị phối hợp bằng Exforge.
Liều lượng
Liều Exforge được khuyến cáo là 1 viên/ngày.
Exforge 5mg/80mg có thể được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 5 mg hoặc valsartan 80 mg dùng đơn độc.
Exforge 10mg/160mg có thể được dùng ở những bệnh nhân có huyết áp không được kiểm soát đầy đủ với amlodipine 10 mg hoặc valsartan 160 mg dùng đơn độc.
Exforge có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Khuyến cáo hiệu chỉnh liều của các thành phần (tức là amlodipine và valsartan) trên từng bệnh nhân trước khi chuyển sang dạng phối hợp liều cố định. Tùy theo tình trạng lâm sàng phù hợp, thì có thể xem xét chuyển trực tiếp từ đơn trị liệu sang điều trị phối hợp với liều cố định này.
Để thuận tiện, những bệnh nhân đang dùng valsartan và amlodipine có thể chuyển từ dạng viên nén/viên nang riêng rẽ sang Exforge chứa cùng liều của các thành phần này.
Suy thận
Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng ở bệnh nhân suy thận nặng. Không cần thiết điều chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình. Cần theo dõi nồng độ kali và creatinin ở bệnh nhân suy thận trung bình.
Suy gan
Chống chỉ định dùng Exforge ở bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Chống chỉ định).
Cần thận trọng khi dùng Exforge cho bệnh nhân suy gan hoặc có các rối loạn tắc nghẽn đường mật (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình không có ứ mật, liều khuyến cáo tối đa là 80 mg valsartan. Khuyến cáo liều dùng amlodipine chưa được thiết lập ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Khi chuyển bệnh nhân suy gan tăng huyết áp đủ điều kiện sang dùng amlodipine hoặc Exforge, nên dùng liều thấp nhất hiện có của amlodipine đơn trị liệu hoặc của thành phần amlodipine tương ứng.
Bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên)
Cần thận trọng khi tăng liều ở bệnh nhân cao tuổi. Khi chuyển bệnh nhân cao tuổi tăng huyết áp đủ điều kiện sang dùng amlodipine hoặc Exforge, nên dùng liều thấp nhất hiện có của amlodipine đơn trị liệu hoặc của thành phần amlodipine tương ứng.
Nhóm bệnh nhân trẻ em
Độ an toàn và hiệu quả của Exforge ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được xác định. Hiện chưa có dữ liệu.
Cách dùng
Dùng đường uống.
Nên dùng Exforge với một ít nước.
Hướng dẫn sử dụng, xử lý và hủy bỏ
Không có yêu cầu đặc biệt.
Quá liều
Chưa có kinh nghiệm về quá liều Exforge. Triệu chứng chính về quá liều valsartan có thể là hạ huyết áp rõ kèm chóng mặt. Quá liều amlodipine có thể dẫn đến giãn mạch ngoại biên quá mức và có thể làm nhịp tim nhanh phản xạ. Đã có báo cáo về hạ huyết áp toàn thân rõ rệt và có khả năng kéo dài kể cả dẫn đến sốc với kết cuộc tử vong.
Quá liều amlodipine có thể dẫn đến giãn mạch ngoại vi quá mức và có thể nhịp tim nhanh phản xạ. Nguy cơ hạ huyết áp toàn thân kéo dài và đáng kể có thể dẫn đến hoặc bao gồm sốc với kết cục tử vong đã được báo cáo. Hạ huyết áp có ý nghĩa lâm sàng do quá liều amlodipine bắt buộc phải hỗ trợ tim mạch tích cực bao gồm cả theo dõi thường xuyên chức năng tim và hô hấp, nâng cao các chi và chú ý đến thể tích dịch lưu thông và lượng nước tiểu.
Thuốc gây co mạch có thể hữu ích trong việc phục hồi trương lực mạch và huyết áp, với điều kiện là không bị chống chỉ định sử dụng.
Nếu mới dùng thuốc, có thể xem xét gây nôn hoặc rửa dạ dày.
Sử dụng than hoạt cho những người tình nguyện khỏe mạnh ngay lập tức hoặc tối đa 2 giờ sau khi dùng amlodipine đã cho thấy làm giảm đáng kể sự hấp thu amlodipine.
