Herceptin

Herceptin Dược lý

trastuzumab

Nhà sản xuất:

Roche
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lý
Thuốc chống ung thư.
Mã ATC: L01 XC03.
CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Cơ chế tác dụng
Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người, tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2). Kháng thể này là một IgG1 có những phân vùng khung từ người và những phân vùng xác định tính bổ sung của kháng thể từ chuột chống p185 HER2 gắn với HER2.
Tiền gen sinh ung HER2 hoặc c-erbB2 mã hóa cho một protein giống thụ thể, xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử là 185 kDa, và có liên quan về mặt cấu trúc với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Sự bộc lộ quá mức của HER2 được ghi nhận trong 15-20% trường hợp ung thư vú nguyên phát. Tỷ lệ dương tính HER2 trong ung thư dạ dày tiến xa như được ghi nhận trong quá trình sàng lọc nghiên cứu BO18255 là 15% đối với IHC3 + và IHC2 + / FISH + hoặc 22,1% khi áp dụng định nghĩa rộng hơn là IHC3 + hoặc FISH +. Hậu quả của việc khuếch đại gen HER2 là gia tăng bộc lộ protein HER2 trên bề mặt những tế bào khối u này, dẫn đến việc hoạt hóa thụ thể HER2.
Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân có những khối u có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức của HER2.
Trong những thử nghiệm in vitro và trên động vật, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào khối u người có bộc lộ quá mức HER2. Nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2.
Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả
Ung thư vú di căn
Herceptin đơn trị đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn, có khối u có sự bộc lộ quá mức HER2 và đã thất bại với một hay nhiều phác đồ hóa trị khác cho bệnh di căn của họ.
Herceptin cũng đã được sử dụng trong những nghiên cứu lâm sàng kết hợp với paclitaxel hoặc với một anthracycline (doxorubicin hoặc epirubicin) cùng với cyclophosphamide (AC) để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn với khối u có sự bộc lộ quá mức HER2.
Những bệnh nhân được điều trị trước đó bằng hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật có chứa anthracycline được điều trị với paclitaxel (175 mg/m2 truyền trong 3 giờ) có hoặc không có Herceptin. Bệnh nhân có thể được điều trị với Herceptin cho đến khi bệnh tiến triển.
Herceptin đơn trị, khi sử dụng để điều trị bước hai hoặc bước ba cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn có sự bộc lộ quá mức HER2 cho tỉ lệ đáp ứng khối u toàn bộ là 15% và thời gian sống trung vị là 13 tháng.
Sử dụng Herceptin kết hợp với paclitaxel để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 kéo dài đáng kể trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển so với bệnh nhân chỉ điều trị bằng paclitaxel. Sự gia tăng trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân được điều trị bằng Herceptin và paclitaxel là 3,9 tháng (6,9 tháng so với 3,0 tháng). Đáp ứng của khối u và tỷ lệ sống một năm cũng tăng khi điều trị Herceptin kết hợp với paclitaxel so với paclitaxel đơn trị.
Herceptin cũng được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, phối hợp với docetaxel, để điều trị bước một cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn. Phối hợp Herceptin và docetaxel làm tăng đáng kể tỉ lệ đáp ứng (61% so với 34%) và kéo dài trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển (thêm khoảng 5,6 tháng) so với những bệnh nhân chỉ được điều trị với docetaxel. Thời gian sống trung vị cũng tăng đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp, so với những bệnh nhân chỉ điều trị với docetaxel (31,2 tháng so với 22,7 tháng).
