Iressa

Iressa Dược lý

gefitinib

Nhà sản xuất:

AstraZeneca
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lý
Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý trị liệu: thuốc chống ung thư, ức chế protein kinase, mã ATC: L01XE02.
Cơ chế tác động và tác dụng dược lực
Yếu tố phát triển biểu bì (epidermal growth factor – EGF) và thụ thể (EGFR [HER1; ErbB1]) đóng vai trò chủ yếu trong quá trình phát triển và tăng sinh của tế bào bình thường và tế bào ung thư. Đột biến hoạt hóa EGFR trong tế bào ung thư là yếu tố quan trọng trong việc phát triển khối u, ngăn tế bào chết theo chương trình, tăng hình thành các mạch máu mới và thúc đẩy quá trình di căn của bướu.
Gefitinib là hoạt chất có phân tử nhỏ, ức chế chọn lọc tyrosin kinase trên thụ thể của yếu tố phát triển biểu bì và điều trị hiệu quả ở bệnh nhân có khối u mang đột biến hoạt hóa của EGFR tyrosin kinase bất kể bước điều trị. Không có tác động lâm sàng liên quan ở bệnh nhân có khối u không mang đột biến EGFR.
Đột biến hoạt hóa EGFR thường gặp (mất đoạn trên exon 19, L858R) có nhiều dữ liệu đáp ứng hỗ trợ cho nhạy cảm với gefitinib; ví dụ: thời gian sống còn không tiến triển bệnh HR (95% Cl) 0,489 (0,336; 0,710) trong nhóm gefitinib so với nhóm hóa trị đôi [WJTOG3405]. Ít dữ liệu đáp ứng với gefitinib hơn ở các bệnh nhân có khối u chứa đột biến ít gặp, các dữ liệu sẵn có cho thấy G719X, L861Q và S7681 là các đột biến nhạy thuốc; và T790M đơn độc hoặc đột biến chèn đoạn ở exon 20 đơn độc là các cơ chế đề kháng thuốc.
Đề kháng
Hầu hết các khối u thuộc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR hoạt hóa cuối cùng sẽ phát triển đề kháng với điều trị IRESSA, với trung vị thời gian để bệnh tiến triển là 1 năm. Trong khoảng 60% các trường hợp, kháng thuốc có liên quan đến đột biến thứ phát T790M và các thuốc EGFR TKI với đích tác động trên đột biến T790M có thể được xem xét là lựa chọn điều trị kế tiếp. Các cơ chế kháng thuốc tiềm năng khác đã được báo cáo sau khi điều trị với các tác nhân ngăn chặn tín hiệu EGFR bao gồm: bắt cầu tín hiệu như khuếch đại gen HER2 và MET và đột biến PIK3CA. Chuyển đổi kiểu hình sang ung thư phổi tế bào nhỏ cũng đã được báo cáo trong 5-10% các trường hợp.
DNA của khối u trong hệ tuần hoàn (ctDNA)
Trong nghiên cứu lâm sàng IFUM, tình trạng đột biến được đánh giá trên mẫu khối u và mẫu ctDNA chiết tách từ huyết tương, bằng cách sử dụng bộ kít xét nghiệm Therascreen EGFR RGQ PCR (của hãng Qiagen). Cả hai mẫu ctDNA và mẫu khối u đều có thể đánh giá cho 652 bệnh nhân trong tổng số 1060 bệnh nhân đã sàng lọc. Tỷ lệ đáp ứng khách quan của nhóm bệnh nhân có xét nghiệm đột biến dương tính trong cả mẫu khối u và mẫu ctDNA là 77% (95% CI: 66%-86%), và trong nhóm bệnh nhân chỉ có đột biến dương tính trên mẫu khối u là 60% (95% CI: 44%-74%).
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Các dữ liệu này cũng phù hợp với kết quả phân tích thăm dò định trước trong đề cương nghiên cứu. Trên phân nhóm bệnh nhân Nhật Bản trong nghiên cứu lâm sàng IPASS (Goto 2012). Trong nghiên cứu này, ctDNA chiết tách từ huyết thanh, không phải từ huyết tương, được dùng để phân tích đột biến EGFR sử dụng bộ kít EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N=86). Trong nghiên cứu này, độ nhạy là 43,1%, độ đặc hiệu là 100%.
Độ an toàn và hiệu quả của thuốc trên lâm sàng
Điều trị bước 1
Trong một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên pha III về điều trị bước 1 trên bệnh nhân Châu Á ung thư phổi không tế bào nhỏ dạng tuyến tiến xa (giai đoạn IIIB hay IV), hút thuốc ít trước đây (ngưng hút thuốc ≥15 năm trước và hút ≤10 gói-năm) hoặc không bao giờ hút thuốc (xem Bảng 2).
1Trung Quốc, Hồng Kông, Indonesia, Nhật, Mã Lai, Philippines, Singapore, Đài Loan và Thái Lan.
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Chất lượng sống khác nhau tùy thuộc vào tình trạng đột biến EGFR. Trong nhóm bệnh nhân có đột biến EGFR, nhiều bệnh nhân điều trị với IRESSA có sự cải thiện đáng kể về chất lượng cuộc sống và triệu chứng ung thư phổi so với carboplatin/paclitaxel (xem Bảng 3).
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu IPASS, IRESSA chứng minh hiệu quả vượt trội trên PFS, ORR, QOL và giảm triệu chứng mà không có sự khác biệt đáng kể về khả năng sống còn toàn bộ so với carboplatin/paclitaxel ở nhóm bệnh nhân chưa được điều trị trước đó, bị bệnh ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hay di căn, các khối u này có đột biến hoạt hóa EGFR tyrosin kinase.
Trên các bệnh nhân đã được điều trị trước đó
Trong một nghiên cứu lâm sàng pha III (INTEREST) tiến hành ngẫu nhiên trên bệnh nhân NSCLC giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà trước đây đã dùng hóa trị có platinum. Trên toàn bộ bệnh nhân tham gia nghiên cứu, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa gefitinib và docetaxel (75mg/m2) về thời gian sống còn toàn bộ, thời gian sống bệnh không tiến triển và tỷ lệ đáp ứng khách quan (xem Bảng 4).
- xem Bảng 4, Biểu đồ 1&2.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Nghiên cứu lâm sàng pha III (ISEL) thực hiện ngẫu nhiên trên bệnh nhân NSCLC tiến triển mà đã dùng 1 hoặc 2 phác đồ hóa trị trước đó và đã kháng trị hoặc không dung nạp với phác đồ điều trị gần nhất. IRESSA phối hợp với liệu pháp chăm sóc nâng đỡ (BSC: Best Supportive Care) được so sánh với giả dược phối hợp với liệu pháp chăm sóc nâng đỡ. IRESSA không làm kéo dài đáng kể thời gian sống còn trên toàn bộ bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Thời gian sống còn khác nhau tùy theo tình trạng hút thuốc và yếu tố chủng tộc (xem Bảng 5).
- xem Bảng 5.

