Fulvestrant Ebewe

Fulvestrant Ebewe Dược lực học

fulvestrant

Nhà sản xuất:

Ebewe Pharma

Nhà phân phối:

Zuellig Pharma

Nhà tiếp thị:

Sandoz
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lực học
Nhóm điều trị: Điều trị nội tiết, kháng hormon và các thuốc liên quan, kháng oestrogen
Mã ATC: L02BA03
Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lực
Fulvestrant là một chất đối kháng cạnh tranh thụ thể oestrogen (ER) với ái lực tương đương với oestradiol. Fulvestrant ức chế tác dụng tăng dưỡng của oestrogen không kèm theo hoạt tính chủ vận từng phần (tác dụng kiểu oestrogen). Cơ chế tác dụng của thuốc có liên quan đến điều hòa giảm mức protein thụ thể oestrogen.
Các thử nghiệm lâm sàng trên phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú nguyên phát cho thấy fulvestrant làm giảm đáng kể protein ER trong các khối u có ER dương tính so với giả dược. Mức độ biểu hiện thụ thể progesteron cũng giảm đáng kể, phù hợp với sự thiếu tác động chủ vận estrogen nội tại của thuốc. Các nghiên cứu cũng cho thấy fulvestrant 500 mg có tác động điều hòa giảm ER và chỉ dấu phân bào Ki67 với mức độ lớn hơn fulvestrant 250 mg trong điều trị tân bổ trợ ung thư vú sau mãn kinh.
Hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng đối với ung thư vú tiến triển
Một thử nghiệm pha III đã được thực hiện trên 736 phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú tiến triển bệnh nhân bị bệnh tái phát trong hoặc sau khi điều trị bằng liệu pháp nội tiết bổ trợ hoặc bệnh tiến triển sau điều trị nội tiết cho ung thư tiến triển. Nghiên cứu này bao gồm 423 bệnh nhân bị bệnh tái phát hoặc tiến triển khi điều trị kháng estrogen (phân nhóm AE) và 313 bệnh nhân có bệnh tái phát hoặc tiến triển khi điều trị bằng thuốc ức chế aromatase (phân nhóm AI). Thử nghiệm này so sánh hiệu quả và độ an toàn của fulvestrant 500 mg (n = 362) với fulvestrant 250 mg (n = 374). Thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) là tiêu chí chính; các tiêu chí phụ về hiệu quả bao gồm tỉ lệ đáp ứng khách quan (ORR), tỉ lệ có lợi ích lâm sàng (CBR) và thời gian sống toàn bộ (OS). Kết quả về hiệu quả trong nghiên cứu CONFIRM được tóm tắt trong Bảng 1.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, mù đôi, bắt chéo đôi, đa trung tâm so sánh fulvestrant 500 với anastrozol 1 mg được tiến hành ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú di căn hoặc tiến triển tại chỗ có ER (thụ thể estrogen) dương tính và/hoặc PgR (+) chưa được điều trị bằng bất kỳ liệu pháp hormon nào trước đây. Tổng cộng 462 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên tỷ lệ 1:1 vào nhóm fulvestrant 500 mg hoặc anastrozol 1 mg.
Quá trình ngẫu nhiên được phân tầng bằng cách xác định mức độ bệnh (tiển triển tại chỗ hoặc di căn), từng điều trị hóa trị liệu trước đó ở bệnh nhân bệnh tiến triển, và bệnh có thể đo lường được.
Tiêu chí hiệu quả chính của nghiên cứu là đánh giá thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) theo RECIST 1.1 (Tiêu chí đánh giá đáp ứng với khối u rắn) thực hiện bởi nghiên cứu viên. Các tiêu chí hiệu quả phụ quan trọng bao gồm thời gian sống toàn bộ (OS) và tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR).
Bệnh nhân trong nghiên cứu này có trung vị tuổi là 63 (dao động trong khoảng 36-90). Đa số bệnh nhân (87,0%) có bệnh di căn ở thời điểm ban đầu. 55,0% bệnh nhân có di căn nội tạng ở thời điểm ban đầu. Tổng cộng có 17,1% bệnh nhân được điều trị hóa trị trước đó do bệnh tiến triển; 84,2% bệnh nhân có bệnh có thể đánh giá được.
Kết quả nhất quán được quan sát ở phần lớn bệnh nhân trong phân nhóm đã được xác định trước trong đề cương nghiên cứu. Đối với phân nhóm bệnh nhân không có di căn nội tạng (n = 208), tỷ số HR là 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837) đối với nhóm fulvestrant so với nhóm anastrozol. Đối với phân nhóm bệnh nhân có di căn nội tạng (n = 254), tỷ số HR là 0,993 (khoảng tin cây 95%: 0,740-1,331) đối với nhóm fulvestrant so với nhóm anastrozol. Kết quả về hiệu quả của nghiên cứu FALCON được trình bày trong Bảng 2 và Hình 1.
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