Điều trị phối hợp Herceptin với anastrozole
Herceptin đã được nghiên cứu dùng phối hợp với anastrozole để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 và dương tính với thụ thể hormone (ví dụ thụ thể estrogen [ER] và/hoặc thụ thể progesterone [PR]). Thời gian sống không có tiến triển bệnh kéo dài gấp đôi ở nhóm bệnh nhân được điều trị với Herceptin kết hợp anastrozole, so với nhóm chỉ dùng anastrozole (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Đối với những thông số khác, tình trạng cải thiện cũng đã được ghi nhận ở nhóm được điều trị phối hợp như: đáp ứng toàn bộ (16,5% so với 6,7%), tỷ lệ đạt hiệu quả trên lâm sàng (42,7% so với 27,9%), thời gian cho đến khi bệnh tiến triển (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Không có sự khác biệt nào được ghi nhận giữa hai nhóm về thời gian đáp ứng và khoảng thời gian có đáp ứng. Trung vị thời gian sống toàn bộ đã được kéo dài đến 4,6 tháng ở những bệnh nhân trong nhóm được điều trị phối hợp. Sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt thống kê, tuy nhiên, hơn một nửa số bệnh nhân trong nhóm dùng anastrozole đơn trị đã chuyển sang dùng phác đồ điều trị có sử dụng Herceptin sau khi bệnh tiến triển. 52% số bệnh nhân dùng Herceptin kết hợp với anastrozole đã sống được ít nhất 2 năm trong khi tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân chỉ dùng anastrozole là 45%.
Ung thư vú giai đoạn sớm
Trong điều trị bổ trợ, Herceptin được nghiên cứu trong 4 thử nghiệm pha 3 lớn, đa trung tâm, ngẫu nhiên:
• Thử nghiệm BO16348 nhằm so sánh việc điều trị Herceptin mỗi ba tuần trong một năm và hai năm với nhóm chứng trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật, đã dùng hóa trị và xạ trị (nếu có). Hơn thế nữa, sự so sánh giữa việc điều trị Herceptin 2 năm và 1 năm đã được thực hiện. Bệnh nhân được dùng liều tải khởi đầu là 8 mg/kg, sau đó là 6 mg/kg mỗi ba tuần trong một hoặc hai năm.
• Thử nghiệm NCCTG N9831 và NSAPG B31 được phân tích chung nhằm chứng minh lợi ích của kết hợp điều trị Herceptin IV với paclitaxel sau hóa trị AC, thêm nữa thử nghiệm NCCTG N9831 chứng tỏ hiệu quả khi thêm Herceptin vào hoá trị AC-paclitaxel trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật.
• Thử nghiệm BCIRG 006 nhằm chứng minh lợi ích của kết hợp trị liệu Herceptin IV với docetaxel sau hóa trị AC hoặc kết hợp với docetaxel và carboplatin trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật.
Ung thư vú giai đoạn sớm ở thử nghiệm BO16348 được giới hạn trên các trường hợp có thể phẫu thuật, mới mắc, ung thư vú loại biểu mô xâm lấn, đường kính khối u nhỏ nhất 1 cm với hạch nách dương tính hoặc âm tính.
Hiệu quả từ thử nghiệm BO16348 được tóm tắt trong bảng 1:
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Kết quả về hiệu quả điều trị từ phân tích hiệu quả điều trị gian kỳ đã vượt qua ranh giới đã định sẵn về mặt thống kê trong đề cương nghiên cứu trong việc so sánh việc sử dụng Herceptin 1 năm so với quan sát. Sau khoảng thời gian theo dõi có trung vị là 12 tháng, tỷ suất nguy cơ (HR) về sự sống còn không bệnh là 0,54 (95% CI 0,44-0,67) dịch chuyển rõ rệt theo hướng có lợi, với tỷ lệ sống không bệnh trong vòng hai năm tăng 7,6% (85,8% so với 78,2%) trong nhóm điều trị bằng Herceptin.
Phân tích cuối cùng được thực hiện sau khi theo dõi khoảng thời gian có trung vị 8 năm đã cho thấy điều trị với Herceptin 1 năm liên quan với sự giảm nguy cơ 24% so với chỉ quan sát (HR=0,76, 95% CI 0,67-0,86). Điều này đã được quy ra thành lợi ích tuyệt đối về sự sống còn không bệnh trong 8 năm là 6,4% ủng hộ việc sử dụng Herceptin trong 1 năm.
Trong phân tích cuối cùng này, việc kéo dài thời gian điều trị Herceptin lên 2 năm không đem lại thêm lợi ích so với điều trị 1 năm [DFS HR trong dân số có ý định điều trị (ITT) của 2 năm so với 1 năm là 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p=0,9 và OS HR=0,98 (0,83; 1,15); p=0,78]. Tỷ lệ rối loạn chức năng tim không triệu chứng tăng lên trong nhánh điều trị 2 năm so với nhánh điều trị 1 năm (8,1% so với 4,6%). Nhiều bệnh nhân gặp phải ít nhất một biến cố bất lợi mức độ 3 hay 4 trong nhánh 2 năm (20,4%) hơn so với nhánh 1 năm (16,3%).
