Nhóm dược lý: Thuốc thải sắt.
Mã ATC: V03AC03.
Cơ chế tác dụng: Deferasirox là một thuốc thải sắt có hoạt tính dùng đường uống có tính chọn lọc cao đối với sắt III. Phân tử deferasirox gồm ba nhánh gắn vào sắt với ái lực cao theo tỷ lệ 2:1. Deferasirox làm tăng cường bài tiết sắt, chủ yếu qua phân. Deferasirox có ái lực thấp đối với kẽm và đồng, không gây ra nồng độ thấp liên tục trong huyết thanh của những kim loại này.
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Trong một nghiên cứu về chuyển hóa đối với cân bằng sắt trên những bệnh nhân bị bệnh Thalassaemia bị quá tải sắt, Exjade với các liều hàng ngày 10, 20 và 40 mg/kg đã giúp bài tiết sắt thực trung bình là 0,119 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 10 mg/kg, 0,329 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 20 mg/kg và 0,445 mg sắt/kg thể trọng/ngày đối với liều 40 mg/kg.
Exjade đã được nghiên cứu trên bệnh nhân người lớn và trẻ em (từ 2 tuổi trở lên) bị quá tải sắt mạn tính do truyền máu. Tình trạng bệnh chính cần truyền máu bao gồm bệnh thalassemia beta, bệnh hồng cầu hình liềm và các bệnh thiếu máu bẩm sinh và mắc phải khác (hội chứng loạn sản tủy, hội chứng Diamond-Blackfan, thiếu máu bất sản và các thiếu máu hiếm gặp khác).
Điều trị hàng ngày bằng Exjade với các liều 20 và 30 mg/kg trong một năm cho những bệnh nhân người lớn và trẻ em được truyền máu thường xuyên do bệnh thalassemia beta đã dẫn đến giảm các chỉ số sắt toàn phần trong cơ thể; nồng độ sắt ở gan giảm trung bình khoảng -0,4 mg sắt/g gan (trọng lượng khô khi sinh thiết) ở liều 20 mg/kg và -8,9 mg sắt/g gan ở liều 30 mg/kg, và ferritin huyết thanh giảm trung bình khoảng -36μg/L ở liều 20 mg/kg và -926μg/L ở liều 30 mg/kg. Khi dùng cùng những liều này tỷ số giữa bài tiết sắt trên thu nhận sắt là 1,02 (biểu thị cân bằng sắt thực) và 1,67 (biểu thị loại bỏ sắt thực). Exjade tạo ra đáp ứng tương tự ở bệnh nhân bị các bệnh thiếu máu khác có quá tải sắt. Liều dùng hàng ngày 10 mg/kg trong một năm có thể duy trì nồng độ sắt ở gan và nồng độ ferritin trong huyết thanh, và tạo ra cân bằng sắt thực sự ở những bệnh nhân truyền máu không thường xuyên hoặc truyền thay máu (xem phần
Liều lượng và Cách dùng). Ferritin huyết thanh được đánh giá bằng cách theo dõi hàng tháng đã phản ánh các thay đổi nồng độ sắt trong gan, điều này cho thấy là các biến chuyển của ferritin huyết thanh có thể được dùng để theo dõi đáp ứng với điều trị.
Đối với bệnh nhân có lắng đọng sắt ở tim (MRI T2* <20ms), điều trị với Exjade cho thấy sự thải trừ sắt lắng đọng được chứng minh bởi sự cải thiện tăng dần giá trị T2* trong hơn ba năm theo dõi. Ở bệnh nhân không có lắng đọng sắt ở tim, Exjade đã cho thấy có tác dụng ngăn ngừa về lâm sàng sự lắng đọng sắt trong tim có liên quan (duy trì T2* >20ms) trong hơn 1 năm quan sát, mặc dù vẫn tiếp tục được truyền máu đáng kể.