- xem Hình 1.

Image from Drug Label Content

Hai thử nghiệm lâm sàng pha III đã được thực hiện trên 851 phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú tiến triển bị tái phát trong hoặc sau điều trị nội tiết bổ trợ hoặc có bệnh tiến triển sau điều trị nội tiết cho ung thư tiến triển. 77% quần thể nghiên cứu mắc ung thư vú có thụ thể oestrogen dương tính. Những thử nghiệm này so sánh độ an toàn và hiệu quả của fulvestrant 250 mg dùng hàng tháng với dùng hàng ngày 1 mg anastrozol (chất ức chế aromatase). Nhìn chung, fulvestrant với liều 250 mg hàng tháng có hiệu quả ít nhất tương đương với anastrozol về thời gian sống không tiến triển bệnh, đáp ứng khách quan và thời gian đến khi tử vong. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị về bất kì tiêu chí nào trong các tiêu chí kể trên. Thời gian sống không tiến triển bệnh là tiêu chí chính. Phân tích gộp cả hai thử nghiệm cho thấy 83% bệnh nhân dùng fulvestrant có bệnh tiến triển so với 85% bệnh nhân ở nhóm dùng anastrozol. Phân tích gộp cả hai thử nghiệm cho thấy tỉ số rủi ro của fulvestrant 250 mg so với anastrozol cho thời gian sống không tiến triển bệnh là 0,95 (CI 95% là 0,82 đến 1,10). Tỉ lệ đáp ứng khách quan cho fulvestrant 250 mg là 19,2% so với 16,5% ở nhóm anastrozol. Trung vị thời gian đến khi tử vong là 27,4 tháng đối với các bệnh nhân điều trị bằng fulvestrant và 27,6 tháng đối với các bệnh nhân điều trị bằng anastrozol. Tỉ số rủi ro của fulvestrant so với anastrozol cho thời gian đến khi tử vong là 1,01 (CI 95% là 0,86 đến 1,19).
Liệu pháp phối hợp với palbociclib
Một nghiên cứu pha 3, quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm hai nhóm song song so sánh fulvestrant 500 mg + palbociclib 125 mg với fulvestrant 500 mg + giả dược được tiến hành ở phụ nữ bị ung thư vú tiến triển tại chỗ không thể phẫu thuật hoặc xạ trị tiệt căn hoặc ung thư vú di căn có HR(+), HER2(-), bất kể tình trạng mãn kinh; những phụ nữ bị bệnh tiến triển sau khi điều trị nội tiết trước đó trong liệu trình điều trị (tân) bổ trợ hoặc di căn.
