Gazyva

Gazyva Dược lực học

obinutuzumab

Nhà sản xuất:

Roche
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
GAZYVA là kháng thể đơn dòng nhân bản tái tổ hợp với kĩ thuật biến đổi khả năng được glycosyl hóa, kháng CD20 típ II của phân típ IgG1. Thuốc gắn đặc hiệu với vùng ngoại bào của kháng nguyên xuyên màng CD20 trên bề mặt bạch cầu lymphô B trưởng thành và tiền tế bào B ác tính hoặc không ác tính, nhưng không gắn vào tế bào gốc tạo máu, các tế bào tiền B, các tế bào huyết tương bình thường hoặc các mô bình thường khác. Phần biến đổi glycol của Fc của GAZYVA tạo ra ái lực cao của thuốc với thụ thể FcɣRIII trên các tế bào miễn dịch như các tế bào diệt tự nhiên, các đại thực bào và bạch cầu đơn nhân so với các kháng thể không được biến đổi khả năng được glycosyl hóa khác.
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, GAZYVA gây chết tế bào trực tiếp, xúc tác phản ứng gây độc tế bào qua trung gian phụ thuộc kháng thể (ADCC) và tạo phản ứng thực bào qua trung gian phụ thuộc kháng thể (ADCP) thông qua huy động các tế bào miễn dịch hiệu ứng có FcɣRIII dương tính. Ngoài ra, GAZYVA còn xúc tác mức độ thấp phản ứng độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC). Trên mô hình động vật, GAZYVA xúc tác làm giảm mạnh tế bào B và có hiệu quả kháng khối u. So sánh với các kháng thể kháng CD20 típ 1, GAZYVA, một kháng thể típ 2, với đặc trưng là gia tăng khả năng gây chết tế bào trực tiếp, đồng thời làm giảm CDC. So sánh với các kháng thể kháng CD20 không biến đổi glyco, GAZYVA được đặc trưng bởi tăng khả năng gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và tạo phản ứng thực bào qua trung gian phụ thuộc kháng thể (ADCP), là hệ quả của sự biến đổi glyco. Điều này giải thích bằng sự sụt giảm mạnh tế bào B và hiệu quả kháng khối u trên mô hình động vật.
Tác dụng dược lực học
Trong nghiên cứu lâm sàng then chốt BO21004/CLL11, 91% (40 trong số 44) số bệnh nhân được điều trị bằng GAZYVA có sự giảm mạnh tế bào B (số lượng tế bào B CD19+ là < 0,07x 109/L,) ở cuối giai đoạn điều trị và vẫn duy trì mức độ thiếu hụt trong vòng 6 tháng theo dõi đầu tiên. Tế bào B trở về mức bình thường được ghi nhận trong vòng 12 đến 18 tháng theo dõi trên 35% bệnh nhân (14 trong số 40) không có bệnh tiến triển và 13% bệnh nhân (5 trong số 40) có bệnh tiến triển.
Các nghiên cứu lâm sàng/hiệu quả
Bạch cầu dòng lymphô mạn tính
Một nghiên cứu lâm sàng quốc tế pha III, đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên, hai giai đoạn, ba nhóm điều trị (BO21004/CLL11) đánh giá độ an toàn và hiệu quả của GAZYVA kết hợp với chlorambucil, so sánh với rituximab kết hợp với chlorambucil hoặc chlorambucil đợn trị được thực hiện trên bệnh nhân bạch cầu dòng lymphô mạn tính có các bệnh kèm theo và chưa được điều trị bệnh lý ung thư trước đó.
Trước khi được lựa chọn vào nghiên cứu, bệnh nhân đã được chẩn đoán CD20+ CLL và có một hoặc hai thông số sau: điểm các bệnh đi kèm lớn hơn 6 [total Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)] hoặc chức năng thận giảm thể hiện qua độ thanh thải creatinin < 70 mL/phút. Bệnh nhân có chức năng gan suy giảm (xét nghiệm chức năng gan mức độ 3 theo NCICTC (AST, ALT >5 x ULN (giới hạn trên bình thường) trong thời gian trên 2 tuần; Bilirubin >3 x ULN) và chức năng thận (CrCl < 30 mL/phút) bị loại trừ khỏi nghiên cứu.