Tiêm tĩnh mạch calcium gluconate có thể có lợi ích trong việc làm đảo ngược những ảnh hưởng của sự phong bế kênh canxi.
Cả valsartan và amlodipine không chắc có thể được loại bỏ bằng thẩm phân máu.
Chống chỉ định
• Quá mẫn với hoạt chất, dẫn xuất dihydropyridine hoặc bất kỳ tá dược nào được liệt kê trong Thành phần tá dược.
• Suy gan nặng, xơ gan mật hoặc ứ mật.
• Sử dụng Exforge đồng thời với các sản phẩm chứa aliskiren ở bệnh nhân đái tháo đường hoặc suy thận (tốc độ lọc của cầu thận (GFR) < 60mL/phút/1,73m2) (xem phần Tương tác).
• Phụ nữ có thai trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ (xem phần Cảnh báo và thận trọng và Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
• Hạ huyết áp nặng.
• Sốc (bao gồm cả sốc do tim).
• Tắc nghẽn đường thoát của thất trái (ví dụ bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn và hẹp động mạch chủ mức độ nặng).
• Suy tim không ổn định về huyết động sau nhồi máu cơ tim cấp.
Cảnh báo
Bệnh nhân giảm natri máu và/hoặc giảm thể tích
Đã ghi nhận hạ huyết áp quá mức ở 0,4% bệnh nhân tăng huyết áp không có biến chứng được điều trị bằng Exforge trong các nghiên cứu có đối chứng với giả dược. Ở những bệnh nhân có hệ renin-angiotensin được hoạt hóa (như những bệnh nhân đang dùng các thuốc lợi tiểu liều cao bị giảm thể tích và/hoặc mất muối) đang điều trị bằng các thuốc chẹn thụ thể angiotensin, hạ huyết áp triệu chứng có thể xảy ra. Khuyến cáo điều chỉnh tình trạng này trước khi dùng Exforge hoặc phải giám sát y khoa chặt chẽ lúc khởi đầu điều trị.
Nếu xảy ra hạ huyết áp quá mức khi dùng Exforge, phải để bệnh nhân ở tư thế nằm ngửa và nếu cần, truyền tĩnh mạch dung dịch muối đẳng trương. Có thể tiếp tục điều trị một khi huyết áp đã được ổn định.
Tăng kali huyết
Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất thay thế muối có chứa kali, hoặc những thuốc khác có thể làm tăng nồng độ kali (như heparin v.v…) và nên theo dõi thường xuyên nồng độ kali.
Bệnh nhân hẹp động mạch thận
Cần thận trọng khi dùng Exforge để điều trị tăng huyết áp trên bệnh nhân bị hẹp động mạch thận một bên hoặc hai bên, hẹp động mạch thận ở bệnh nhân một thận vì urê huyết và creatinine huyết thanh có thể tăng lên ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy thận
Chưa có dữ liệu về các trường hợp nặng (độ thanh thải creatinine < 10mL/phút), vì vậy nên thận trọng. Không cần điều chỉnh liều Exforge đối với bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.
Phải tránh sử dụng thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) – bao gồm cả valsartan – hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) với aliskiren ở bệnh nhân bị suy thận nặng (tốc độ lọc của cầu thận < 30mL/phút) (xem phần Tương tác, mục Sự phong bế kép hệ renin-angiotensin - RAS).
Bệnh nhân được ghép thận
Cho đến nay chưa có kinh nghiệm về độ an toàn khi sử dụng Exforge trên bệnh nhân mới đây được ghép thận.
Bệnh nhân suy gan
Valsartan hầu hết được thải trừ dưới dạng không đổi qua mật. Thời gian bán hủy của amlodipine kéo dài và trị số AUC (diện tích dưới đường cong) cao hơn ở những bệnh nhân suy chức năng gan; khuyến cáo liều dùng chưa được thiết lập. Cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng Exforge cho bệnh nhân bị suy gan nhẹ đến trung bình hoặc có các rối loạn tắc nghẽn đường mật.
Ở bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình không có ứ mật, liều khuyến cáo tối đa là 80 mg valsartan.