Tổng cộng 521 phụ nữ tiền/ cận và sau mãn kinh bị bệnh tiến triển trong khi điều trị hoặc trong vòng 12 tháng kể từ khi hoàn tất liệu pháp nội tiết bổ trợ, và trong khi hoặc trong vòng 1 tháng từ điều trị nội tiết trước đó cho bệnh tiến triển, được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 vào nhóm fulvestrant + palbociclib hoặc fulvestrant + giả dược; phân tầng theo độ nhạy được ghi nhận với liệu pháp hormon trước đó, tình trạng mãn kinh lúc vào nghiên cứu (tiền/ cận so với sau khi mãn kinh) và sự hiện diện của di căn nội tạng. Phụ nữ tiền/ cận mãn kinh được sử dụng chất chủ vận LHRH goserelin. Bệnh nhân bị tiến triển/ di căn, có triệu chứng, xấm lấn nội tạng, có nguy cơ biến chứng đe dọa đến tính mạng trong thời gian ngắn (bao gồm cả bệnh nhân tràn dịch nhiều không kiểm soát được [màng phổi, ngoại tâm mạc, phúc mạc], viêm hạch phổi, và di căn gan trên 50%), không đủ điều kiện tham gia nghiên cứu.
Bệnh nhân tiếp tục được chỉ định điều trị cho đến khi bệnh tiến triển, triệu chứng nặng nề hơn, độc tính không chấp nhận được, tử vong, hoặc rút khỏi nghiên cứu, tùy theo điều kiện nào xảy ra trước.
Điều trị bắt chéo giữa các nhóm là không được phép.
Bệnh nhân được cân đối tốt về đặc điểm nhân khẩu học và tiên lượng lúc khởi cứu giữa nhóm fulvestrant + palbociclib và nhóm fulvestrant + giả dược. Trung vị tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu này là 57 (dao động khoảng 29 - 88). Trong mỗi nhóm, đa số bệnh nhân là người da trắng, đã ghi nhận sự nhạy cảm với liệu pháp hormon trước đó, và sau mãn kinh. Có khoảng 20% bệnh nhân tiền/ cận mãn kinh. Tất cả các bệnh nhân đã được điều trị toàn thân từ trước và hầu hết bệnh nhân trong mỗi nhóm được chỉ định hóa trị liệu từ trước cho chẩn đoán ban đầu. Hơn một nửa (62%) có chỉ số tổng trạng ECOG = 0, 60% có di căn nội tạng và 60% đã dùng hơn 1 phác đồ điều trị hormon trước đó cho chẩn đoán ban đầu.
Tiêu chí chính của nghiên cứu là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) được nghiên cứu viên đánh giá theo RECIST 1.1. Phân tích PFS được hỗ trợ dựa trên đánh giá của một Trung tâm chẩn đoán hình ảnh độc lập. Các tiêu chí phụ bao gồm OR, CBR, OS, tính an toàn và thời gian cho đến khi bệnh nặng thêm (TTD) trong kết cục đau.
Nghiên cứu đáp ứng tiêu chí chính kéo dài PFS theo đánh giá của nghiên cứu viên tại thời điểm phân tích tạm thời tiến hành trên 82% biến cố PFS theo kế hoạch; các kết quả đã vượt qua ranh giới hiệu quả Haybittle-Peto được xác định trước (α = 0,00135), cho thấy kết quả kéo dài PFS có ý nghĩa thống kê và hiệu quả điều trị có ý nghĩa lâm sàng. Một bản cập nhật dữ liệu về hiệu quả đầy đủ hơn được báo cáo trong Bảng 3.
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