Tổng số 781 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:2:1 dùng GAZYVA kết hợp với chlorambucil, rituximab kết hợp với chlorambucil hoặc chlorambucil đơn trị. Giai đoạn 1 so sánh GAZYVA kết hợp chlorambucil với chlorambucil đơn trị trên 356 bệnh nhân và giai đoạn 2 so sánh GAZYVA kết hợp chlorambucil với rituximab kết hợp chlorambucil trên 663 bệnh nhân. Kết quả về hiệu quả của thuốc được tóm tắt trong Bảng 1 và Hình 1-3.
Trên phần lớn các bệnh nhân, GAZYVA được dùng theo đường truyền tĩnh mạch với liều khởi đầu 1000 mg dùng trong ngày thứ nhất, ngày thứ 8 và ngày thứ 15 trong chu kỳ điều trị đầu tiên. Để làm giảm tỷ lệ phản ứng liên quan đến truyền thuốc trên bệnh nhân, đối với 1000 mg liều đầu, có 140 bệnh nhân đã dùng thuốc trong 2 ngày [Ngày 1 (100 mg) và Ngày 2 (900 mg)] [xem mục Liều lượng và cách dùng]. Trong mỗi chu kỳ điều trị tiếp theo (Chu kỳ 2 đến 6), bệnh nhân chỉ dùng GAZYVA 1000 mg vào ngày thứ nhất. Chlorambucil được dùng đường uống với liều 0,5 mg/kg trọng lượng cơ thể trong ngày thứ 1 và ngày thứ 15 trong tất cả các chu kỳ điều trị (1 đến 6).
Các dữ liệu về nhân chủng học và các đặc điểm ban đầu có sự tương đương giữa các nhóm điều trị. Phần lớn bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu là người da trắng (95%) và là nam giới (61%). Bệnh nhân có tuổi trung bình là 73, với 44% bệnh nhân trên 75 tuổi. Khởi đầu, 22% bệnh nhân ở giai đoạn Binet A, 42% ở giai đoạn Binet B và 36% ở giai đoạn Binet C. Điểm của các bệnh kèm theo trung bình là 8 và 76% bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu có điểm các bệnh kèm theo trên 6. Độ thanh thải creatinin trung bình ước tính là 62 mL/phút và 66% bệnh nhân có CrCl < 70 mL/phút. 42% bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu chỉ có điểm của các bệnh kèm theo và 23% bệnh nhân chỉ bị suy giảm chức năng thận.
Các bệnh lý mắc kèm thường gặp nhất được ghi nhận (sử dụng ngưỡng ≥ 30%), trên hệ thống phân loại MedDRA bao gồm: rối loạn hệ mạch 73%, rối loạn trên tim 46%, rối loạn tiêu hóa 38%, rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng 40%, rối loạn thận và đường niệu 38%, rối loạn cơ xương và mô liên kết 33%.
Tiêu chí đánh giá chính trong nghiên cứu là thời gian sống bệnh không tiến triển được đánh giá bởi các nghiên cứu viên (PFS-INV). Ngoài ra, một ủy ban độc lập (IRC) đánh giá tiến triển bệnh của tất cả các bệnh nhân và thời gian sống bệnh không tiến triển được đánh giá bởi IRC cũng được ghi nhận.
Tiêu chí đánh giá hiệu quả phụ bao gồm tỷ lệ đáp ứng khi kết thúc điều trị, tỷ lệ thoái lui về mặt phân tử ở cuối giai đoạn điều trị (tình trạng bệnh còn lại tối thiểu - MRD), thời gian đến khi xuất hiện biến cố (thời gian sống không biến cố, thời gian đến khi cần một liệu pháp mới điều trị bệnh bạch cầu) thời gian sống toàn bộ trong giai đoạn 1 được mô tả trong Hình 2. Thời gian sống toàn bộ trong giai đoạn 2 vẫn đang tiếp tục được theo dõi và hiện vẫn chưa kết thúc.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Kết quả phân tích thời gian sống bệnh không tiến triển theo các phân nhóm bệnh nhân (bao gồm giới tính, tuổi, giai đoạn Binet, CrCl, điểm CIRS, beta2-microglobulin, tình trạng IGVH, bất thường nhiễm sắc thể, số lượng bạch cầu lymphô ban đầu) phù hợp với kết quả quan sát được trên toàn bộ quần thể bệnh nhân phân tích theo dự định. Nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong đã giảm trên nhóm dùng GAZYVA kết hợp chlorambucil (GClb) so với nhóm dùng rituximab kết hợp chlorambucil (RClb) và nhóm dùng chlorambucil đơn trị (Clb) trong tất cả các phân nhóm. Tỷ suất rủi ro (HR) dao động từ 0,08 đến 0,42 ở nhóm GClb so với nhóm Clb và 0,28 đến 0,71 ở nhóm GClb so với nhóm RClb.
