Giotrif

Giotrif Dược lý

afatinib

Nhà sản xuất:

Boehringer Ingelheim
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lý
Đặc tính dược lực học
Nhóm điều trị dược lý: các thuốc chống ung thư khác - ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE13.
Cơ chế tác dụng
Afatinib là một chất ức chế nhóm ErbB có tác dụng mạnh, chọn lọc và không hồi phục. Afatinib liên kết cộng hóa trị và ức chế không hồi phục các tín hiệu từ homo- và heterodimer hình thành bởi các thành viên thuộc nhóm ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 và ErbB4.
Tác dụng dược lực học
Tín hiệu ErbB sai lệch có thể được kích hoạt bởi đột biến và/hoặc khuếch đại của EGFR, khuếch đại hoặc đột biến HER2 và/hoặc tăng biểu hiện thụ thể hoặc ligand ErbB góp phần tạo đặc tính bất thường trong các phân nhóm bệnh nhân bị nhiều loại ung thư khác nhau.
Trong những mô hình bệnh lý tiền lâm sàng có mất kiểm soát lộ trình ErbB, afatinib dùng đơn chất có tác dụng ức chế hiệu quả dẫn truyền tín hiệu của thụ thể ErbB gây ức chế tăng trưởng khối u hoặc thoái triển khối u. Mô hình NSCLC với sự đột biến L858R hoặc Del 19 EGFR đặc biệt nhạy cảm khi điều trị với afatinib. Đột biến T790M thứ phát là cơ chế chính của hiện tượng kháng thuốc afatinib mắc phải và lượng allele có chứa T790M tỷ lệ với mức độ kháng thuốc trên in vitro. Đột biến T790M được tìm thấy ở khoảng 50% khối u của bệnh nhân được điều trị bằng afatinib. Đối với những bệnh nhân này, thuốc ức chế EGFR Tyrosin kinase hướng đích T790M có thể được cân nhắc là lựa chọn điều trị tiếp theo.
Thử nghiệm lâm sàng
GIOTRIF trong ung thư phổi tế bào không nhỏ (NSCLC)
Tính an toàn và hiệu quả của đơn trị liệu GIOTRIF trong điều trị bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR đã được chứng minh trong 4 thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng (LUX-Lung 3; 1200.32, LUX-Lung 6; 1200.34 và LUX-Lung 1; 1200.23 và LUX-Lung 7; 1200.23), 1 thử nghiệm Pha III quy mô lớn (LUX-Lung 5; 1200.42) và 1 thử nghiệm Pha II quy mô lớn đơn nhánh (LUX-Lung 2; 1200.22). Thử nghiệm LUX-Lung 3, LUX-Lung 6, LUX-Lung 7 và LUX-Lung 2 thu nhận bệnh nhân có đột biến EGFR và chưa được điều trị với EGFR TKI. Thử nghiệm LUX-Lung 1 và LUX-Lung 5 thu nhận những bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng phù hợp đột biến EGFR đã được điều trị trước đó với EGFR TKI (gefitinib hoặc erlotinib) và bị bệnh tiến triển sau đó. Các quần thể tham gia thử nghiệm LUX-Lung 1 và 5 được dự kiến bao gồm tỷ lệ lớn bệnh nhân có đột biến kháng thuốc T790M, được xác định trong khoảng 50% bệnh nhân NSCLC trước đó đáp ứng nhưng sau đó kháng erlotinib và/hoặc gefitinib.
Hiệu quả và độ an toàn của GIOTRIF với vai trò là liệu pháp điều trị bước hai NSCLC tế bào vảy được đánh giá thông qua thử nghiệm lâm sàng nhãn mở có đối chứng với dược chất LUX-Lung 8.
GIOTRIF ở những bệnh nhân có đột biến EGFR chưa điều trị EGFR TKI
LUX-Lung 3 (1200.32)
Trong điều trị bước một, tính an toàn và hiệu quả của GIOTRIF ở những bệnh nhân NSCLC di căn  hoặc tiến xa tại chỗ (giai đoạn IIIB hoặc IV) có đột biến EGFR được đánh giá trong một nghiên cứu nhãn mở ngẫu nhiên, đa trung tâm, đa quốc gia (LUX-Lung 3). Những bệnh nhân trước đó chưa được điều trị bệnh lý tiến xa hoặc di căn đã được sàng lọc để phát hiện 29 loại đột biến EGFR khác nhau nhờ phương pháp phản ứng chuỗi polymerase (PCR) (TheraScreen: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Bệnh nhân (N=345) được chia ngẫu nhiên (tỷ lệ 2:1) điều trị GIOTRIF liều uống 40 mg mỗi ngày (N=230) hoặc lên đến 6 chu kỳ pemetrexed/cisplatin (N=115). Sự chia ngẫu nhiên được phân tầng theo tình trạng đột biến EGFR (L858R; Del 19; khác) và chủng tộc (châu Á; không châu Á). Tăng liều GIOTRIF đến 50 mg được cho phép sau chu kỳ điều trị đầu tiên (21 ngày) nếu bệnh nhân không có hoặc chỉ có biến cố ngoại ý nhẹ liên quan thuốc (như không có tiêu chảy, phát ban trên da, viêm miệng và/hoặc các biến cố ngoại ý liên quan đến thuốc trên Mức độ 1 theo CTCAE), tuân thủ liều dùng và không giảm liều trước đó.