Trong phân tích gộp của nghiên cứu NCCTG N9831 và NSABP B-31, ung thư vú giai đoạn sớm được giới hạn cho những phụ nữ bị ung thư vú có thể mổ được có nguy cơ cao được xác định, có HER2 dương tính và hạch nách dương tính hoặc HER2 dương tính và hạch nách âm tính nhưng có nguy cơ cao (khối u kích thước > 1 cm và ER âm tính hoặc khối u kích thước > 2 cm, bất kể tình trạng nội tiết tố). Herceptin được sử dụng kết hợp với paclitaxel, sau hóa trị AC. Paclitaxel được sử dụng như sau:
• Truyền tĩnh mạch tiếp nối liều paclitaxel 80 mg/m2, cho mỗi tuần trong 12 tuần.
Hoặc
• Truyền tĩnh mạch tiếp nối liều paclitaxel 175 mg/m2, cho mỗi 3 tuần trong 4 chu kỳ (ngày 1 của mỗi chu kỳ).
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Đối với kết quả nghiên cứu chính, DFS, việc bổ sung Herceptin vào hóa trị liệu chứa paclitaxel, kết quả là giảm 52% nguy cơ tái phát bệnh. Tỷ lệ nguy cơ tương ứng với lợi ích tuyệt đối, với tỷ lệ sống không bệnh trong 3 năm tăng 11,8% (87,2% so với 75,4%) trong nhóm điều trị AC → PH (Herceptin).
Phân tích cuối cùng theo kế hoạch ban đầu đối với thời gian sống toàn bộ từ phân tích gộp của các nghiên cứu NSABP B-31 và NCCTG N9831 được thực hiện khi 707 trường hợp tử vong đã xảy ra (thời gian theo dõi trung bình 8,3 năm trong nhóm AC → PH). Điều trị với AC → PH dẫn đến một sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về thời gian sống toàn bộ so với điều trị với AC → P (HR được phân tầng = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rank giá trị p < 0,0001). Tại thời điểm 8 năm, tỷ lệ sống sót được ước tính là 86,9% ở nhóm AC → PH và 79,4% ở nhóm AC → P, một lợi ích tuyệt đối là 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%).
Các kết quả thời gian sống toàn bộ từ các phân tích chung của nghiên cứu NSABP B-31 và NCCTG N9831 được tóm tắt trong bảng 3.
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu BCIRG006, ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính được giới hạn cho những bệnh nhân có hoặc hạch dương tính hoặc hạch âm tính có nguy cơ cao, được định nghĩa như là hạch âm tính (pN0) nhưng có thêm ít nhất 1 trong những yếu tố sau: khối u kích thước lớn hơn 2 cm, thụ thể estrogen và progesterone âm tính, mô học và/hoặc nhân độ 2-3, hoặc tuổi < 35. Herceptin được sử dụng một trong hai cách sau, hoặc kết hợp với docetaxel, sau hóa trị AC (AC-DH) hoặc kết hợp với docetaxel và carboplatin (DcarbH).
Docetaxel được sử dụng như sau:
• Truyền tĩnh mạch docetaxel liều 100 mg/m2 trong hơn 1 giờ, cho mỗi 3 tuần trong 4 chu kỳ (ngày 2 của chu kỳ docetaxel đầu tiên, sau đó ngày 1 của mỗi chu kỳ tiếp theo).
Hoặc
• Truyền tĩnh mạch docetaxel liều 75 mg/m2 trong hơn 1 giờ, cho mỗi 3 tuần trong 6 chu kỳ (ngày 2 của chu kỳ 1, sau đó ngày 1 của mỗi chu kỳ).
Tiếp theo:
• Carboplatin tại liều mục tiêu AUC=6 mg/mL/phút được truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút lặp lại mỗi 3 tuần với tổng số sáu chu kỳ.
Các kết quả từ BCIRG 006 được tóm tắt trong bảng 4 & bảng 5.