Đối với bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu mà quá tải sắt, trị liệu với Exjade liều 10 mg/kg/ngày trong 1 năm cho kết quả nồng độ sắt trong gan trung bình giảm là 3,8 mg Fe/g dw so với ban đầu, trong khi nhóm chứng dùng placebo thì nồng độ này lại tăng trung bình 0,38 mg Fe/g dw so với ban đầu. Ngoài ra, khi trị liệu Exjade liều 10 mg/kg/ngày trong 1 năm, nồng độ ferritin trong huyết thanh trung bình giảm 222,0microgram/L, trong khi ở nhóm chứng dùng placebo thì nồng độ này tăng 114,5microgram/L so với ban đầu.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Một thử nghiệm lâm sàng pha III, nhãn mở, ngẫu nhiên có đối chứng với thuốc có hoạt tính, so sánh giữa Exjade và Desferal (deferoxamine) được tiến hành với bệnh nhân beta-thalassemia và nhiễm hemosiderin do truyền máu. Bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên được chia ngẫu nhiên với tỉ số 1:1 để dùng hoặc Exjade dạng uống với liều khởi đầu 5, 10, 20 hoặc 30 mg/kg ngày một lần hoặc Desferal (deferoxamine) tiêm dưới da với liều khởi đầu từ 20 đến 60 mg/kg ít nhất 5 ngày/tuần dựa trên nồng độ sắt trong gan (LIC) ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu (2 đến 3, >3 đến 7, >7 đến 14 và >14 mg Fe/g trọng lượng khô (dw)). Bệnh nhân chọn ngẫu nhiên vào nhóm deferoxamine mà có giá trị LIC <7mg/g dw được tiếp tục dùng liều deferoxamine đã dùng trước đó, mặc dù liều dùng đó có thể cao hơn đề cương nghiên cứu.
LIC được đánh giá vào lúc bắt đầu và sau 12 tháng điều trị bằng sinh thiết gan hoặc đo không xâm lấn bằng thiết bị đo độ cảm ứng từ trường sinh học. Tỷ lệ thành công, tiêu chí chính về hiệu quả, được xác định là sự giảm giá trị LIC ≥3 mg Fe/g dw cho các trường hợp có giá trị LIC lúc ban đầu ≥10 mg Fe/g dw, giảm xuống mức <7 mg Fe/g dw cho các trường hợp có giá trị LIC lúc ban đầu trong khoảng từ 7 đến <10 mg Fe/g dw, hoặc duy trì hoặc giảm LIC cho các trường hợp giá trị LIC lúc ban đầu <7 mg Fe/g dw. Exjade được đánh giá là không kém hơn deferoxamine nếu giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% (hai phía) của sự khác biệt về tỷ lệ thành công là trên -15%.
Tổng số có 586 bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên. Đặc tính bệnh nhân được cân bằng tốt giữa 2 nhóm. 51% bệnh nhân dưới 16 tuổi. Tỷ lệ thành công chung là 52,9% cho Exjade và 66,4% cho deferoxamine với sự khác biệt là -13,5% về tỷ lệ thành công và khoảng tin cậy 95% từ -21,6 đến -5,4. Sự không thua kém so với deferoxamine không đạt được bởi giới hạn dưới của khoảng tin cậy dưới -15%. Điều này được cho là do sự mất cân bằng giữa liều được chỉ định theo đề cương nghiên cứu với liều dùng thực tế trong hai nhóm bệnh nhân dùng liều thấp nhất của nhánh điều trị deferoxamine (Bảng 1). Tuy nhiên, sự không thua kém này lại được biểu thị ở một nhóm bệnh nhân với nồng độ sắt/gan lúc ban đầu ≥7 mg Fe/g dw mà được chia vào các nhóm dùng liều cao hơn (Exjade liều 20 hoặc 30 mg/kg và deferoxamine liều ≥35 mg/kg). Tỷ lệ thành công với Exjade và deferoxamine tương ứng là 58,6% và 58,9%, và giới hạn dưới của khoảng tin cậy 95% (-10,2%) đều trên ngưỡng không thua kém là -15%.