Tiêu chí chính về sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) (thẩm định độc lập, 221 biến cố) cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về giá trị PFS  đối với bệnh nhân điều trị với GIOTRIF so với bệnh nhân điều trị hóa chất (PFS trung vị: 11,1 so với 6,9 tháng). Sự khác biệt về PFS rõ hơn (PFS trung vị: 13,6 so với 6,9 tháng) khi so sánh phân nhóm xác định trước có đột biến EGFR thường gặp (L858R hoặc Del 19). Tỷ lệ bệnh nhân còn sống và bệnh không tiến triển (tỷ lệ PFS) tại tháng thứ 12 là 46,5% trong số bệnh nhân điều trị với GIOTRIF và 22% trong số những bệnh nhân hóa trị đối với toàn bộ dân số thử nghiệm, và là 51,1% so với 21,4% trong phân nhóm có đột biến thường gặp.
Đường cong Kaplan-Meier của phân tích tiêu chí chính PFS được trình bày trong Hình 1 và kết quả về hiệu quả được tóm tắt trong Bảng 1. Tại thời điểm phân tích tiêu chí PFS chính tổng số 45 (20%) bệnh nhân được điều trị với GIOTRIF và 3 (3%) bệnh nhân điều trị hóa chất đã được biết là còn sống và bệnh không tiến triển và theo đó được cắt duyệt như trong Hình 1.
- xem Hình 1, Bảng 1.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Phân tích PFS dựa trên thẩm định của nghiên cứu viên cho kết quả tương tự (PFS trung vị 11,1 so với 6,7 tháng, HR=0,49, p<0,0001) như phân tích dựa trên thẩm định độc lập. Tác động trên PFS nhất quán trong các phân nhóm chính, bao gồm giới tính, tuổi, chủng tộc, tình trạng ECOG và loại đột biến (L858R, Del 19) trong cả thẩm định độc lập và của nghiên cứu viên. Dựa trên thẩm định của nghiên cứu viên, ORR là 69,1% so với 44,3% và DCR là 90,0% so với 82,6% trong số bệnh nhân điều trị với GIOTRIF so với những bệnh nhân điều trị hóa chất. Trong phân nhóm phụ của đột biến EGFR thường gặp được xác định trước (Del 19, L858R) đối với GIOTRIF (N=203) và hóa trị liệu (N=104) sống còn toàn bộ (OS) trung vị là 31,6 tháng so với 28,2 tháng (HR=0,78, KTC 95% (0,58, 1,06), p=0,1090). Trong các phân nhóm đột biến EGFR định trước, trung vị giá trị OS khi sử dụng GIOTRIF là thuốc điều trị đầu tay là 33,3 tháng so với hóa trị liệu là 21,1 tháng (tỷ số nguy cơ 0,54, (KTC 95% 0,36-0,79), p=0,0015) ở bệnh nhân có đột biến Del19 (n=169) và tương ứng là 27,6 tháng so với 40,3 tháng (tỷ số nguy cơ 1,30 (KTC 95% 0,80-2,11), p=0,2919) ở bệnh nhân có đột biến L858R (n=138).
Lợi ích PFS của Giotrif đi kèm với cải thiện các triệu chứng bệnh, được xác định bởi Bảng câu hỏi chất lượng cuộc sống của Tổ chức Châu Âu về Nghiên cứu và Điều trị bệnh ung thư (EORTC) (QLQ-C30 và QLQ-LC13). GIOTRIF làm chậm đáng kể quá trình tiến triển xấu của các triệu chứng được xác định trước đó như ho (HR 0,60; p=0,0072) và khó thở (HR 0,68; p=0,0145) kéo dài hơn 7 tháng so với hóa trị. Thời gian đến khi triệu chứng đau nặng lên cũng kéo dài hơn khi dùng GIOTRIF nhưng không có ý nghĩa thống kê (HR 0,83; p=0,1913). Một số lượng đáng kể bệnh nhân dùng GIOTRIF đã cải thiện khó thở khi so với hóa trị (64% so với 50%; p=0,0103). Có xu hướng giảm đau ưu thế với GIOTRIF (59% so với 48%; p=0,0513), với các yếu tố đánh giá đau đạt ngưỡng ý nghĩa (“có đau”: 56,0% so với 40,0%; p=0,0095; “đau ngực”: 51,0% so với 37,0%; p=0,0184; “đau tay hoặc vai”: 41,0% so với 26%; p=0,0103). Tỉ lệ bệnh nhân cải thiện triệu chứng ho với GIOTRIF cao hơn về mặt số học (67% so với 60%; p=0,244). 