- xem Hình 1, 2, và 3.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống
Trong các câu hỏi QLQC30 và QLQ-CLL-16 được thực hiện trong quá trình điều trị, không có sự khác biệt đáng kể trong bất kỳ phân nhóm nào được quan sát. Các dữ liệu trong quá trình theo dõi, đặc biệt trong nhóm dùng chlorambucil đơn trị bị hạn chế. Tuy nhiên, không có sự khác biệt rõ về chất lượng cuộc sống trong quá trình theo dõi được phát hiện cho đến thời điểm hiện tại.
Đánh giá về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe, trong giai đoạn điều trị cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê khi kết hợp thêm GAZYVA vào phác đồ dùng chlorambucil không làm gia tăng sự mệt mỏi cho bệnh nhân.
U lymphô không-Hodgkin (U lymphô thể nang)
U lymphô thể nang tái phát, dai dẳng
Một nghiên cứu pha III, đa trung tâm, nhãn mở, ngẫu nhiên (GOA04753/GADOLIN) đánh giá 396 bệnh nhân u lymphô không-Hodgkin tiến triển chậm (iNHL) không đáp ứng hoặc bệnh tiến triển trong khi điều trị hoặc trong vòng 6 tháng sau khi điều trị với rituximab hoặc phác đồ có rituximab. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 để điều trị bằng đơn trị bendamustine (B) (n = 202) hoặc GAZYVA kết hợp với bendamustine (G + B) (n = 194) trong 6 chu kỳ, mỗi chu kỳ kéo dài 28 ngày. Bệnh nhân trong nhóm điều trị với G + B không có tiến triển của bệnh [tức bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR) hoặc tình trạng bệnh ổn định (SD)] ở cuối giai đoạn điều trị tấn công tiếp tục được điều trị duy trì bằng GAZYVA cho đến khi bệnh tiến triển hoặc cho đến 2 năm (tuỳ điều kiện nào xảy ra trước).
Các dữ liệu về nhân chủng học và các đặc điểm ban đầu được cân bằng giữa các nhóm điều trị [tuổi trung vị là 63; đa số bệnh nhân là người da trắng (88%) và nam giới (58%)]. Thời gian trung vị tính từ chẩn đoán lần đầu là 3 năm và số trung vị của các phương pháp điều trị trước đó là 2 (khoảng 1 – 10); 44% bệnh nhân đã nhận được 1 phương pháp điều trị và 34% bệnh nhân đã nhận được 2 phương pháp điều trị trước đó.
GAZYVA được tiêm tĩnh mạch một liều 1000 mg vào ngày 1, 8 và 15 của chu kỳ 1, vào ngày 1 của chu kỳ 2 – 6, và ở những bệnh nhân không có bệnh tiến triển, mỗi 2 tháng cho đến 2 năm hoặc cho đến khi bệnh tiến triển. Bendamustine được tiêm tĩnh mạch vào ngày 1 và 2 trong tất cả các chu kỳ điều trị (Chu kỳ 1 – 6) với liều 90 mg/m2/ngày khi điều trị kết hợp với GAZYVA hoặc 120 mg/m2/ngày khi đơn trị.