Phù mạch
Phù mạch, bao gồm sưng thanh quản và thanh môn, gây tắc nghẽn đường dẫn khí và/hoặc sưng mặt, môi, họng và/hoặc lưỡi đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng valsartan; một số trong những bệnh nhân này trước đây đã bị phù mạch với các thuốc khác bao gồm cả thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE). Phải ngừng Exforge ngay lập tức ở những bệnh nhân phát triển phù mạch và không được tái sử dụng Exforge.
Bệnh nhân suy tim/sau nhồi máu cơ tim
Như là hệ quả của sự ức chế hệ renin-angiotensin-aldosteron, thay đổi chức năng thận có thể được dự đoán ở những người nhạy cảm. Ở những bệnh nhân suy tim nặng mà chức năng thận có thể phụ thuộc vào hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosteron, việc điều trị bằng thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE) hoặc thuốc đối kháng thụ thể angiotensin có liên quan với thiểu niệu và/hoặc tăng nitơ huyết tiến triển, và trong những trường hợp hiếm gặp với suy thận cấp và/hoặc tử vong. Đánh giá bệnh nhân suy tim hoặc sau nhồi máu cơ tim nên luôn bao gồm đánh giá chức năng thận.
Trong một nghiên cứu dài hạn, đối chứng với giả dược (PRAISE-2) về amlodipine ở bệnh nhân suy tim độ III và IV theo phân độ chức năng về suy tim của Hội Tim New York (NYHA) có bệnh nguyên không phải thiếu máu cục bộ, amlodipine có liên quan với các báo cáo gia tăng về phù phổi mặc dù không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ suy tim nặng hơn so với giả dược.
Cần thận trọng khi sử dụng các thuốc chẹn kênh calci bao gồm amlodipine ở bệnh nhân bị suy tim sung huyết vì những thuốc này có thể làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch và tử vong trong tương lai.
Bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp
Đau thắt ngực nặng thêm và nhồi máu cơ tim cấp có thể phát triển sau khi bắt đầu hoặc tăng liều amlodipine, đặc biệt ở những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành tắc nghẽn nặng.
Bệnh nhân bị hẹp van động mạch chủ và hẹp van 2 lá, bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn
Cũng như tất cả các thuốc gây giãn mạch khác, cần thận trọng đặc biệt khi sử dụng amlodipine cho những bệnh nhân bị hẹp van động mạch chủ hoặc hẹp van 2 lá, hoặc bệnh cơ tim phì đại tắc nghẽn.
Phụ nữ có thai
Cũng như với bất kỳ loại thuốc nào khác tác động trực tiếp trên hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), không được dùng Exforge ở phụ nữ có thai (xem phần Chống chỉ định).
Cường aldosteron tiên phát
Những bệnh nhân cường aldosteron tiên phát không nên được điều trị bằng valsartan là thuốc đối kháng angiotensin II vì hệ renin-angiotensin của họ bị ảnh hưởng bởi bệnh tiên phát này.
Ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
Có bằng chứng cho thấy việc sử dụng đồng thời với thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) hoặc aliskiren làm tăng nguy cơ hạ huyết áp, tăng kali máu và suy giảm chức năng thận (bao gồm suy thận cấp). Do đó không khuyến cáo ức chế kép hệ renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) thông qua việc sử dụng phối hợp các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) hoặc aliskiren.
Nếu liệu pháp ức chế kép được xem là tuyệt đối cần thiết, cách dùng này chỉ nên được thực hiện dưới sự giám sát của bác sĩ chuyên khoa và phải theo dõi chặt chẽ, thường xuyên chức năng thận, các chất điện giải và huyết áp. Không nên dùng đồng thời thuốc ức chế ACE và thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) ở bệnh nhân bị bệnh thận do đái tháo đường.
Exforge chưa được nghiên cứu ở bất kỳ nhóm bệnh nhân nào khác ngoài bệnh nhân tăng huyết áp.
Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc
Chưa có nghiên cứu nào về tác động trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc được thực hiện. Khi lái xe hay sử dụng máy móc nên tính đến là đôi khi có thể xảy ra chóng mặt hoặc mệt mỏi.
