Jakavi

Jakavi Dược lý

ruxolitinib

Nhà sản xuất:

Novartis Pharma
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lý
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm dược lý: Thuốc ức chế protein kinase.
Mã ATC: L01XE18.
Cơ chế tác động
Ruxolitinib là một thuốc ức chế chọn lọc Janus Associated Kinase (JAK) JAK1 và JAK2 (trị số IC50 là 3,3 nM đối với enzym JAK1 và 2,8 nM đối với enzym JAK2). Các enzym này làm trung gian truyền tín hiệu của một số cytokin và hormon tăng trưởng quan trọng đối với chức năng tạo máu và miễn dịch. Sự truyền tín hiệu qua con đường JAK liên quan đến sự huy động STAT (yếu tố chuyển đổi tín hiệu và yếu tố hoạt hóa sự phiên mã) cho các thụ thể cytokine, sự hoạt hóa và sự phân bố khu trú sau đó của STAT ở nhân dẫn đến điều hòa biểu hiện gen. Rối loạn điều hòa con đường JAK-STAT có liên quan với một số ung thư, gia tăng sự tăng sinh và sự sống sót của các tế bào ác tính.
Xơ tủy xương (MF) và đa hồng cầu nguyên phát (PV) là các rối loạn tăng sinh tủy xương (MPN) đã biết có liên quan với sự rối loạn điều hòa việc truyền tín hiệu qua con đường JAK1 và JAK2. Cơ sở về rối loạn điều hòa được cho là bao gồm nồng độ cao của cytokine trong tuần hoàn hoạt hóa con đường JAK-STAT, các đột biến tăng chức năng như JAK2V617F và ức chế các cơ chế điều hòa âm tính. Những bệnh nhân bị xơ hóa tủy xương biểu hiện rối loạn điều hòa dẫn truyền tín hiệu qua con đường JAK bất kể tình trạng đột biến JAK2V617F. Các đột biến kích hoạt ở JAK2 (V617F hoặc exon 12) được tìm thấy ở > 95% bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát.
Ruxolitinib ức chế sự truyền tín hiệu qua con đường JAK-STAT và sự tăng sinh tế bào trong các mô hình tế bào của các u ác tính về huyết học phụ thuộc cytokine, cũng như của tế bào Ba/F3 làm cho chúng không phụ thuộc cytokine bằng cách biểu hiện protein đột biến JAK2V617F, với trị số IC50 trong khoảng từ 80-320 nM. Trong một mô hình u tăng sinh tủy xương với JAK2V617F dương tính, sử dụng ruxolitinib đường uống đã ngăn ngừa lách to, ưu tiên làm giảm các tế bào đột biến JAK2V617F ở lách, làm giảm các cytokine gây viêm trong tuần hoàn (ví dụ TNF-alpha, IL-6) và dẫn đến kéo dài sự sống còn đáng kể ở chuột nhắt ở các liều không gây tác dụng ức chế tủy xương.
Dược lực học
Ruxolitinib ức chế sự phosphoryl hóa STAT3 gây ra bởi cytokine trong máu toàn phần ở các đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân bị xơ tủy xương và bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát. Ruxolitinib dẫn đến ức chế tối đa sự phosphoryl hóa STAT3 sau khi dùng thuốc 2 giờ, trở về gần mức ban đầu lúc 8 giờ ở cả đối tượng khỏe mạnh và bệnh nhân bị xơ tủy xương, điều này cho thấy không có sự tích lũy thuốc ban đầu hoặc các chất chuyển hóa có hoạt tính.
Sự tăng ban đầu về các yếu tố chỉ điểm viêm có liên quan với các triệu chứng toàn thân như TNF-alpha, IL-6 và CRP ở các đối tượng bị xơ tủy xương giảm xuống sau khi điều trị bằng ruxolitinib. Bệnh nhân bị xơ tủy xương không bị đề kháng với các tác dụng dược lực học của việc điều trị bằng ruxolitinib theo thời gian. Tương tự, bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát cũng có biểu hiện tăng ban đầu về các chỉ điểm tình trạng viêm và các chỉ điểm này giảm xuống sau khi điều trị bằng ruxolitinib.
Trong một nghiên cứu kỹ lưỡng về khoảng QT ở các đối tượng khỏe mạnh, không có dấu hiệu về tác dụng kéo dài khoảng QT/QTc do ruxolitinib ở các liều đơn lên đến liều 200 mg cao vượt liều điều trị, điều này cho thấy ruxolitinib không có ảnh hưởng đến sự tái cực của tim.
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
Ruxolitinib là một phân tử Loại 1 theo Hệ thống Phân loại Dược phẩm sinh học, có tính thấm cao, độ hòa tan cao và đặc tính hòa tan nhanh. Trong các nghiên cứu lâm sàng, ruxolitinib được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống với nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 giờ sau khi dùng thuốc. Dựa trên nghiên cứu về cân bằng khối lượng ở người, sự hấp thu ruxolitinib qua đường uống là 95% hoặc cao hơn. Cmax trung bình của ruxolitinib và nồng độ tổng cộng (diện tích dưới đường cong, AUC) tăng tỉ lệ thuận trong phạm vi liều đơn từ 5-200 mg. Không có sự thay đổi nào có ý nghĩa lâm sàng về dược động học của ruxolitinib khi dùng với bữa ăn nhiều chất béo. Cmax trung bình giảm vừa phải (24%) trong khi AUC trung bình gần như không thay đổi (tăng 4%) khi dùng thuốc với bữa ăn nhiều chất béo.