- xem Bảng 4 & Bảng 5.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Trong BCIRG 006 mục tiêu nghiên cứu chính, DFS, tỷ lệ nguy cơ tương ứng với lợi ích tuyệt đối, với tỷ lệ sống không bệnh trong 3 năm tăng 5,8% (86,7% so với 80,9%) trong nhóm điều trị AC → DH (Herceptin) và tăng 4,6% (85,5% so với 80,9%) trong nhóm điều trị DCarbH (Herceptin) so với AC → D.
Với kết quả của mục tiêu nghiên cứu thứ hai là thời gian sống thêm toàn bộ, điều trị với AC → DH giảm nguy cơ tử vong 42% khi so sánh với AC → D (tỷ số nguy cơ 0,58 [95% CI: 0,40, 0,83] p=0,00024, test log-rank) và nguy cơ tử vong đã giảm 34% cho các bệnh nhân được điều trị bằng DCarbH so với bệnh nhân điều trị với AC → D (tỷ số nguy cơ 0,66 [95% CI: 0,47, 0,93], p=0,0182). Trong nghiên cứu BCIRG 006 tại các phân tích tạm thời với kết quả của mục tiêu thứ hai, 185 bệnh nhân ngẫu nhiên đã chết: trong đó 80 bệnh nhân (7,5%) trong nhóm AC → D, 49 bệnh nhân (4,6%) trong nhóm AC → DH, và 56 bệnh nhân (5,2%) trong nhóm DCarbH. Thời gian sống thêm trung bình là 2,9 năm với nhóm AC → D và 3,0 năm với cả hai nhóm AC → DH và DCarbH.
Trong thiết lập điều trị bổ trợ trước và sau phẫu thuật, Herceptin được đánh giá trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3.
• Thử nghiệm MO16432 đánh giá tổng cộng 10 chu kỳ hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật (một anthracyclin và một taxan) kết hợp với Herceptin bổ trợ trước và sau phẫu thuật (AP + H tiếp theo là P + H hoặc tiếp theo là CMF + H) hoặc hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật đơn thuần, tiếp theo là Herceptin bổ trợ sau phẫu thuật cho thời gian điều trị tổng cộng 1 năm, trên bệnh nhân ung thư vú mới được chẩn đoán tiến triển tại chỗ (giai đoạn III) dương tính với HER2 hoặc bệnh nhân ung thư vú dạng viêm có HER2 dương tính.
• Thử nghiệm BO22227 được tiến hành để chứng minh hiệu quả không kém hơn của Herceptin tiêm dưới da (SC) so với Herceptin truyền tĩnh mạch (IV) dựa trên các đồng tiêu chí chính dược động học (PK) và hiệu quả (lần lượt là nồng độ Ctrough của trastuzumab ở trước chu kỳ 8, và tỷ lệ pCR tại thời điểm phẫu thuật cuối cùng). Bệnh nhân bị ung thư vú HER2-dương tính, có thể phẫu thuật hoặc tiến triển tại chỗ (LABC) hoặc bao gồm cả ung thư vú có viêm nhận được tám chu kỳ của một trong hai đường dùng Herceptin IV hoặc SC đồng thời với hóa trị liệu (docetaxel tiếp theo là FEC), tiếp theo cho bệnh nhân được phẫu thuật và tiếp tục điều trị ngẫu nhiên với Herceptin SC hoặc IV như ban đầu cho đủ 10 chu kỳ cho tổng cộng một năm điều trị.
Các kết quả hiệu quả từ MO16432 được tóm tắt trong bảng dưới đây. Thời gian theo dõi trung bình ở nhóm Herceptin là 3,8 năm.
- xem Bảng 6.

Image from Drug Label Content

Đối với mục tiêu nghiên cứu chính, EFS, việc bổ sung Herceptin vào hóa trị liệu bổ trợ trước phẫu thuật tiếp theo là bổ trợ sau phẫu thuật với Herceptin cho tổng thời gian 52 tuần giảm 35% nguy cơ bệnh tái phát/tiến triển. Tỷ số nguy cơ dịch chuyển rõ rệt theo hướng có lợi với tỷ lệ sống không bệnh trong 3 năm ước tính tăng 13% (65% so với 52%) trong nhóm dùng Herceptin.