Điểm trung bình theo thời gian về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQoL) được xác định bằng cách sử dụng EORTC QLQ-C30. Điểm trung bình theo thời gian về chất lượng cuộc sống nói chung và tình trạng sức khỏe toàn cục tốt hơn rõ rệt với GIOTRIF so với hóa trị. Điểm trung bình tốt hơn đáng kể ở 3 trong số 5 lĩnh vực chức năng chính (thể chất, vai trò, nhận thức) và không cho thấy sự khác biệt trong chức năng cảm xúc và xã hội.
LUX-Lung 6 (1200.34) 
Hiệu quả và tính an toàn của Giotrif trên bệnh nhân châu Á với ung thư biểu mô tuyến ở phổi có đột biến dương tính EGFR tiến xa tại chỗ hoặc di căn (giai đoạn IIIB/IV) được đánh giá trong nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, đa trung tâm (LUX-Lung 6). Tương tự nghiên cứu LUX-Lung 3, bệnh nhân chưa được điều trị toàn thân bệnh lý di căn hoặc tiến xa được sàng lọc để phát hiện 29 loại đột biến EGFR khác nhau nhờ phương pháp phản ứng chuỗi polymerase (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Các bệnh nhân (N=364) được phân ngẫu nhiên (2:1) điều trị Giotrif 40mg đường uống một lần mỗi ngày (N=242) hoặc lên đến 6 chu kỳ gemcitabine/cisplatin (N=122). Sự chia ngẫu nhiên được phân tầng theo tình trạng đột biến EGFR (L858R; Del 19; khác). Tăng liều Giotrif tới 50 mg được cho phép sau chu kỳ điều trị đầu tiên (21 ngày) nếu bệnh nhân không có hoặc có ít tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc (tức là không có tiêu chảy, phát ban trên da, viêm miệng và/hoặc các biến cố ngoại ý liên quan đến thuốc khác trên Mức độ 1 theo CTCAE), dùng thuốc tuân thủ và không giảm liều trước đó. Trong số các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên, 65% bệnh nhân là nữ, tuổi trung bình là 58 và tất cả bệnh nhân đều là người châu Á. Bệnh nhân với đột biến EGFR thường gặp (L858R hoặc Del 19) chiếm 89% dân số nghiên cứu.
Tiêu chí chính về sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) (thẩm định tập trung độc lập, 221 biến cố) cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân điều trị với GIOTRIF so với bệnh nhân điều trị hóa chất (giá trị PFS trung vị: 11,0 so với 5,6 tháng). Khi so sánh trong phân nhóm xác định trước với đột biến EGFR thường gặp (L858R hoặc Del 19), sự khác biệt PFS trung vị duy trì không đổi (11, 0 so với 5,6 tháng). Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân sống thêm không bệnh tiến triển (tỷ lệ PFS) ở 12 tháng là 46,7% ở bệnh nhân điều trị với Giotrif và 2,1% ở bệnh nhân điều trị hóa chất trong toàn bộ dân số thử nghiệm, và là 56,4 % so với 4,4 % ở phân nhóm bệnh nhân có đột biến thường gặp.
Đường cong Kaplan-Meier của phân tích tiêu chí chính PFS được trình bày trong hình 2, kết quả về tính an toàn được tóm tắt trong bảng 2. Tại thời điểm phân tích tiêu chí chính PFS, tổng số 57 bệnh nhân (15,7 %) điều trị với Giotrif được xác định là sống không bệnh tiến triển và theo đó được kiểm duyệt trong hình 2.