Với bệnh nhân có LIC ≥7 mg Fe/g dw mà được điều trị với Exjade 20 đến 30 mg/kg mỗi ngày, đã ghi nhận sự giảm LIC có ý nghĩa thống kê so với nồng độ ban đầu đã được quan sát thấy (-5,3±8,0 mg Fe/g dw, p <0,001, t-test), trong khi không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với deferoxamine (-4,3±5,8 mg Fe/g dw, p=0,367). Tác dụng phụ thuộc liều dùng trên nồng độ ferritin huyết thanh và tỷ số bài tiết sắt/thu nhận sắt với liều Exjade từ 5 đến 30 mg/kg cũng đã được quan sát thấy (Bảng 1).

Một thử nghiêm lâm sàng thứ 2, thử nghiệm pha II nhãn mở, không có đối chứng, đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Exjade thực hiện trong 1 năm với bệnh nhân thiếu máu mạn tính và nhiễm hemosiderin do truyền máu mà không thể điều trị bằng deferoxamine cũng đã được tiến hành. Bệnh nhân được dùng Exjade liều 5, 10, 20, hoặc 30 mg/kg mỗi ngày dựa trên giá trị LIC ban đầu. Tiêu chí chính là để cho thấy tỷ lệ thành công có ý nghĩa thống kê lớn hơn 50% khi dùng Exjade.
Trên tổng số 184 bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu: có 85 bệnh nhân bị beta-thalassemia và 99 bệnh nhân bị các bệnh thiếu máu bẩm sinh hoặc mắc phải khác (hội chứng loạn sản tủy, n=47; hội chứng Diamond-Blackfan, n=30; các bệnh khác, n=22). 19% bệnh nhân <16 tuổi và 16% bệnh nhân ≥65 tuổi. 37 bệnh nhân không được dùng liệu pháp thải sắt trước đó. Trên toàn bộ bệnh nhân, tỷ lệ thành công (50,5%) cao hơn không có ý nghĩa thống kê so với 50%. Điều này được cho là do liều dùng 5 và 10 mg/kg không đủ đối với mức độ thu nhận sắt do tiếp tục truyền máu. Tuy nhiên, với bệnh nhân có LIC ≥7mg Fe/g dw và LIC được đánh giá ở cả lúc bắt đầu và lúc kết thúc nghiên cứu và được điều trị bằng Exjade với liều 20 đến 30 mg/kg mỗi ngày, tỷ lệ thành công là 58,5% [p=0,022 (50,3; 66,6)] và đã có một sự giảm tuyệt đối về LIC có ý nghĩa thống kê từ lúc ban đầu cho đến khi kết thúc nghiên cứu (-5,5±7,4 mg Fe/g dw; p<0,001; t-test). Cũng đã có tác dụng phụ thuộc liều trên ferritin huyết thanh và tỷ số bài tiết sắt/thu nhận sắt theo liều từ 5 đến 30 mg/kg mỗi ngày.
Một nghiên cứu thứ 3 được tiến hành ở bệnh nhân mắc bệnh hồng cầu hình liềm và nhiễm hemosiderin do truyền máu. Đây là một nghiên cứu pha II, ngẫu nhiên, nhãn mở, nghiên cứu tính an toàn và hiệu quả của Exjade so sánh với deferoxamine trong một năm. Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên với Exjade với các liều 5, 10, 20, hoặc 30 mg/kg mỗi ngày hoặc deferoxamine tiêm dưới da với liều từ 20 đến 60 mg/kg mỗi ngày trong 5 ngày/tuần theo giá trị của LIC lúc ban đầu.
Tổng số 195 bệnh nhân được điều trị trong nghiên cứu này: 132 với Exjade và 63 với deferoxamine. 44% bệnh nhân <16 tuổi và 91% là người da đen. Khi kết thúc nghiên cứu, mức thay đổi LIC trung bình trong dân số nghiên cứu tuân thủ đề cương-1 (per protocol-1), bao gồm các bệnh nhân có ít nhất 1 đánh giá về LIC sau khi điều trị, là -1,3 mg Fe/g dw cho bệnh nhân dùng Exjade (n=113) và -0,7 mg Fe/g dw cho bệnh nhân dùng deferoxamine (n=54).