Phân bố
Thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định là 72 L ở bệnh nhân bị xơ tủy với sự biến thiên giữa các bệnh nhân là 29,4% và 75 L ở bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát với sự biến thiên giữa các bệnh nhân là 22,6%. Ở các nồng độ của ruxolitinib có ý nghĩa lâm sàng, sự gắn kết với protein huyết tương in vitro khoảng 97%, chủ yếu là với albumin. Một nghiên cứu chụp xạ hình toàn cơ thể ở chuột cống đã cho thấy ruxolitinib không thấm qua hàng rào máu-não.
Biến đổi sinh học/chuyển hóa
Các nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4 là một enzym chính chịu trách nhiệm về sự chuyển hóa ruxolitinib. Hợp chất ban đầu là thực thể chủ yếu ở người, chiếm khoảng 60% của chất liên quan đến thuốc trong tuần hoàn. Hai chất chuyển hóa chính và có hoạt tính được xác định trong huyết tương của các đối tượng khỏe mạnh, đại diện 25% và 11% về AUC của thuốc ban đầu. Những chất chuyển hóa này có một nửa đến 1/5 hoạt tính dược lý liên quan với JAK của thuốc ban đầu. Tổng tất cả các chất chuyển hóa có hoạt tính đóng góp 18% vào dược lực học của ruxolitinib về tổng thể. Ở các nồng độ có ý nghĩa lâm sàng, ruxolitinib không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 hoặc CYP3A4 và không phải là thuốc gây cảm ứng mạnh CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4 dựa trên các nghiên cứu in vitro.
Thải trừ
Sau khi cho các đối tượng người lớn khỏe mạnh uống một liều đơn ruxolitinib có đánh dấu phóng xạ [14C], sự thải trừ chủ yếu thông qua chuyển hóa với 74% hoạt tính phóng xạ được bài tiết trong nước tiểu và 22% thải trừ qua phân. Lượng thuốc dạng không biến đổi chiếm dưới 1% tổng hoạt tính phóng xạ được bài tiết. Thời gian bán thải trung bình của ruxolitinib khoảng 3 giờ.
Sự tuyến tính/không tuyến tính
Sự tỷ lệ thuận với liều dùng đã được chứng minh trong các nghiên cứu đơn liều và đa liều.
Các nhóm đối tượng đặc biệt
Ảnh hưởng của tuổi, giới tính hoặc chủng tộc
Dựa trên các nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh, không quan sát thấy sự khác biệt có liên quan về dược động học của ruxolitinib về mặt giới tính và chủng tộc. Trong một đánh giá dược động học quần thể trên bệnh nhân bị xơ tủy xương, không có mối quan hệ nào rõ ràng giữa độ thanh thải đường uống và tuổi hoặc chủng tộc của bệnh nhân. Độ thanh thải là 17,7 lít/giờ ở phụ nữ và 22,1 lít/giờ ở nam giới, với độ biến thiên 39% giữa các đối tượng nghiên cứu ở bệnh nhân xơ tủy. Độ thanh thải là 12,7 lít/giờ ở bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát với một sự biến thiên giữa các bệnh nhân là 42% và không có mối quan hệ rõ ràng giữa độ thanh thải qua đường uống và giới tính, tuổi của bệnh nhân hoặc chủng tộc ở nhóm bệnh nhân này.
Bệnh nhi
Độ an toàn và hiệu quả của Jakavi ở bệnh nhi chưa được xác định.
Suy thận
Sau khi dùng một liều đơn ruxolitinib 25 mg, dược động học tương tự nhau ở các đối tượng có các mức độ suy thận khác nhau và ở những người có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, các trị số AUC của các chất chuyển hóa của ruxolitinib trong huyết tương có xu hướng tăng theo mức độ nặng của suy thận tăng lên và rõ rệt nhất ở các đối tượng bị bệnh thận giai đoạn cuối cần phải thẩm phân máu. Ruxolitinib không bị loại bỏ bằng thẩm phân. Khuyến cáo điều chỉnh liều đối với bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin (Clcr) dưới 30 mL/phút). Đối với những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối, khuyến cáo điều chỉnh phác đồ dùng thuốc (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Suy gan
Sau khi dùng một liều đơn ruxolitinib 25 mg cho những bệnh nhân có các mức độ suy gan khác nhau, dược động học và dược lực học của ruxolitinib đã được đánh giá. AUC trung bình của ruxolitinib tăng ở bệnh nhân suy gan nhẹ là 87%, ở bệnh nhân suy gan trung bình là 28% và ở bệnh nhân suy gan nặng là 65%, so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường và cho thấy không có mối quan hệ rõ ràng với mức độ suy gan dựa trên điểm số Child-Pugh. Thời gian bán thải cuối cùng kéo dài ở bệnh nhân suy gan so với nhóm đối chứng khỏe mạnh (4,1-5,0 giờ so với 2,8 giờ). Khuyến cáo giảm liều đối với bệnh nhân suy gan (xem phần Liều lượng và cách dùng).