- xem Hình 2, Bảng 2.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Phân tích PFS dựa trên thẩm định của nghiên cứu viên cho biết kết quả tương tự với kết quả thẩm định độc lập (HR=0,26, CI=95% 0,19-0,36; p<0,0001; PFS trung vị: 13,7 so với 5,6 tháng). Hiệu quả dựa trên PFS là thống nhất trong các phân nhóm chính, bao gồm giới, tuổi tác, chủng tộc, tình trạng ECOG, và loại đột biến (L858R, Del 19) theo thẩm định của nghiên cứu viên và thẩm định độc lập. Dựa trên thẩm định của nghiên cứu viên, ORR ở bệnh nhân điều trị với Giotrif so với bệnh nhân hóa trị là 74,4% so với 31,1% và DCR là 93,0% so với 75,4%. Ở phân nhóm được xác định trước với các đột biến EGFR thường gặp (Del 19, L858R) điều trị với Giotrif và (N=216) và hóa trị (N=108), OS trung vị là 23,6 tháng so với 23,5 tháng (HR=0,83, 95% CI (0,62% - 1,09), p=0,1756). Ở phân nhóm bệnh nhân được xác định trước với đột biến EGFR, OS trung vị khi điều trị đầu tiên với Giotrif so với hóa trị là 31,4 so với 18,4 tháng ở bệnh nhân đột biến Del 19 (n=186) (HR=0.64, (95% CI 0,44-0,94), p=0,0229) và 19,6 tháng so với 24,3 tháng ở bệnh nhân đột biến L858R (n=138) (HR=1,22, (95% CI: 0,81-1,83).
Lợi ích về PFS của Giotrif được kèm theo với sự cải thiện triệu chứng liên quan đến bệnh, như đã được đánh giá thông qua Bộ câu hỏi về chất lượng cuộc sống (QLQ-C30 and QLQ-LC13) Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư Châu Âu (EORTC). Giotrif làm chậm đáng kể về mặt thống kê so với hóa trị thời gian dẫn đến sự xấu đi của các triệu chứng được xác đinh trước là ho (HR 0,453; 95% CI 0,299, 0,685; p = 0,0001), khó thở (HR 0,536; 95% CI 0,395, 0,727; p <0,0001), và đau (HR 0,703; 95% CI 0,514, 0,961; p = 0,0265). Một số lượng nhiều hơn đáng kể bệnh nhân điều trị với Giotrif so với bệnh nhân hóa trị có cải thiện về ho (75,9% bệnh nhân so với 55,4%; p=0,0003), khó thở (70,9% so với 47,5%; p <0,0001), và đau (64,3% so với 46,5%; p=0,0029).
Thang điểm trung bình theo thời gian về chất lượng cuộc sống (HRQoL) được đánh giá thông qua EORTC QLQ-C30. Thang điểm trung bình theo thời gian về chất lượng cuộc sống, tình trạng sức khỏe toàn cục và thể chất, vai trò, nhận thức, chức năng cảm xúc và xã hội đều tốt hơn ở Giotrif so với hóa trị một cách đáng kể.
LUX-Lung 2 (1200.22)
LUX-Lung 2 là một nghiên cứu nhãn mở đơn nhánh Pha II để đánh giá hiệu quả và an toàn của GIOTRIF ở 129 bệnh nhân chưa dùng EGFR TKI bị carcinôm tuyến ở phổi tiến xa tại chỗ hoặc di căn (giai đoạn IIIB hoặc IV) với đột biến EGFR. Bệnh nhân được thu nhận điều trị bước một (N=61) hoặc bước hai (N=68) (có nghĩa là sau khi thất bại với 1 liệu trình hóa trị liệu trước đó). Bệnh nhân được tập trung sàng lọc để phát hiện đột biến EGFR. Bệnh nhân được điều trị GIOTRIF 40 mg (N=30) hoặc 50 mg (N=99) dùng một lần mỗi ngày.
Tiêu chí chính là ORR. Tiêu chí phụ bao gồm PFS, DCR và OS. Thẩm định độc lập trong 61 bệnh nhân được điều trị bước một khẳng định ORR là 65,6% và DCR là 86,9%. PFS trung vị là 12 tháng qua thẩm định độc lập và 15,6 tháng qua đánh giá của nghiên cứu viên. OS trung vị chưa đạt đến trong nhóm bệnh nhân điều trị bước một. Hiệu quả cũng cao tương tự trong nhóm bệnh nhân đã dùng hóa chất trước đó (N=68; ORR 57,4%; PFS qua thẩm định độc lập là 8 tháng và qua đánh giá của nghiên cứu viên là 10,5%; DCR 77,9%). OS trung vị trong nhóm điều trị bước hai là 23,3 tháng (KTC 95% = 18,5-38).
LUX-Lung 7 (1200.123)
LUX-Lung 7 là một thử nghiệm lâm sàng pha IIb toàn cầu, ngẫu nhiên, nhãn mở đánh giá hiệu quả và an toàn của GIOTRIF ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến ở phổi tiến triển tại chỗ hoặc di căn (giai đoạn IIIB hoặc IV) có đột biến EGFR với liệu pháp điều trị đầu tay. Bệnh nhân được tầm soát sự có mặt của đột biến EGFR hoạt hóa (Del 19 và/hoặc L858R) sử dụng bộ Kit TheraScreen® EGFR RGO PCR, Qiagen Manchester Ltd. Bệnh nhân (N=319) được phân ngẫu nhiên (1:1) vào nhóm sử dụng GIOTRIF 40 mg x 1 lần/ngày, dùng đường uống (N=160) hoặc gefitinib 250 mg x 1 lần/ngày, dùng đường uống (N=159). Quá trình phân ngẫu nhiên được phân tầng dựa trên tình trạng đột biến EGFR (Del 19, L858R) và tình trạng di căn não (có, không).