Image from Drug Label Content

Nghiên cứu IFUM là nghiên cứu đa trung tâm, đơn nhánh, tiến hành trên các bệnh nhân da trắng (n=106) bị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFR nhạy cảm hoạt hóa để khẳng định rằng hoạt tính của gefitinib ở bệnh nhân da trắng và bệnh nhân Châu Á là tương tự nhau. Theo đánh giá của nghiên cứu viên, trị số ORR là 70% và trung vị PFS là 9,7 tháng. Các dữ liệu này cũng tương tự như các dữ liệu báo cáo trong nghiên cứu IPASS.
Tình trạng đột biến EGFR và đặc tính lâm sàng
Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nữ, không hút thuốc, ung thư dạng tuyến cho thấy là yếu tố tiên đoán độc lập về tình trạng đột biến EGFR dương tính trong một phân tích đa biến của 786 bệnh nhân da trắng từ các nghiên cứu gefitinib* (xem Bảng 6). Bệnh nhân châu Á cũng có một tỷ lệ khối u đột biến dương tính cao hơn.
- xem Bảng 6.

Image from Drug Label Content

Đặc tính dược động học
Hấp thu
Sau khi uống gefitinib, sự hấp thu tương đối chậm và nồng độ đỉnh gefitinib trong huyết tương đạt từ 3-7 giờ sau khi uống thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối trung bình là 59% ở bệnh nhân ung thư. Thức ăn không làm thay đổi đáng kể nồng độ gefitinib trong cơ thể. Trong một thử nghiệm trên người tình nguyện khoẻ mạnh có độ pH dịch vị duy trì >5, nồng độ gefitinib trong cơ thể giảm 47%, có thể là do giảm độ hòa tan của gefitinib ở dạ dày (xem phần Cảnh báo và thận trọngTương tác).
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình của gefitinib ở trạng thái hằng định là 1400 lít, chứng tỏ là thuốc phân bố rộng rãi vào các mô. Khoảng 90% thuốc gắn kết với protein huyết tương. Gefitinib gắn kết với albumin và α1-acid glycoprotein trong huyết thanh.
Dữ liệu in vitro cho thấy rằng gefitinib là chất nền cho sự vận chuyển qua màng tế bào của protein Pgp.
Chuyển hóa
Dữ liệu in vitro cho thấy rằng CYP3A4 và CYD2D6 là isozym P450 chính có liên quan đến quá trình chuyển hóa oxy hóa của gefitinib.
Các nghiên cứu in vitro đã chứng tỏ gefitinib ít có khả năng ức chế CYP2D6. Gefitinib cho thấy không có tác động cảm ứng enzym trong các nghiên cứu ở động vật và không ức chế đáng kể (in vitro) trên bất kỳ cytochrom P450 enzym.
Gefitinib được chuyển hóa rộng rãi ở người. 5 chất chuyển hóa đã được nhận biết đầy đủ trong phân và 8 chất chuyển hóa trong huyết tương ở người. Chất chuyển hóa chính được định danh là O-desmethyl gefitinib, hoạt tính kém 14 lần so với gefitinib về khả năng ức chế sự phát triển tế bào được kích hoạt bởi EGFR và không có tác động ức chế sự phát triển tế bào khối u ở chuột. Vì vậy, chất chuyển hóa này được xem như không đóng góp vào tác động lâm sàng của gefitinib.