Trong nghiên cứu BO22227 mục tiêu chính là phân tích hiệu quả, đáp ứng bệnh lý toàn bộ pCR, được xác định là không thấy sự xâm lấn của các tế bào ung thư trong vú, kết quả là tỷ lệ 40,7% (95% CI: 34,7; 46,9) ở nhóm IV trastuzumab và 45,4% (95% CI: 39,2 %; 51,7%) ở nhóm SC trastuzumab, chênh lệch 4,7% nghiêng về nhóm SC trastuzumab. Giới hạn dưới của độ tin cậy một phía 97,5% cho sự khác biệt trong tỷ lệ pCR là -4,0 trong khi tỷ lệ không thua kém được xác định trước là -12,5%, cho thấy sự không thua kém của đường dùng SC so với đường dùng IV. Đối với sự tương đồng về PK xem phần Các đặc tính dược động học.
- xem Bảng 7.

Image from Drug Label Content

Phân tích dựa trên sự theo dõi lâu dài trung bình trên 40 tháng hỗ trợ kết luận về hiệu quả không thua kém của Herceptin SC so với Herceptin IV, thấy ở kết quả tương đương của cả hai chỉ số EFS và OS (các tỷ lệ EFS 3 năm là 73% ở nhóm Herceptin IV và 76% ở nhóm Herceptin SC và các tỉ lệ OS 3 năm là 90% ở nhóm Herceptin IV và 92% ở nhóm Herceptin SC).
Để thấy sự không thua kém về kết cuộc chính PK, nồng độ ổn định Ctrough của trastuzumab vào cuối liệu trình điều trị 7, vui lòng tham khảo phần Các đặc tính dược động học.
Phân tích cuối cùng tại trung vị thời gian theo dõi hơn 70 tháng cho thấy EFS và OS tương đương giữa 2 nhóm bệnh nhân dùng Herceptin IV và Herceptin SC. Tỷ lệ EFS tại thời điểm 6 năm là 65% ở cả hai nhóm (ITT: HR=0,98 [95% CI: 0,74; 1,29]) và tỷ lệ OS, 84% ở cả hai nhóm (ITT: HR=0,94 [95% CI: 0,61; 1,45]).
Ung thư dạ dày tiến triển
Các kết quả về hiệu quả từ thử nghiệm BO18255 được tóm tắt trong bảng 8. Những bệnh nhân được tham gia vào thử nghiệm này là những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó với ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày thực quản tiến triển tại chỗ hoặc tái phát và/hoặc di căn có HER2 dương tính, không mổ được và không thể chữa khỏi bệnh. Kết cuộc chính là thời gian sống toàn bộ được định nghĩa là thời gian kể từ ngày phân phối ngẫu nhiên cho tới ngày tử vong vì bất cứ nguyên nhân gì. Ở thời điểm phân tích, tổng số 349 bệnh nhân được phân phối ngẫu nhiên đã chết: 182 bệnh nhân (62,8%) trong nhóm chứng và 167 bệnh nhân (56,8%) trong nhóm điều trị (4). Đa số tử vong đều do các biến cố liên quan tới ung thư tiềm ẩn.
Thời gian sống toàn bộ được cải thiện một cách có ý nghĩa ở nhóm điều trị bằng Herceptin + capecitabine/5-FU và cisplatin so với nhóm điều trị bằng capecitabine/5-FU và cisplatin (p=0,0046, theo kiểm định Log-Rank). Thời gian sống trung vị là 11,1 tháng ở nhóm capecitabine/5-FU và cisplatin so với 13,8 tháng ở nhóm Herceptin + capecitabine/5-FU và cisplatin. Nguy cơ tử vong giảm 26% (Tỷ số nguy cơ [HR] 0,74 95% CI [0,60-0,91]) ở nhóm bệnh nhân dùng Herceptin so với nhóm bệnh nhân dùng capecitabine/5-FU.
Các phân tích phân nhóm post-hoc đã chỉ ra rằng các khối u đích có mức protein HER2 cao hơn (IHC 2+/FISH+ và IHC 3+/không tính đến trạng thái của FISH) có hiệu quả điều trị tốt hơn. Trung vị thời gian sống toàn bộ trong nhóm có HER2 cao là 11,8 tháng và 16 tháng, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển là 5,5 tháng và 7,6 tháng, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) tương ứng với nhóm điều trị bằng capecitabine/5FU + cisplatin và nhóm điều trị bằng Herceptin + capecitabine/5FU và cisplatin.