Sử dụng ở phụ nữ có thai & cho con bú
Phụ nữ có thai
Tóm tắt nguy cơ
Cũng như bất kỳ loại thuốc nào khác tác động trực tiếp trên hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), không được dùng Exforge ở phụ nữ có thai (xem phần Chống chỉ định). Do cơ chế tác dụng của các chất đối kháng thụ thể angiotensin II, không thể loại trừ nguy cơ đối với thai. Việc dùng các chất ức chế men chuyển angiotensin (ACE) (là nhóm thuốc đặc hiệu tác dụng trên hệ renin-angiotensin-aldosterone) cho phụ nữ mang thai trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối của thai kỳ đã được báo cáo gây ra tổn thương và chết thai đang phát triển. Ngoài ra, theo các dữ liệu hồi cứu, việc dùng các chất ức chế men chuyển angiotensin trong 3 tháng đầu của thai kỳ có liên quan với nguy cơ tiềm ẩn về khuyết tật bẩm sinh. Đã có báo cáo về sẩy thai tự nhiên, ít dịch ối và rối loạn chức năng thận ở trẻ sơ sinh khi người phụ nữ mang thai vô ý dùng valsartan.
Chưa có đủ dữ liệu lâm sàng với amlodipine ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu với amlodipine trên động vật cho thấy độc tính đối với sự sinh sản ở liều gấp 8 lần liều tối đa khuyến cáo cho người là 10 mg (xem phần An toàn tiền lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người.
Nếu phát hiện có thai trong thời gian điều trị, phải ngừng dùng Exforge càng sớm càng tốt (xem phần Dữ liệu trên động vật).
Cân nhắc lâm sàng
Nguy cơ của mẹ và/hoặc phôi thai/thai nhi có liên quan đến bệnh tật
Tăng huyết áp trong thai kỳ làm tăng nguy cơ mắc tiền sản giật, tiểu đường thai kỳ, sinh non và biến chứng khi sinh của mẹ (ví dụ: yêu cầu mổ lấy thai và xuất huyết sau sinh). Tăng huyết áp làm tăng nguy cơ của thai nhi bị hạn chế tăng trưởng trong tử cung và tử vong trong tử cung.
Nguy cơ của thai nhi/trẻ sơ sinh
Chứng ít nước ối ở phụ nữ có thai dùng thuốc ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin trong thai kỳ thứ hai và thai kỳ thứ ba có thể dẫn đến: giảm chức năng thận của thai nhi dẫn đến vô niệu và suy thận, suy phổi thai nhi, biến dạng xương, bao gồm suy sản hộp sọ, hạ huyết áp và tử vong.
Trong trường hợp mẹ vô tình dùng nhầm thuốc nhóm ARB, cần phải xem xét theo dõi thai nhi thích hợp.
Trẻ sơ sinh có mẹ đã dùng trị liệu ARB nên được theo dõi chặt chẽ tình trạng tụt huyết áp.
Dữ liệu trên động vật
Valsartan và amlodipine: Trong nghiên cứu phát triển phôi thai-bào thai ở chuột cống với liều 5,80 mg/kg/ngày amlodipine: valsartan, 10: 160 mg/kg/ngày amlodipine: valsartan và 20: 320 mg/kg/ngày amlodipine: valsartan, tác dụng phụ của mẹ và thai nhi (sự chậm phát triển và thay đổi được ghi nhận về sự xuất hiện của độc tính nghiêm trọng trên mẹ) đã được ghi nhận khi kết hợp liều cao. Mức phản ứng phụ không quan sát được (NOAEL) đối với hiệu ứng phôi thai là 10: 160 mg/kg/ngày amlodipine: valsartan. Những liều này, tương ứng gấp 4,3 và 2,7 lần liều phơi nhiễm toàn thân ở người sử dụng MRHD (10/320 mg/60 kg).
Valsartan: Trong các nghiên cứu phát triển phôi thai ở chuột nhắt, chuột cống và thỏ, đã quan sát thấy hiện tượng quái thai liên quan đến độc tính trên mẹ ở chuột cống với liều valsartan 600 mg/kg/ngày, khoảng 6 lần liều tối đa khuyến cáo trên người theo cách tính liều theo mg/m2 (tính toán giả định một liều uống 320 mg/ngày trên bệnh nhân 60kg) và ở thỏ liều 10mg/kg/ngày, khoảng 0,6 lần liều tối đa khuyến cáo trên người theo cách tính liều theo mg/m2 (tính toán giả định một liều uống 320 mg/ngày trên bệnh nhân 60kg). Không có bằng chứng về độc tính trên mẹ hay hiện tượng quái thai ở chuột nhắt với mức liều lên đến 600mg/kg/ngày, xấp xỉ 9 lần liều tối đa khuyến cáo trên người theo cách tính liều theo mg/m2 (tính toán giả định một liều uống 320 mg/ngày trên bệnh nhân 60kg).