Phân tích ban đầu cho thấy sự giảm đáng kể về mặt thống kê và ý nghĩa lâm sàng nguy cơ bệnh tiến triển (PD) hoặc tử vong là 45%, dựa trên đánh giá bởi ủy ban độc lập (IRC), ở những bệnh nhân u lymphô không-Hodgkin tiến triển chậm (iNHL) được điều trị bằng G + B, sau đó điều trị duy trì bằng G so sánh với nhóm điều trị đơn độc bằng B, giá trị p = 0,0001 (Log-Rank test, phân tầng). Tỷ lệ đáp ứng được đánh giá bởi IRC vào cuối giai đoạn điều trị tấn công và đáp ứng tổng thể tốt nhất được đánh giá bởi IRC trong vòng 12 tháng từ lúc bắt đầu điều trị là tương tự nhau ở hai nhóm điều trị. Tại thời điểm phân tích ban đầu, thời gian trung vị đến lúc xảy ra biến cố ở nhóm B là 14,9 tháng (CI 95%: 12,8, 16,6), trong khi chưa có số liệu về thời gian trung vị đến lúc xảy ra biến cố ở nhóm G + B (95% CI: 22,5, NR). Mặc dù, thời gian sống toàn bộ (OS) chưa đầy đủ, một phân tích hậu kiểm đã được thực hiện 8 tháng sau khi cắt dữ liệu từ phân tích chính. Với trung vị thời gian quan sát là 24,1 tháng ở nhóm bệnh nhân u lymphô thể nang, có 48 bệnh nhân (28,1%) nhóm B và 30 bệnh nhân (18,3%) nhóm G + B đã tử vong. Đã quan sát thấy thời gian sống còn toàn bộ ở nhóm G + B cải thiện hơn với tỷ số nguy cơ phân tầng (stratified HR) là 0,62% (khoảng tin cậy 95%: 0,39; 0,98). Trung vị OS vẫn chưa đạt ở cả hai nhóm. Kết quả PFS trong phân tích hậu kiểm này phù hợp với phân tích chính và ý nghĩa của nó là không thay đổi. Độ an toàn phù hợp với phân tích chính.
Phần lớn các bệnh nhân có u lymphô thể nang (FL) (81,1%). Các kết quả về hiệu quả ở bệnh nhân u lymphô thể nang (FL) được thể hiện trong Bảng 2. Trong số những bệnh nhân không phải u lymphô thể nang, 11,6% có u lymphô vùng biên (MZL) và 7,1% có u lymphô dòng lymphô tế bào nhỏ (SLL). Không có kết luận nào có thể được đưa ra về hiệu quả trong MZL và SLL.
- xem Bảng 2, Hình 4.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Kết quả phân tích phân nhóm
Nhìn chung, kết quả phân tích phân nhóm phù hợp với kết quả quan sát được trên toàn bộ quần thể bệnh nhân u lymphô thể nang (FL), hỗ trợ hiệu quả cho các kết quả tổng thể.
- xem Hình 5.

Image from Drug Label Content

Chất lượng cuộc sống
Bệnh nhân u nang thể lymphô tái phát/dai dẳng
Dựa trên bộ câu hỏi FACT-Lym và EQ-5D được thu thập trong quá trình điều trị và theo dõi, chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe nhìn chung được duy trì trong nghiên cứu then chốt và không có sự khác biệt ý nghĩa thống kê giữa các nhóm. Tuy nhiên, việc kết hợp thêm GAZYVA vào phác đồ dùng bendamustine đã kéo dài thời gian trước khi giảm sút chất lượng cuộc sống được đo bằng điểm số FACT-Lym TOI (HR = 0,83; 95% CI: 0,60, 1,13)
Đặc tính sinh miễn dịch
Kết quả của thử nghiệm miễn dịch phụ thuộc rất nhiều yếu tố bao gồm độ nhạy và độ đặc hiệu của thử nghiệm, phương pháp thử nghiệm, khả năng định lượng GAZYVA/kháng thể trong tuần hoàn, xử lý mẫu, thời gian lấy mẫu, các thuốc dùng đồng thời và các bệnh tiềm ẩn. Vì các lý do này, có thể có sự nhầm lẫn khi so sánh nguy cơ kháng thể kháng GAZYVA với kháng thể kháng các thuốc khác.
Bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng then chốt về bạch cầu dòng lymphô mạn tính (CLL) BO21004/CLL11 đã được đánh giá tại nhiều thời điểm về kháng thể ATA (anti-therapeutic antibodies) kháng GAZYVA. Trên bệnh nhân điều trị bằng GAZYVA, có 8 trong số 140 bệnh nhân trong giai đoạn phân nhóm ngẫu nhiên và 2 trong số 6 bệnh nhân trong giai đoạn thử nghiệm đã dương tính với ATA trong 12 tháng theo dõi. Trong số các bệnh nhân này, không có bệnh nhân nào bị sốc phản vệ hoặc có phản ứng quá mẫn được coi là có liên quan đến ATA, cũng như không ảnh hưởng đến đáp ứng lâm sàng.
Không có bệnh nhân nào xuất hiện kháng thể HAHA (human anti-human antibodies) kháng với GAZYVA trong và sau khi điều trị GAZYVA ở các nghiên cứu then chốt trên bệnh nhân u lymphô không Hodgkin tiến triển chậm (iNHL).
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in