Một nghiên cứu phụ về tim được tiến hành như là một phần của nghiên cứu pha IV. Nghiên cứu phụ về tim này là một nghiên cứu tiến cứu nhãn mở, được tiến hành trong một năm, bao gồm hai nhóm bệnh nhân beta-thalassemia bị quá tải sắt nặng với giá trị phân suất tống máu thất trái LVEF ≥56%: 114 bệnh nhân có giá trị T2* lúc ban đầu là >5 cho đến <20 ms biểu hiện có nhiễm sắt cơ tim (nhóm bệnh nhân điều trị) và 78 bệnh nhân có giá trị T2* cơ tim ≥20 ms cho thấy không bị lắng đọng sắt ở tim đáng kể trên lâm sàng (nhóm bệnh nhân phòng ngừa). Trong nhóm bệnh nhân có mục tiêu điều trị, liều khởi đầu deferasirox là 30 mg/kg/ngày, với sự gia tăng đến liều lớn nhất 40 mg/kg/ngày. Tiêu chí chính của nghiên cứu phụ về tim này là thay đổi của T2* vào thời điểm 1 năm. Trong nhóm bệnh nhân điều trị, T2* (trung bình nhân ± hệ số biến thiên) tăng lên một cách có ý nghĩa từ giá trị ban đầu là 11,2 ms ± 40,5% lên 12,9 ms ± 49,5%, thể hiện sự cải thiện đáng kể là 16% (p<0,0001). Trong nhóm bệnh nhân điều trị, sự cải thiện T2* được quan sát thấy ở 69,5% bệnh nhân và sự ổn định T2* thấy được ở 14,3% bệnh nhân. LVEF duy trì ổn định và trong giới hạn bình thường: 67,4 ± 5,7% đến 67,1 ± 6,0%. Trong nhóm bệnh nhân phòng ngừa, giá trị T2* cơ tim đã được duy trì trong giới hạn bình thường và không thay đổi so với giá trị ban đầu, từ 32,0 ms ± 25,6% đến 32,5 ms ± 25,1% (+2%; p=0,565) cho thấy rằng việc điều trị hằng ngày với deferasirox có thể phòng ngừa quá tải sắt trong cơ tim trên bệnh nhân beta-thalassemia có tiền sử truyền máu nhiều, và vẫn đang phải tiếp tục truyền máu đều đặn.
Những bệnh nhân trong nhóm điều trị của nghiên cứu chính 1 năm có quyền lựa chọn để tham gia vào hai nghiên cứu 1 năm mở rộng. Sau khoảng thời gian ba năm điều trị, đã có một sự gia tăng dần có ý nghĩa lâm sàng và có ý nghĩa thống kê (p<0,0001) về giá trị trung bình nhân chung của T2* tim từ ban đầu, trong phân nhóm quá tải sắt ở tim nặng mà có nguy cơ cao bị suy tim (T2* >5 cho đến <10 ms), và với phân nhóm có quá tải sắt ở tim nhẹ và vừa (T2* từ 10 đến 20 ms) (Bảng 2). Sử dụng tỷ số trung bình nhân, sự gia tăng giá trị T2* là 43% so với giá trị ban đầu ở tất cả các bệnh nhân, tăng 37% so với ban đầu ở phân nhóm bệnh nhân có T2* từ >5 đến <10 ms, và tăng 46% ở phân nhóm bệnh nhân có T2* từ 10 đến <20 ms. Việc tiếp tục điều trị với Exjade cho đến 3 năm với liều >30 mg/kg/ngày làm giảm một cách hiệu quả lượng sắt trong tim ở bệnh nhân thalassemia thể nặng có nhiễm sắt cơ tim như đã thấy ở số bệnh nhân đã có giá trị T2* về bình thường hoặc cải thiện đến một mức tương ứng với nguy cơ suy tim thấp hơn (Bảng 3).