In vitro, O-desmethyl gefitinib đã được chứng minh là sản sinh qua men CYP2D6. Vai trò của men CYP2D6 trong quá trình thanh thải chuyển hóa gefitinib đã được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng trên người tình nguyện khỏe mạnh đã khảo sát kiểu gen về tình trạng CYP2D6 (genotyped for CYP2D6 status). Ở người chuyển hóa kém, không phát hiện O-desmethyl gefitinib được sản sinh ở mức độ có thể đo lường được. Nồng độ và thời gian tiếp xúc với gefitinib trong máu ở cả nhóm chuyển hóa mạnh và nhóm chuyển hóa kém đều biến thiên rộng và trùng lắp nhau nhưng nồng độ và thời gian tiếp xúc trung bình với gefitinib trong máu ở nhóm chuyển hóa kém thì cao gấp đôi. Hiện tượng người không có CYP2D6 có nồng độ thuốc và thời gian tiếp xúc với thuốc trong máu cao hơn có thể có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và nồng độ thuốc trong cơ thể.
Thải trừ
Gefitinib được bài tiết chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa qua phân, độ thải trừ thuốc và các chất chuyển hóa qua thận ít hơn 4% liều dùng.
Tổng thanh thải gefitinib trong huyết tương là khoảng 500 mL/phút và trung bình thời gian bán thải cuối là 41 giờ ở bệnh nhân ung thư. Uống gefitinib một lần mỗi ngày sẽ dẫn đến tích lũy thuốc từ 2 đến 8 lần, với nồng độ và thời gian tiếp xúc ở trạng thái ổn định đạt được sau 7-10 liều dùng. Ở trạng thái ổn định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn được duy trì gấp 2-3 lần với khoảng cách liều 24 giờ.
Các nhóm dân số đặc biệt
Khi phân tích dữ liệu dựa trên nhóm dân số ở bệnh nhân ung thư, không xác định có mối liên hệ giữa nồng độ đáy ở trạng thái ổn định đã tiên đoán trước (predicted steady state trough concentration) và độ tuổi bệnh nhân, thể trọng, giới tính, chủng tộc hoặc độ thanh thải creatinin (>20 mL/phút).
Suy gan
Trong một nghiên cứu nhãn mở pha I dùng liều đơn gefitinib 250 mg trên bệnh nhân suy gan nặng, trung bình hoặc nhẹ do xơ gan (theo phân loại Child-Pugh), đã có sự gia tăng về nồng độ thuốc trong máu trong tất cả nhóm so với nhóm chứng khỏe mạnh. Đã ghi nhận có mức độ phơi nhiễm với gefitinib tăng trung bình gấp 3,1 lần ở bệnh nhân suy gan trung bình và nặng. Không có bệnh nhân nào bị ung thư, tất cả đều bị xơ gan và vài người bị viêm gan. Sự tăng mức phơi nhiễm này có ý nghĩa lâm sàng vì đã gặp các phản ứng ngoại ý liên quan đến liều và mức phơi nhiễm với thuốc trong cơ thể.
Gefitinib đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng thực hiện trên 41 bệnh nhân có bướu đặc (solid tumour) và chức năng gan bình thường, suy chức năng gan trung bình hoặc nặng (phân loại Tiêu chuẩn Đánh giá Độc tính Thường gặp dựa vào AST, alkalin phosphatase và bilirubin) do di căn gan. Kết quả cho thấy sau khi dùng liều hàng ngày IRESSA 250 mg, các trị số như thời gian đạt nồng độ ổn định trong máu, tổng độ thanh thải huyết tương và mức tiếp xúc ở trạng thái ổn định (Cmaxss, AUC24ss) tương tự ở các nhóm có chức năng gan bình thường và chức năng gan suy giảm mức độ trung bình. Dữ liệu của 4 bệnh nhân có chức năng gan rối loạn trầm trọng do di căn gan cho thấy mức phơi nhiễm ở trạng thái ổn định của các bệnh nhân này cũng tương tự như ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in