Trong một so sánh về mặt phương pháp, sự tương hợp cao (> 95%) giữa kỹ thuật SISH và FISH trong việc tầm soát sự khuếch đại HER2 ở bệnh nhân ung thư dạ dày đã được ghi nhận.
- xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Tính sinh miễn dịch
Trong nghiên cứu bổ trợ trước phẫu thuật - sau phẫu thuật ung thư vú giai đoạn sớm (BO22227), trung vị thời gian theo dõi hơn 70 tháng, 10,1% (30/296) bệnh nhân điều trị bằng Herceptin IV và 15,9% (47/295) bệnh nhân điều trị bằng Herceptin SC có phát hiện kháng thể kháng trastuzumab. Kháng thể trung hòa kháng trastuzumab được phát hiện trong các mẫu được lấy sau khi vào nghiên cứu ở 2 trong số 30 bệnh nhân ở nhóm Herceptin IV và 3 trong số 47 bệnh nhân ở nhóm Herceptin SC.
Sự liên quan lâm sàng của các kháng thể này chưa được biết. Sự hiện diện của kháng thể kháng trastuzumab không ảnh hưởng đến dược động học, hiệu quả [xác định bằng đáp ứng hoàn toàn về giải phẫu bệnh (pCR) và sống còn không có biến cố (EFS)] và an toàn [xác định bằng sự xuất hiện của các phản ứng liên quan đến dùng thuốc (ARRs)] của Herceptin IV và Herceptin SC.
CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Herceptin IV
Dược động học của trastuzumab được đánh giá dựa trên phân tích mô hình dược động học quần thể sử dụng dữ liệu tổng hợp từ 1582 bệnh nhân với 18 nghiên cứu pha 1, pha 2 và pha 3 sử dụng Herceptin IV. Mô hình hai ngăn với sự thải trừ tuyến tính và phi tuyến tính song song từ ngăn trung tâm mô tả đặc tính thời gian-nồng độ của trastuzumab. Do sự thải trừ phi tuyến tính, độ thanh thải toàn bộ tăng lên khi nồng độ giảm xuống. Độ thanh thải tuyến tính là 0,127 L/ngày với ung thư vú (ung thư vú di căn/ung thư vú giai đoạn sớm) và 0,176 L/ngày với ung thư dạ dày tiến xa. Độ thải trừ phi tuyến tính là 8,81 mg/ngày đối với tỷ lệ thải trừ cao nhất (Vmax) và 8,92 mg/L đối với hằng số Michaelis-Menten (Km). Thể tích ngăn trung tâm là 2,62L ở bệnh nhân ung thư vú và 3,63L ở bệnh nhân ung thư dạ dày tiến xa.
Các giá trị về thông số dược động học và dược động học quần thể dự đoán (với phân vị 5th - 95th) tại nồng độ liên quan đến lâm sàng (Cmax và Cmin) ở bệnh nhân ung thư vú và bệnh nhân ung thư dạ dày tiến xa được điều trị với phác đồ 1 tuần 1 lần và 3 tuần 1 lần được trình bày trong Bảng 9 (Chu kỳ 1) và Bảng 10 (trạng thái ổn định) dưới đây.
- xem Bảng 9 & 10.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Herceptin SC
Dược động học của trastuzumab ở liều cố định 600 mg Herceptin SC vial được tiêm mỗi 3 tuần 1 lần được so sánh với liều Herceptin IV với liều dựa trên trọng lượng cơ thể, liều tải 8 mg/kg trọng lượng, liều duy trì 6 mg/kg dùng mỗi 3 tuần 1 lần trong nghiên cứu pha 3 BO22227. Các kết quả dược động học cho đồng tiêu chí chính PK, nồng độ đáy Ctrough của trastuzumab ở liều trước chu kỳ 8, cho thấy nồng độ trastuzumab ở nhóm Herceptin SC với liều định lượng 600 mg mỗi 3 tuần 1 lần không thấp hơn nhóm Herceptin IV với liều dựa trên cân nặng dùng mỗi 3 tuần 1 lần. Phân tích nồng độ đáy Ctrough của trastuzumab ở chu kỳ 1 xác nhận rằng không cần liều tải khi sử dụng liều cố định Herceptin SC 600 mg, trái ngược với khi sử dụng liều Herceptin IV dựa trên trọng lượng cơ thể.