Amlodipin: Không tìm thấy bằng chứng gây quái thai hoặc nhiễm độc phôi thai/thai nhi khi chuột cống mang thai và thỏ mang thai được điều trị bằng đường uống amlodipine maleate với liều tới 10 mg amlodipine/kg/ngày trong thời gian sinh sản chính của chúng. Tuy nhiên, kích thước lứa đẻ giảm đáng kể (khoảng 50%) và số ca tử vong trong tử cung tăng đáng kể (khoảng 5 lần). Amlodipine đã được chứng minh là kéo dài cả thời gian mang thai và thời gian chuyển dạ ở chuột cống ở mức liều này.
Cho con bú
Chưa rõ có phải valsartan được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Amlodipine đã được báo cáo là được bài tiết trong sữa mẹ. Tỷ lệ liều của trẻ sơ sinh nhận được từ mẹ đã được ước tính với phạm vi phân tán từ 3 - 7%, tối đa là 15%. Tác động của amlodipine trên trẻ sơ sinh là không rõ. Valsartan có bài tiết vào sữa của chuột cống cho con bú. Vì vậy không khuyên dùng Exforge đối với những phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ.
Khả năng sinh sản ở nam và nữ giới
Tương tự như bất cứ loại thuốc nào tác động trực tiếp trên hệ RAAS, không được sử dụng Exforge ở phụ nữ có dự định có thai. Nhân viên y tế khi kê đơn bất kỳ hoạt chất nào tác động lên hệ RAAS nên tư vấn cho phụ nữ có khả năng sinh sản về nguy cơ tiềm ẩn của các hoạt chất này trong thai kỳ.
Khả năng sinh sản
Không có thông tin về tác dụng của amlodipine hoặc valsartan trên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu trên chuột cống không cho thấy bất kỳ tác dụng nào của amlodipine hoặc valsartan trên khả năng sinh sản (xem phần An toàn tiền lâm sàng).
Tương tác
Exforge
Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc-thuốc đã được thực hiện với Exforge và các thuốc khác.
Lưu ý khi sử dụng đồng thời
Các thuốc điều trị tăng huyết áp khác: Các thuốc điều trị tăng huyết áp thường được sử dụng (ví dụ thuốc chẹn alpha, thuốc lợi tiểu) và các thuốc khác có thể gây tác dụng bất lợi làm hạ huyết áp (ví dụ thuốc chống trầm cảm ba vòng, thuốc chẹn alpha trong điều trị tăng sản tuyến tiền liệt lành tính) có thể làm tăng tác dụng hạ huyết áp của điều trị phối hợp.
Amlodipine

Simvastatin: Sử dụng đồng thời nhiều liều amlodipine 10 mg với simvastatin 80 mg dẫn đến tăng 77% về mức tiếp xúc với simvastatin so với khi dùng simvastatin đơn độc. Khuyến cáo giới hạn liều simvastatin còn 20 mg/ngày ở những bệnh nhân đang dùng amlodipine.
Dantrolen (tiêm truyền): Ở động vật, rung thất và trụy tim mạch gây tử vong đã được quan sát thấy liên quan với tăng kali máu sau khi dùng verapamil và dantrolen đường tĩnh mạch. Do nguy cơ tăng kali máu, khuyến cáo tránh dùng đồng thời các thuốc chẹn kênh calci như amlodipine ở những bệnh nhân dễ bị tăng thân nhiệt ác tính và trong xử trí tăng thân nhiệt ác tính.