Trong số những bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, 62% là nữ, trung vị tuổi là 63, 16% bệnh nhân có di căn não, chỉ số toàn trạng ECOG ban đầu là 0 (31%) hoặc 1 (69%). 57% là người châu Á và 43% không phải người châu Á. Bệnh nhân có mẫu khối u có đột biến EGFR được phân loại thành mất đoạn trên exon19 (58%) hoặc thay thế L858R trên exon 21 (42%).
Tiêu chí chính đồng thời bao gồm: PFS thông qua đánh giá độc lập, thời gian đến khi thất bại điều trị (TTF) và OS. Tiêu chí phụ bao gồm ORR và DCR. Nguy cơ tiến triển bệnh giảm rõ rệt ở nhóm sử dụng afatinib so với gefitinib (xem Bảng 3) và ORR là 70% ở nhóm sử dụng afatinib và 56% ở nhóm sử dụng gefitinib. Phân tích ban đầu OS sẽ được thực hiện sau khi ghi nhận một số lượng các biến cố xảy ra theo yêu cầu của protocol.
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

Tỷ số nguy cơ PFS cho bệnh nhân có đột biến DEL 19 và L858R là 0,76 (KTC 95% [0,55;1,06]; p=0,1071) và 0,71 (KTC 95% [0,47;1,06]; p=0,0856) tương ứng với afatinib và gefitinib.
Phân tích hiệu quả của Giotrif ở bệnh nhân chưa được điều trị với EGFR TKI với khối u chứa đột biến EGFR không phổ biến (LUX-Lung 2, -3, và -6).
Trong 3 nghiên cứu lâm sàng của Giotrif với những kiểu đột biến khối u khác có thể xảy ra (thử nghiệm Phase 3 LUX-Lung 3 và 6 và thử nghiệm đơn nhóm pha 2 LUX-Lung 2), một phân tích được tiến hành trên dữ liệu từ tổng số 75 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tiến xa (giai đoạn IIIb-IV) chưa được điều trị với TKI có chứa đột biến EGFR không phổ biến, được định nghĩa là tất cả các loại đột biến khác ngoài Del 19 và L858R. Bệnh nhân được điều trị với Giotrif 40mg (trong cả ba thử nghiệm) hoặc 50mg (LUX-Lung 2) đường uống hàng ngày. Bệnh nhân có khối u chứa một trong các đột biến G719X (N=18), L861Q (N=16), hoặc đột biến thay thế S768I (N=8), giá trị ORR xác nhận lần lượt là 72,2%, 56,3%, 75,0% và thời gian đáp ứng trung bình lần lượt là 13,2 tháng, 12,9 tháng và 26,3 tháng.
Ở bệnh nhân có khối u chứa đột biến chèn đoạn exon 20 (N=23), giá trị ORR xác nhận là 8,7% và thời gian đáp ứng trung bình là 7,1 tháng. Ở bệnh nhân có khối u chứa đột biến de-novo T790M (N=14), giá trị ORR xác nhận là 14,3% và thời gian đáp ứng trung bình là 8,3 tháng.
GIOTRIF sử dụng trên bệnh nhân có NSCLC tế bào vảy
LUX-Lung 8 (1200.125)
Hiệu quả và độ an toàn của GIOTRIF với vai trò là liệu pháp điều trị bước 2 NSCLC tế bào vảy tiến triển được đánh giá thông qua thử nghiệm lâm sàng pha III toàn cầu, ngẫu nhiên, nhãn mở LUX-Lung 8. Bệnh nhân đã điều trị bước một ít nhất 4 chu kỳ bằng phác đồ chứa dẫn chất platin sau đó được phân ngẫu nhiên 1:1 vào nhóm sử dụng GIOTRIF 40 mg hoặc erlotinib 150 mg cho tới khi bệnh tiến triển. Liều của GIOTRIF được tăng lên 50 mg sau chu kì đầu tiên (28 ngày) trong trường hợp không có hoặc có ít biến cố bất lợi liên quan đến thuốc (không có tiêu chảy, ban mẩn trên da, viêm miệng và/hoặc các biến cố liên quan đến thuốc trên mức độ 1 theo thang phân loại CTCAE), tuân thủ liều dùng và không giảm liều trước đó. Quá trình phân ngẫu nhiên được phân tầng theo chủng tộc (người Đông Á và không phải người Đông Á). Tiêu chí chính là PFS (được phân tích khi có tối thiểu 372 biến cố được báo cáo thông qua đánh giá độc lập); OS là tiêu chí phụ quan trọng (được phân tích khi có 632 bệnh nhân tử vong đầu tiên). Các tiêu chí phụ còn lại bao gồm ORR, DCR, thay đổi kích thước khối u và HRQOL.