Nồng độ trastuzumab trung bình trong giai đoạn điều trị tân bổ trợ, ở thời điểm trước liều của chu kỳ 8, cao hơn ở nhóm Herceptin SC so với nhóm Herceptin IV, với nồng độ trung bình là 78,7 μg/mL (độ lệch chuẩn: 43,9 μg/mL) so với 57,8 μg/mL (độ lệch tiêu chuẩn: 30,3 μg/mL). Trong giai đoạn điều trị bổ trợ, tại thời điểm trước chu kỳ 13, nồng độ đáy trung bình của trastuzumab là 90,4 μg/mL (độ lệch tiêu chuẩn: 41,9 μg/mL) và 62,1 μg/mL (độ lệch tiêu chuẩn: 37,1 μg/mL) tương ứng ở nhóm Herceptin SC và Herceptin IV của nghiên cứu. Trong khi nồng độ ở trạng thái ổn định ở nhóm Herceptin IV hoặc Herceptin SC đạt được ở chu kỳ 8, nồng độ đáy của trastuzumab ở nhóm Herceptin SC có khuynh hướng tăng nhẹ ở chu kỳ 13. Nồng độ đáy trung bình của trastuzumab ở liều trước chu kỳ trước 18 là 90,7 μg/mL, tương tự như chu kỳ 13, cho thấy không có tăng lên sau chu kỳ 13.
Tmax trung vị ở nhóm Herceptin SC chu kỳ 7 là khoảng 3 ngày, với độ biến thiên cao (khoảng 1-14 ngày). Cmax trung bình, như mong đợi, thấp hơn ở nhóm Herceptin SC (149 μg/mL) so với nhóm Herceptin IV, giá trị khi kết thúc truyền thuốc t: 221 μg/mL.
Giá trị AUC0-21 ngày trung bình sau chu kỳ 7 cao hơn khoảng 10% ở nhóm Herceptin SC so với nhóm Herceptin IV, với giá trị AUC trung bình tương ứng là 2268 μg/mL·ngày và 2056 μg/mL·ngày. Với Herceptin IV và Herceptin SC, trọng lượng cơ thể có ảnh hưởng đến nồng độ đáy của trastuzumab trước và giá trị AUC0-21 ngày. Ở bệnh nhân có trọng lượng cơ thể (BW) dưới 51 kg (phân vị 10th), giá trị AUC ở trạng thái ổn định trung bình của trastuzumab sau chu kỳ 7 cao hơn khoảng 80% sau khi điều trị bằng Herceptin SC so với sau khi điều trị bằng Herceptin IV, trong khi ở nhóm có trọng lượng cơ thể lớn nhất trên 90 kg (phân vị 90th) thì giá trị AUC ở trạng thái ổn định trung bình thấp hơn 20% sau khi điều trị bằng Herceptin SC so với sau khi điều trị bằng Herceptin IV. Tổng kết lại, trên các phân nhóm trọng lượng cơ thể, bệnh nhân điều trị bằng Herceptin SC có nồng độ trastuzumab trước liều và giá trị AUC0-21 ngày tương đương hoặc cao hơn so với bệnh nhân điều trị bằng Herceptin IV. Nhiều phân tích hồi quy cho thấy không có sự tương quan giữa dược động học của trastuzumab với hiệu quả (pCR) hoặc tính an toàn (AE), và không cần điều chỉnh liều theo cân nặng.