- xem Hình 2.

Image from Drug Label Content

Việc giảm nguy cơ tiến triển của bệnh hoặc tử vong ở nhóm fulvestrant + palbociclib được quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân riêng lẻ được phân loại bởi các yếu tố phân tầng và các đặc điểm lúc khởi cứu. Kết quả rõ rệt ở phụ nữ tiền/ cận mãn kinh (HR là 0,46 [khoảng tin cậy 95%: 0,28 - 0,75]); và phụ nữ sau mãn kinh (HR là 0,52 [khoảng tin cậy 95%: 0,40 - 0,66]); và bệnh nhân bị di căn nội tạng (HR là 0,50 [khoảng tin cậy 95%: 0,38 - 0,65]) và không bị di căn nội tạng (HR là 0,48 [khoảng tin cậy 95%: 0,33 - 0,71]). Lợi ích cũng được ghi nhận không phụ thuôc vào các bước điều trị trước đó trên bệnh nhân di căn, bất kể điều trị bước 0 (HR là 0,59 [khoảng tin cậy 95%: 0,37 - 0,93]), bước 1 (HR là 0,46 [khoảng tin cậy 95%: 0,32 - 0,64]), bước 2 (HR là 0,48 [khoảng tin cậy 95%: 0,30 - 0,76]), hoặc bước điều trị ≥ 3 (HR là 0,59 [khoảng tin cậy 95%: 0,28 - 1,22]). Đo lường hiệu quả phụ (OR và TTR) được đánh giá trong các phân nhóm bệnh nhân có hoặc không có tổn thương nội tạng được trình bày trong Bảng 4.
- xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo được đánh giá bằng cách sử dụng bộ câu hỏi chất lượng cuộc sống (QLQ)-C30 của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư châu Âu (EORTC) và bộ câu hỏi cho ung thư vú (EORTC QLQ-BR23). Tổng cộng có 335 bệnh nhân trong nhóm fulvestrant + palbociclib và 166 bệnh nhân trong nhóm fulvestrant + giả dược hoàn thành bảng câu hỏi tại thời điểm ban đầu và ít nhất 1 lần sau lần thăm khám đầu tiên.
Thời gian cho đến khi bệnh nặng thêm được xác định trước là thời gian từ lúc bắt đầu điều trị đến lần đầu tiên tăng ≥ 10 điểm trong thang triệu chứng đau so với ban đầu. Việc phối hợp palbociclib với fulvestrant cho thấy có lợi ích về mặt triệu chứng bằng cách kéo dài có ý nghĩa thời gian đến khi làm nặng thêm triệu chứng đau so với nhóm fulvestrant + giả dược (trung vị 8,0 tháng so với 2,8 tháng; HR là 0,64 [khoảng tin cậy 95%: 0,49 - 0,85]; p < 0,001 ).
Ảnh hưởng trên nội mạc tử cung sau mãn kinh
Dữ liệu tiền lâm sàng không cho thấy tác dụng kích thích của fulvestrant trên nội mạc tử cung sau mãn kinh. Một nghiên cứu 2 tuần trên người tình nguyện khỏe mạnh sau mãn kinh được điều trị bằng ethinylestradiol 20 microgram mỗi ngày cho thấy điều trị trước với fulvestrant 250 mg dẫn đến giảm đáng kể sự kích thích nội mạc tử cung sau mãn kinh, so với điều trị trước bằng giả dược, thể hiện thông qua độ dày nội mạc tử cung đo bằng siêu âm.
Điều trị tân bổ trợ trong thời gian lên tới 16 tuần trên bệnh nhân ung thư vú với fulvestrant 500 mg hoặc fulvestrant 250 mg không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về độ dày nội mạc tử cung, điều này cho thấy thuốc không có tác động chủ vận. Không có bằng chứng về tác dụng bất lợi trên nội mạc tử cung trên các bệnh nhân ung thư vú tham gia nghiên cứu. Chưa có dữ liệu liên quan đến hình thái học của nội mạc tử cung.
Trong hai nghiên cứu ngắn hạn (kéo dài 1 và 12 tuần) trên các bệnh nhân tiền mãn kinh mắc bệnh phụ khoa lành tính, không ghi nhận sự khác biệt đáng kể về độ dày nội mạc tử cung trên siêu âm giữa nhóm bệnh nhân sử dụng fulvestrant và giả dược.
Ảnh hưởng trên xương
Chưa có dữ liệu dài hạn về ảnh hưởng của fulvestrant trên xương. Điều trị tân bổ trợ lên tới 16 tuần trên bệnh nhân bị ung thư vú bằng fulvestrant 500 mg hoặc 250 mg không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về các chỉ dấu chu chuyển xương trong huyết thanh.
Bệnh nhi
Fulvestrant không được chỉ định trên trẻ em. Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu đã miễn trừ trách nhiệm đệ trình kết quả nghiên cứu với fulvestrant trên tất cả các phân nhóm bệnh nhi mắc ung thư vú.
Một nghiên cứu pha II, nhãn mở đã đánh giá độ an toàn, hiệu quả và dược động học của fulvestrant trên 30 trẻ em gái từ 1 đến 8 tuổi mắc chứng dậy thì sớm tiến triển có liên quan với Hội chứng McCune Albright (MAS). Các bệnh nhi được sử dụng fulvestrant 4 mg/kg tiêm bắp mỗi tháng. Nghiên cứu kéo dài 12 tháng này đánh giá một loạt các tiêu chí của MAS, kết quả cho thấy có sự giảm tần suất xuất huyết âm đạo và giảm tốc độ phát triển tuổi xương. Nồng độ đáy ở trạng thái ổn định của fulvestrant trên trẻ em trong nghiên cứu này phù hợp với dữ liệu thu được trên người lớn. Không ghi nhận những vấn đề mới về độ an toàn phát sinh từ nghiên cứu nhỏ này, tuy nhiên hiện chưa thu được dữ liệu độ an toàn 5 năm.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in