Trong số 795 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên, đa số là nam giới (chiếm 83,8%), da trắng (chiếm 72,8%), đang hoặc đã từng hút thuốc (91,6%) với chỉ số toàn trạng ECOG ban đầu là 1 (chiếm 66,8%).
Điều trị bước hai với GIOTRIF đã cải thiện rõ rệt giá trị PFS và OS ở bệnh nhân có NSCLC tế bào vảy so với erlotinib. Trong phân tích PFS ban đầu, trung vị PFS là 2,43 tháng ở nhóm sử dụng GIOTRIF và 1,94 tháng ở nhóm sử dụng erlotinib (Tỷ số nguy cơ là 0,82, KTC 95% (0,676; 0,998), p=0,0427). Phân tích PFS cuối cùng bao gồm tất cả những bệnh nhân đã được phân nhóm ngẫu nhiên có xác nhận kết quả sớm (Bảng 4). Phân tích OS ban đầu cho thấy GIOTRIF làm giảm rõ rệt nguy cơ tử vong so với erlotinib (Tỷ số nguy cơ là 0,81, KTC 95% (0,69; 0,95), p=0,0077) với tỷ lệ bệnh nhân sử dụng GIOTRIF còn sống tại một số điểm mốc trong giai đoạn theo dõi như thời điểm 12 tháng và 18 tháng sau khi phân ngẫu nhiên cao hơn rõ rệt so với erlotinib.
Tỷ lệ đáp ứng khối u và ổn định bệnh ở nhóm dùng GIOTRIF cao hơn. Thời gian đáp ứng trung vị ở nhóm sử dụng GIOTRIF là 7,29 tháng và ở nhóm sử dụng erlotinib là 3,71 tháng.
- xem Bảng 4, Hình 3.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Các phân tích đầu ra dựa trên báo cáo từ bệnh nhân thông qua bộ câu hỏi QLQ-C30 và QLQ-LC13 cho thấy GIOTRIF cho phản hồi tốt hơn. Số bệnh nhân ở nhóm sử dụng GIOTRIF báo cáo có cải thiện sức khỏe tổng thể/chất lượng cuộc sống cao hơn rõ rệt so với nhóm sử dụng erlotinib (3,57% so với 28,3%, p=0,0406). Tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm sử dụng GIOTRIF có cải thiện tình trạng ho và khó thở cao hơn rõ rệt so với nhóm sử dụng erlotinib với tỷ lệ tương ứng là 43,4% so với 35,2%, p=0,0294 và 40,2% so với 39,2%, p=0,0605, trong khi không có sự khác biệt về tình trạng đau giữa hai nhóm (40,2% so với 39,2%, p=0,7752). Ngoài ra, GIOTRIF cũng làm chậm thời gian xuất hiện khó thở (tỷ số nguy cơ 0,79, p=0,0078). Điểm trung bình theo thời gian liên quan đến ho, khó thở và đau cũng như đánh giá các chức năng thể chất, vai trò, nhận thức và cảm xúc tốt hơn rõ rệt ở nhóm sử dụng GIOTRIF so với erlotinib.
Điện sinh lý tim
GIOTRIF với liều 50 mg mỗi ngày không gây kéo dài đáng kể khoảng QTcF sau khi dùng đơn liều hay đa liều ở những bệnh nhân với khối u đặc tái phát hoặc kháng trị. Không thấy bất lợi về mặt lâm sàng ảnh hưởng đến an toàn trên tim gợi ý GIOTRIF không có tác dụng liên quan đến khoảng QTcF.
Đặc tính dược động học
Hấp thu và phân phối
Sau khi uống GIOTRIF, nồng độ tối đa (Cmax) của afatinib được quan sát thấy khoảng 2 đến 5 giờ sau khi dùng thuốc. Giá trị Cmax và AUC0-∞ trung bình tăng nhẹ hơn mức tỷ lệ trong khoảng liều GIOTRIF từ 20 mg đến 50 mg. Nồng độ theo thời gian toàn thân của afatinib giảm 50% (Cmax) và 39% (AUC0-∞), khi uống cùng với thức ăn giàu chất béo so với khi uống lúc đói. Dựa trên dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng với các loại khối u khác nhau, đã thấy AUCτ,s giảm trung bình 26% khi ăn trong vòng 3 giờ trước hoặc 1 giờ sau khi dùng GIOTRIF. Do đó, không nên ăn trong vòng ít nhất 3 giờ trước và trong vòng ít nhất 1 giờ sau khi uống GIOTRIF (xem “Liều lượng và Cách dùng” và “Tương tác”). Sau khi dùng GIOTRIF, sinh khả dụng tương đối trung bình là 92% (tỷ số trung bình nhân hiệu chỉnh của AUC0-∞) khi so sánh với dạng dung dịch uống.