Thuốc ức chế CYP3A4: Sử dụng đồng thời liều diltiazem 180 mg/ngày với amlodipine 5 mg ở bệnh nhân cao tuổi bị tăng huyết áp dẫn đến tăng gấp 1,6 lần về mức tiếp xúc toàn thân với amlodipine. Tuy nhiên, các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazole, itraconazole, ritonavir) có thể làm tăng nồng độ amlodipine trong huyết tương đến một mức độ lớn hơn diltiazem. Sử dụng amlodipine đồng thời với các thuốc ức chế mạnh hoặc ức chế trung bình CYP3A4 (thuốc ức chế protease, thuốc chống nấm nhóm azol, thuốc nhóm macrolid như erythromycin hoặc clarithromycin, verapamil hoặc diltiazem) có thể gây tăng đáng kể nồng độ amlodipine. Vì vậy cần thận trọng khi sử dụng đồng thời amlodipine với các thuốc ức chế  CYP3A4.
Nước bưởi chùm: Nồng độ của amlodipine có thể tăng khi dùng đồng thời với nước bưởi chùm do ức chế CYP3A4. Tuy nhiên, việc dùng đồng thời 240mL nước bưởi chùm với một liều uống duy nhất 10 mg amlodipine trên 20 người tình nguyện khỏe mạnh không có ảnh hưởng nào có ý nghĩa trên dược động học của amlodipine.
Thuốc gây cảm ứng CYP3A4 (các thuốc chống co giật [ví dụ carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum): Không có thông tin về tác động của thuốc gây cảm ứng CYP3A4 trên amlodipine về mặt định lượng. Cần theo dõi bệnh nhân về hiệu quả lâm sàng đầy đủ khi amlodipine được dùng đồng thời với thuốc gây cảm ứng CYP3A4.
Trong đơn trị liệu, amlodipine an toàn khi dùng với thuốc lợi tiểu nhóm thiazide, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, các nitrate tác dụng kéo dài, nitroglycerin ngậm dưới lưỡi, digoxin, warfarin, atorvastatin, sildenafil, Maalox (hydroxide nhôm dạng gel, magnesi hydroxide và simeticone), cimetidine, thuốc chống viêm không steroid, kháng sinh và thuốc làm giảm glucose huyết dạng uống.
Valsartan
Phong bế kép hệ renin-angiotensin (RAS) bằng thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB), thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI), hoặc aliskiren
Việc sử dụng đồng thời các thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB), bao gồm cả valsartan, với các thuốc khác tác động lên hệ renin-angiotensin có liên quan với tăng tỷ lệ hạ huyết áp, tăng kali huyết và các thay đổi về chức năng thận so với đơn trị liệu. Khuyến cáo theo dõi huyết áp, chức năng thận và các chất điện giải ở bệnh nhân đang dùng Exforge và những thuốc khác ảnh hưởng đến hệ renin-angiotensin (xem phần Cảnh báo và thận trọng). 
Nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) – bao gồm cả valsartan – hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) với aliskiren ở bệnh nhân bị suy thận nặng (tốc độ lọc của cầu thận (GFR) < 30mL/phút) (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB) – bao gồm cả valsartan - hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) với aliskiren ở bệnh nhân bị đái tháo đường type 2 (xem phần Chống chỉ định).
Kali: Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc bổ sung kali, thuốc lợi tiểu giữ kali, các chất thay thế muối có chứa kali hoặc những thuốc khác có thể làm tăng nồng độ kali (như  heparin, v.v…) và nên theo dõi thường xuyên nồng độ kali.
Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) bao gồm thuốc ức chế chọn lọc Cyclooxygenase-2 (thuốc ức chế COX-2): Khi sử dụng đồng thời thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II với các thuốc NSAID, sự giảm hiệu quả hạ huyết áp có thể xảy ra. Hơn nữa, ở những bệnh nhân cao tuổi, giảm thể tích (bao gồm cả bệnh nhân điều trị bằng thuốc lợi tiểu), hoặc có tổn thương chức năng thận, sử dụng đồng thời các thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II và NSAID có thể dẫn đến tăng nguy cơ suy chức năng thận trầm trọng. Vì vậy, khuyến cáo theo dõi chức năng thận khi bắt đầu hoặc khi thay đổi điều trị ở bệnh nhân sử dụng valsartan đồng thời với NSAID.
Lithium: Tăng có hồi phục nồng độ lithium trong máu và độc tính đã được báo cáo khi dùng đồng thời lithium với các thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể Angiotensin II bao gồm cả Exforge. Do đó, khuyến khích theo dõi cẩn thận nồng độ lithium trong máu khi dùng kết hợp. Nếu một thuốc lợi tiểu cũng được sử dụng, nguy cơ ngộ độc lithium có thể tăng hơn với Exforge.