Một mô hình dược động học quần thể với sự thải trừ tuyến tính và phi tuyến tính song song từ khoang trung tâm đã được xây dựng bằng cách sử dụng dữ liệu dược động học trastuzumab trong nghiên cứu pha 3 BO22227 của Herceptin SC so với Herceptin IV, để mô tả các nồng độ dược động học sau khi điều trị bằng Herceptin IV hoặc Herceptin SC trên các bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm. Sinh khả dụng của trastuzumab ở nhóm Herceptin SC ước tính là 77,1%, và tỷ lệ hấp thu ước tính là 0,4 ngày-1. Độ thanh thải tuyến tính là 0,111 L/ngày và thể tích khoang trung tâm (Vc) là 29,1 L. Các thông số thải trừ phi tuyến tính Michaelis-Menten lần lượt là 11,9 mg/ngày và 33,9 mg/L tương ứng đối với Vmax và Km. Giá trị dược động học quần thể dự đoán (với phân vị 5th-95th) ở nhóm Herceptin SC 600mg dùng 3 tuần 1 lần ở bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm được trình bày trong bảng 11 dưới đây.
- xem Bảng 11.

Image from Drug Label Content

Rửa trôi trastuzumab
Thời gian rửa trôi trastuzumab được đánh giá nhờ sử dụng mô hình dược động học quần thể cho cả 2 cách dùng IV và SC. Kết quả của sự mô phỏng này cho thấy vào thời điểm 7 tháng kể từ lần dùng liều cuối cùng, ít nhất 95% số bệnh nhân đạt được nồng độ trastuzumab trong huyết thanh < 1 μg/mL (khoảng 3% số bệnh nhân đạt được Cmin,ss dự đoán hoặc khoảng 97% rửa trôi).
Dược động học ở những đối tượng đặc biệt
Các nghiên cứu dược động học chi tiết ở người cao tuổi và những người suy gan hoặc suy thận chưa được tiến hành.
Suy giảm chức năng thận
Nghiên cứu dược động học chi tiết trên bệnh nhân suy giảm chức năng suy thận chưa được tiến hành. Phân tích dược động học quần thể cho thấy suy giảm chức năng thận không ảnh hưởng tới phân bố trastuzumab.
Người cao tuổi
Tuổi tác không có ảnh hưởng đến phân bố của trastuzumab (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
TÍNH AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG
Herceptin IV: Các nghiên cứu độc tính liều đơn và liều lặp lại trong thời gian 6 tháng cho thấy trastuzumab dung nạp tốt ở chuột (không phụ thuộc loài) và khỉ Macaque (phụ thuộc loài). Không có bằng chứng trên sự độc tính cấp và mạn tính.
Herceptin SC: Trastuzumab được dung nạp tốt ở thỏ (loài không liên kết) và khỉ cynomolgus (loài liên kết) tương ứng trong các nghiên cứu độc tính đơn liều và liều lặp lại.
Tính gây ung thư
Chưa có nghiên cứu tính gây ung thư được thực hiện để xác định khả năng gây ung thư của Herceptin.
Suy giảm khả năng sinh sản
Nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc đến khả năng sinh sản được tiến hành ở khỉ đuôi dài với liều gấp 25 lần so với liều duy trì 2 mg/kg Herceptin IV mỗi tuần ở người và không ghi nhận bằng chứng về sự suy giảm khả năng sinh sản.
Độc tính sinh sản
Các nghiên cứu về tính sinh sản được tiến hành trên khỉ cynomolgus với Herceptin tại liều gấp 25 lần liều duy trì ở người là 2 mg/kg và cho thấy không có bằng chứng nào về suy giảm khả năng sinh sản hoặc có hại cho thai. Tuy nhiên, khi đánh giá nguy cơ về độc tính sinh sản ở người, nên cân nhắc ý nghĩa của thụ thể HER2 ở loài gặm nhấm trên sự phát triển phôi bình thường và sự chết phôi ở chuột bị đột biến thiếu thụ thể này. Đã ghi nhận trastuzumab truyền qua nhau thai trong giai đoạn phát triển thai sớm (ngày thụ thai thứ 20-50) và giai đoạn muộn (ngày thụ thai 120-150).
Các độc tính khác
Sự tiết sữa
Một nghiên cứu được tiến hành ở khỉ cynomolgus đang cho con bú tại liều gấp 25 lần liều duy trì hàng tuần ở người là Herceptin IV 2 mg/kg cho thấy trastuzumab được tiết qua sữa mẹ. Sự hiện diện của trastuzumab trong huyết thanh khỉ con không gây bất cứ tác dụng bất lợi nào lên sự tăng trưởng và phát triển từ lúc sinh cho đến 1 tháng tuổi.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in