In vitro afatinib gắn kết với protein trong huyết tương người khoảng 95%.
Chuyển hóa và thải trừ
Các phản ứng chuyển hóa bởi enzyme xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với afatinib in vivo. Sản phẩm gắn kết cộng hóa trị với protein là các chất chuyển hóa chính của afatinib.
Sau khi uống 15 mg afatinib dạng dung dịch, 85,4% liều dùng được tìm thấy trong phân và 4,3% trong nước tiểu. Hợp chất afatinib ban đầu chiếm 88% liều dùng được phát hiện. Thời gian bán thải cuối biểu kiến là 37 giờ. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của afatinib đạt được trong vòng 8 ngày sau khi dùng nhiều liều afatinib gây tích lũy AUC gấp 2,77 lần và Cmax gấp 2,11 lần.
Phân tích dược động học ở quần thể bệnh nhân đích
Phân tích dược động học quần thể được tiến hành trên 927 bệnh nhân ung thư dùng GIOTRIF đơn trị liệu. Không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu cho bất kỳ biến số nào được nghiên cứu dưới đây.
Tuổi
Không quan sát thấy ảnh hưởng đáng kể của tuổi tác (phạm vi 28-87 tuổi) đến dược động học của afatinib.
Thể trọng
Nồng độ trong huyết tương (AUCτ,ss) tăng 26% ở bệnh nhân 42kg (2,5%) và giảm 2% ở bệnh nhân 95kg (97,5%) so với bệnh nhân 62kg (thể trọng trung bình của những bệnh nhân trong quần thể thử nghiệm nói chung).
Giới tính
Nồng độ trong huyết tương theo thời gian của bệnh nhân nữ cao hơn 15% (AUCτ,ss, đã hiệu chỉnh thể trọng) so với bệnh nhân nam.
Chủng tộc
Không có sự khác biệt đáng kể mang ý nghĩa thống kê về dược động học giữa bệnh nhân châu Á và da trắng. Cũng không thấy sự khác biệt rõ ràng về dược động học đối với người Mỹ gốc thổ dân/Alaska bản xứ hoặc bệnh nhân da đen dựa trên dữ liệu hạn chế sẵn có ở những quần thể này (tương ứng 6 và 9 bệnh nhân trong số 927 bệnh nhân được đưa vào phân tích).
Suy thận
Dưới 5% liều đơn của afatinib được thải trừ qua thận. Nồng độ của afatinib ở những bệnh nhân suy thận được so sánh với người tình nguyện khoẻ mạnh sau khi dùng liều đơn 40 mg Giotrif. Đối tượng suy thận trung bình (n=8, eGFR 30-59mL/phút/1,73m2, theo công thức điều chỉnh chế độ ăn trong bệnh thận [MDRD]) có nồng độ là 101% (Cmax) và 122% (AUC0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Đối tượng suy thận nặng (n=8, eGFR 15-29mL/phút/1,73m2, theo công thức MDRD) có nồng độ là 122% (Cmax) và 150% (AUC0-tz) so với nhóm đối chứng khoẻ mạnh. Dựa trên thử nghiệm lâm sàng này và dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau, không cần thiết phải điều chỉnh liều khởi đầu ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR 60-89mL/phút/1,73m2), trung bình (eGFR 30-59mL/phút/1,73m2) hoặc nặng (eGFR 15-29mL/phút/1,73m2), nhưng cần theo dõi bệnh nhân suy thận nặng (xem mục Liều lượng và Cách dùng). Chưa có nghiên cứu sử dụng Giotrif cho bệnh nhân có eGFR < 15mL/phút/1,73m2 hoặc lọc máu.
Nồng độ theo thời gian của GIOTRIF tăng tương đối khi độ thanh thải creatinin (CrCL) thấp, ví dụ đối với bệnh nhân có CrCL 60 hoặc 30mL/phút thì nồng độ theo thời gian (AUCτ,ss) của afatinib tăng tương ứng là 13% và 42%, và giảm 6% và 20% tương ứng với bệnh nhân CrCL 90 hoặc 120mL/phút khi so với CrCL 79mL/phút (CrCL trung vị trong nhóm quần thể bệnh nhân được phân tích).