Một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng placebo nhằm so sánh Exjade và giả dược được tiến hành trên bệnh nhân bị hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu và quá tải sắt. Những bệnh nhân ≥10 tuổi đưa vào nghiên cứu được chia ngẫu nhiên theo tỷ số 2:1:2:1 để dùng hoặc Exjade 5 mg/kg/ngày hoặc Exjade 10 mg/kg/ngày hoặc giả dược tương ứng.
Đặc tính không phụ thuộc truyền máu được xác nhận dựa trên việc không phải truyền máu trong 6 tháng trước khi tham gia vào nghiên cứu, và sẽ bị loại khỏi nghiên cứu nếu dự kiến phải truyền máu đều đặn trong thời gian nghiên cứu. Bệnh nhân được chẩn đoán quá tải sắt nếu nồng độ ferritin huyết thanh >300microgram/L khi sàng lọc (lấy 2 giá trị nồng độ liên tiếp cách nhau ít nhất 14 ngày) và LIC ≥5 mg Fe/g dw được đo bằng R2 MRI khi sàng lọc. Tất cả bệnh nhân có hội chứng thalassemia không phụ thuộc truyền máu được đưa vào nghiên cứu ngoại trừ những bệnh nhân thalassemia có các biến thể HbS hoặc bệnh nhân mà trên lâm sàng có thể trích máu tĩnh mạch được.
Tổng số có 166 bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa. Đặc tính dân số được cân bằng tốt. Chiếm chủ yếu là beta-thalassemia thể trung bình, 95 bệnh nhân (57,2%) và HbE beta-thalassemia, 49 bệnh nhân (29,5%). Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính về sự thay đổi nồng độ sắt trong gan (LIC) thời điểm ban đầu so với sau 52 tuần là có ý nghĩa thống kê thiên về 2 nhóm điều trị bằng Exjade so với giả dược (Bảng 4). Hơn nữa, mức liều có hiệu quả tốt hơn có ý nghĩa thống kê là mức liều 10 mg/kg/ngày.
Kết quả về tiêu chí hiệu quả chính được hỗ trợ bởi các phân tích bổ sung, trong đó các phân tích này cho thấy hiệu quả của thuốc phụ thuộc liều rõ rệt; được phản ánh bằng tỷ lệ bệnh nhân có độ giảm LIC ≥3 mg Fe/g dw ở nhóm dùng liều 10 mg/kg/ngày so với nhóm dùng liều 5 mg/kg/ngày (lần lượt là 56,4% so với 32,7%). Ngoài ra, giảm LIC ≥30% sau 52 tuần so với lúc ban đầu được ghi nhận nhiều hơn gấp khoảng 2 lần ở nhóm dùng Exjade liều 10 mg/kg/ngày (49,15%) so với nhóm dùng Exjade liều 5 mg/kg/ngày (25,5%).
Trong một nghiên cứu để đánh giá độ an toàn của viên nén phân tán và viên nén bao phim deferasirox, 173 bệnh nhân người lớn và trẻ em bị hội chứng thalassemia phụ thuộc truyền máu hoặc bị hội chứng loạn sản tủy được điều trị trong 24 tuần. Quan sát thấy có sự tương đương về dữ liệu an toàn giữa dạng bào chế viên nén phân tán và viên nén bao phim. Nhóm dùng viên nén bao phim được báo cáo là tuân thủ điều trị cao hơn, mức độ hài lòng của bệnh nhân cao hơn và cảm giác ngon miệng hơn.
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC (PK)
Hấp thu: Deferasirox được hấp thu sau khi dùng đường uống với thời gian trung vị đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương (t
max) khoảng 1,5 - 4 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối (diện tích dưới đường cong nồng độ - AUC) của deferasirox ở viên nén Exjade khoảng 70% so với một liều tiêm tĩnh mạch. Tổng lượng thuốc tồn lưu (AUC) tăng xấp xỉ gấp đôi khi dùng cùng với bữa ăn sáng nhiều chất béo (hàm lượng chất béo >50% calo) và khoảng 50% khi dùng cùng với bữa ăn sáng chuẩn. Sinh khả dụng (AUC) của deferasirox tăng lên vừa phải (khoảng 13-25%), khi được dùng trước bữa ăn 30 phút với hàm lượng chất béo bình thường hoặc cao. Tổng lượng thuốc tồn lưu (diện tích dưới đường cong nồng độ) đối với deferasirox sau khi uống viên nén được phân tán trong nước cam hoặc nước táo tương đương với sau khi phân tán trong nước (tỷ số AUC tương đối là 103% khi dùng nước cam và 90% khi dùng nước táo).