Các chất vận chuyển: Kết quả từ một nghiên cứu in vitro với mô gan người cho thấy valsartan là một cơ chất của OATP1B1 là chất vận chuyển thuốc vào gan và cơ chất của MRP2 là chất vận chuyển thuốc ra khỏi gan. Sử dụng kết hợp các thuốc ức chế chất vận chuyển vào (rifampin, ciclosporin) hoặc chất vận chuyển ra (ritonavir) có thể làm tăng mức tiếp xúc toàn thân với valsartan.
Trong đơn trị liệu với valsartan, chưa thấy tương tác thuốc nào có ý nghĩa trên lâm sàng khi dùng với các thuốc sau: cimetidine, warfarin, furosemide, digoxin, atenolol, indomethacin, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.
Tương kỵ
Không áp dụng.
Tác dụng không mong muốn
Tính an toàn của Exforge đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ở 5.175 bệnh nhân, 2.613 người trong số này dùng valsartan kết hợp với amlodipine.
Các phản ứng bất lợi của thuốc hoặc các tác dụng phụ (bảng 1, bảng 2 và bảng 3) được xếp loại theo nhóm tần suất, phản ứng thường gặp nhất, sử dụng quy ước sau đây: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100, <1/10); ít gặp (≥1/1.000, <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000, <1/1.000); rất hiếm gặp (<1/10.000) kể cả các báo cáo riêng lẻ. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng phụ được xếp theo thứ tự độ nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Thông tin thêm về điều trị phối hợp
Trong các thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có đối chứng với hoạt chất hoặc giả dược đã hoàn thành, tỷ lệ phù ngoại biên thấp hơn về mặt thống kê ở những bệnh nhân được điều trị dạng phối hợp (5,8%) so với những bệnh nhân dùng đơn trị liệu bằng amlodipine (9%).
Đánh giá về xét nghiệm
Rất ít bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị bằng valsartan/amlodipine cho thấy những thay đổi đáng kể về các kết quả xét nghiệm so với mức cơ bản. Có một tỷ lệ hơi cao hơn về nitơ urê huyết tăng một cách đáng kể ở nhóm dùng amlodipine/valsartan (5,5%) và nhóm dùng đơn trị liệu bằng valsartan (5,5%) so với nhóm dùng giả dược (4,5%).
Thông tin thêm về các thành phần riêng rẽ
Các phản ứng phụ đã được báo cáo trước đây khi dùng một trong các thành phần riêng rẽ có thể xảy ra khi dùng Exforge mặc dù không quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng.
Amlodipine
Các phản ứng phụ bổ sung khác đã được báo cáo khi dùng đơn trị liệu bằng amlodipine, bất kể quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu, được trình bày trong bảng 2.
Vì các thử nghiệm lâm sàng với amlodipine được tiến hành trong những điều kiện rất khác nhau, tỷ lệ các phản ứng phụ đã quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ đã quan sát được trong thực tế.
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Valsartan
Các phản ứng phụ khác của thuốc (ADR) đã được báo cáo trong chỉ định tăng huyết áp từ các nghiên cứu lâm sàng, kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường và kết quả xét nghiệm được liệt kê trong bảng 3 theo nhóm hệ cơ quan.
Đối với tất cả các phản ứng phụ của thuốc đã được báo cáo từ kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường và kết quả xét nghiệm, không thể áp dụng bất kỳ tần suất nào về phản ứng phụ, vì vậy những phản ứng này đã được đề cập là tần suất “không rõ”.
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

Các phản ứng phụ sau đây cũng đã được quan sát thấy trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân tăng huyết áp bất kể mối quan hệ nhân quả với thuốc nghiên cứu: Mất ngủ, giảm dục năng, viêm họng, viêm mũi, viêm xoang, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm virus.
Bảo quản
Không bảo quản trên 30°C. Giữ thuốc trong bao bì gốc để tránh ẩm.
Phân loại ATC
C09DB01 - valsartan and amlodipine ; Belongs to the class of angiotensin II receptor blockers (ARBs) and calcium channel blockers. Used in the treatment of cardiovascular disease.
Trình bày/Đóng gói
Viên nén bao phim: hộp 2 vỉ x 14 viên.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in