Suy gan
Afatinib được thải trừ chủ yếu qua mật/phân. Những người suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc trung bình (Child Pugh B) đạt được nồng độ thuốc tương tự như những người tình nguyện khỏe mạnh sau khi uống liều duy nhất GIOTRIF 50 mg. Điều này phù hợp với dữ liệu dược động học quần thể thu được từ các thử nghiệm lâm sàng trên nhiều loại khối u khác nhau (xem “Phân tích dược động học quần thể trong dân số đặc biệt” dưới đây). Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình (xem “Liều lượng và Cách dùng”). Chưa nghiên cứu dược động học của afatinib ở những người suy gan nặng (Child Pugh C) (xem “Cảnh báo và thận trọng”).
Bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình được xác định bởi xét nghiệm chức năng gan bất thường không tương quan đến bất kỳ thay đổi đáng kể nào đến nồng độ afatinib.
Đặc tính khác của bệnh nhân/ yếu tố nội tại
Các đặc tính khác của bệnh nhân/yếu tố nội tại được thấy ảnh hưởng đáng kể đến nồng độ afatinib: điểm ECOG, nồng độ lactat dehydrogenase, nồng độ alkalin phospatase và protein toàn phần. Mức ảnh hưởng riêng biệt của các biến số này được cho là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Tiền sử hút thuốc, uống rượu, hoặc có di căn gan không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của afatinib.
Tương tác dược động học
Chất vận chuyển thuốc
Ảnh hưởng của các thuốc ức chế P-gp và các thuốc ức chế protein kháng thuốc trong ung thư vú (BCRP) đối với afatinib
Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh afatinib là cơ chất của P-gp và BCRP. Khi dùng một thuốc ức chế mạnh P-gp và BCRP là ritonavir (200 mg hai lần mỗi ngày trong ba ngày) một giờ trước khi dùng liều đơn 20 mg Giotrif, nồng độ afatinib tăng 48% (diện tích dưới đường cong (AUC0-∞)) và 39% (nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax)). Mặt khác, khi dùng ritonavir đồng thời hoặc cách 6 giờ sau khi dùng 40 mg Giotrif, sinh khả dụng tương đối của afatinib lần lượt là 119% (AUC0-∞), 104% (Cmax) và 111% (AUC0-∞), 105% (Cmax). Vì vậy, khuyến cáo dùng những thuốc ức chế mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc ritonavir, cyclosporine A, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, verapamil, quinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, và amiodarone) so le với Giotrif, tốt nhất là dùng cách 6 giờ hoặc 12 giờ so với Giotrif.
Ảnh hưởng của các thuốc cảm ứng P-gp đối với afatinib
Điều trị trước đó bằng rifampicin (600 mg một lần mỗi ngày trong 7 ngày) là thuốc kích thích mạnh P-gp làm giảm nồng độ afatinib 34% (AUC0-∞) và 22% (Cmax) sau khi dùng liều duy nhất GIOTRIF 40 mg. Các thuốc cảm ứng mạnh P-gp (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các thuốc rifampicin, carbamazepine, phenytoin, phenobarbital hoặc thảo dược St. John’s (Hypericum perforatum) có thể làm giảm nồng độ afatinib (xem mục "Cảnh báo và thận trọng'').
Ảnh hưởng của afatinib đối với cơ chất của P-gp
Dựa vào các dữ liệu in vitro, afatinib là chất ức chế P-gp trung bình, tuy nhiên, dựa trên các dữ liệu lâm sàng, điều trị với Giotrif được xem như không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của P-gp.
Tương tác với BCRP
Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng afatinib là một cơ chất và một chất ức chế chất vận chuyển BCRP. Afatinib có thể làm tăng sinh khả dụng của các cơ chất BCRP dùng đường uống (bao gồm nhưng không chỉ giới hạn trong các chất rosuvastatin và sulfasalazine).
Hệ thống vận chuyển hấp thụ thuốc
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do ức chế chất vận chuyển OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 và OCT3 ít có khả năng xảy ra.
Các enzym chuyển hóa thuốc
Enzym cytochrome P450 (CYP)
Ảnh hưởng của các thuốc kích thích và ức chế enzym CYP đến afatinib
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do các thuốc kích thích hoặc ức chế enzym CYP do sử dụng kết hợp thuốc khó có khả năng xảy ra. Ở người, đã thấy các phản ứng chuyển hóa qua enzym xúc tác đóng vai trò không đáng kể đối với sự chuyển hóa afatinib. Khoảng 2% liều dùng afatinib được chuyển hóa bởi FMO3 và quá trình N-demethyl hóa phụ thuộc CYP3A4 thấp đến mức khó có thể định lượng được.
Ảnh hưởng của afatinib đến enzym CYP
Afatinib không phải là chất ức chế hoặc kích thích enzym CYP. Do đó, GIOTRIF thường không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của các thuốc phụ thuộc enzym CYP.
UDP-glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1)
Dữ liệu in vitro cho thấy tương tác thuốc-thuốc với afatinib do ức chế UGT1A1 khó có khả năng xảy ra.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in