Phân bố: Deferasirox gắn nhiều với protein huyết tương (99%), hầu như duy nhất là albumin huyết thanh, và có thể tích phân bố nhỏ vào khoảng 14 L ở người lớn.
Biến đổi sinh học: Glucuronide hóa là đường chuyển hóa chính đối với deferasirox, sau đó bài tiết qua mật. Sự khử liên hợp các glucuronide ở ruột và tái hấp thu sau đó (chu trình gan-ruột) có thể xảy ra. Deferasirox chủ yếu được glucuronide hóa bởi UGT1A1 và với một mức độ ít hơn bởi UGT1A3. Sự chuyển hóa deferasirox qua sự dị hóa với CYP450 (oxy hóa) dường như rất ít ở người (khoảng 8%). Chưa thấy sự ức chế chuyển hóa deferasirox do hydroxyurea
in vitro. Deferasirox đi vào chu trình gan ruột. Trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, dùng cholestyramine sau một liều đơn deferasirox dẫn đến giảm 45% nồng độ deferasirox (AUC).
Thải trừ: Deferasirox và các chất chuyển hóa của nó chủ yếu được bài tiết qua phân (84% liều dùng). Bài tiết deferasirox và các chất chuyển hóa của nó qua thận rất ít (8% liều dùng). Thời gian bán thải (t
1/2) trung bình từ 8 đến 16 giờ.
Sự tuyến tính/ không tuyến tính: Nồng độ đỉnh (C
max) và diện tích dưới đường cong nồng độ (AUC
0-24 giờ) của deferasirox tăng gần tuyến tính với liều dùng ở trạng thái ổn định. Khi dùng đa liều, nồng độ tồn lưu thuốc tăng lên từ 1,3 đến 2,3 lần.
Đối tượng bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhi: Nồng độ thuốc toàn bộ ở thiếu niên (12 đến ≤17 tuổi) và trẻ em (2 đến <12 tuổi) đối với deferasirox sau khi dùng đơn liều và đa liều thấp hơn so với ở bệnh nhân người lớn. Ở trẻ em dưới 6 tuổi nồng độ thuốc thấp hơn khoảng 50% so với người lớn. Vì liều dùng được điều chỉnh cho từng bệnh nhi tùy theo đáp ứng nên không có khả năng có các hậu quả trên lâm sàng.
Giới tính: Phụ nữ có độ thanh thải biểu kiến của deferasirox thấp hơn một cách vừa phải (17,5%) so với nam giới. Vì liều dùng được điều chỉnh cho từng bệnh nhân tùy theo đáp ứng nên không có khả năng có các hậu quả trên lâm sàng.
Bệnh nhân cao tuổi: Chưa có nghiên cứu về dược động học của deferasirox trên bệnh nhân cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên).
Suy thận hoặc suy gan: Chưa có nghiên cứu dược động học của deferasirox trên bệnh nhân suy thận. Diện tích dưới đường cong trung bình của deferasirox ở 6 bệnh nhân bị suy gan nhẹ (Child-Pugh A) tăng 16% so với giá trị có được của 6 bệnh nhân có chức năng gan bình thường. AUC trung bình của deferasirox ở 6 bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh B) tăng lên 76% so với giá trị có được của 6 bệnh nhân có chức năng gan bình thường. C
max trung bình của deferasirox ở cả bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình đều tăng 22% so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Tác động đối với bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) chỉ được đánh giá ở một bệnh nhân (xem phần
Liều lượng và cách dùng và
Cảnh báo và thận trọng). Dược động học của deferasirox không bị ảnh hưởng bởi các mức nồng độ transaminase gan cao đến 5 lần so với giới hạn trên của mức bình thường.