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Xơ tủy
Hai nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên pha 3 (COMFORT-I và COMFORT-II) đã được tiến hành trên bệnh nhân bị xơ tủy xương (xơ tủy nguyên phát, xơ tủy sau đa hồng cầu vô căn hoặc xơ tủy sau tăng tiểu cầu vô căn). Trong cả hai nghiên cứu, bệnh nhân có lách to sờ thấy được ít nhất là 5 cm dưới bờ sườn và thuộc nhóm nguy cơ trung bình 2 (có 2 yếu tố tiên lượng) hoặc nguy cơ cao (có 3 yếu tố tiên lượng trở lên) dựa trên Tiêu chí Đồng thuận của Nhóm Nghiên cứu Quốc tế (IWG). Các yếu tố tiên lượng bao gồm các tiêu chí theo IWG gồm tuổi > 65, có các triệu chứng toàn thân (giảm cân, sốt, ra mồ hôi đêm), thiếu máu (hemoglobin < 10 g/dL), tăng bạch cầu (tiền sử có số lượng bạch cầu (WBC) > 25 x 109/L) và nguyên bào trong máu ≥ 1%. Liều khởi đầu của Jakavi được dựa trên số lượng tiểu cầu. Những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 100.000 – 200.000/mm3 được điều trị khởi đầu bằng Jakavi 15 mg, 2 lần/ngày và những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu > 200.000/mm3 được điều trị khởi đầu bằng Jakavi 20 mg, 2 lần/ngày. Sau đó các liều được điều chỉnh theo từng bệnh nhân dựa trên khả năng dung nạp và hiệu quả với liều tối đa là 20 mg, 2 lần/ngày đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 100.000 đến ≤ 125.000/mm3, liều 10 mg, 2 lần/ngày đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 75.000 đến ≤ 100.000/mm3, và liều 5 mg, 2 lần/ngày đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu từ 50.000 đến ≤ 75.000/mm3.
COMFORT-I là một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược ở 309 bệnh nhân kháng trị hoặc không phải là đối tượng cho trị liệu hiện có. Các bệnh nhân được cho dùng Jakavi hoặc giả dược đối chứng. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ các đối tượng đạt được mức giảm ≥ 35% so với lúc ban đầu về thể tích của lách ở tuần thứ 24 khi được đánh giá bằng chụp cộng hưởng từ (MRI) hoặc chụp cắt lớp điện toán (CT).
Các tiêu chí phụ bao gồm thời gian duy trì mức giảm ≥ 35% so với lúc ban đầu về thể tích của lách, tỷ lệ bệnh nhân có mức giảm ≥ 50% về tổng điểm số triệu chứng từ lúc ban đầu đến tuần thứ 24 khi được đánh giá bằng nhật ký triệu chứng phiên bản 2.0 theo Mẫu đánh giá Triệu chứng Xơ Tủy xương (MFSAF) sửa đổi, thay đổi về tổng điểm số triệu chứng từ lúc ban đầu đến tuần thứ 24 khi được đánh giá bằng nhật ký triệu chứng phiên bản 2.0 theo MFSAF và sống còn toàn bộ.
COMFORT-II là một nghiên cứu nhãn mở, ngẫu nhiên ở 219 bệnh nhân. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 2:1 điều trị bằng Jakavi so với trị liệu tốt nhất hiện có. Trị liệu tốt nhất hiện có được lựa chọn bởi nhà nghiên cứu trên từng bệnh nhân. Ở nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có, 47% bệnh nhân được điều trị bằng hydroxyurea và 16% bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt được mức giảm ≥ 35% so với lúc ban đầu về thể tích của lách ở tuần thứ 48 khi được đánh giá bằng chụp MRI hoặc CT.
Một tiêu chí phụ trong nghiên cứu COMFORT-II là tỷ lệ bệnh nhân đạt được mức giảm ≥ 35% về thể tích của lách khi được đánh giá bằng chụp MRI hoặc CT từ lúc ban đầu đến tuần thứ 24. Thời gian duy trì mức giảm ≥ 35% so với lúc ban đầu ở bệnh nhân đáp ứng cũng là một tiêu chí phụ.
Trong nghiên cứu COMFORT-I, đặc điểm bệnh nhân lúc ban đầu và đặc điểm về bệnh ở bệnh nhân tương tự giữa 2 nhóm điều trị. Tuổi trung vị là 68 với 61% bệnh nhân trên 65 tuổi và 54% nam. 50% bệnh nhân bị xơ tủy xương nguyên phát, 31% bị xơ tủy sau đa hồng cầu vô căn và 18% bị xơ tủy sau tăng tiểu cầu vô căn. 21% bệnh nhân có các đợt truyền hồng cầu trong vòng 8 tuần tham gia vào nghiên cứu. Số lượng tiểu cầu trung vị là 251.000/mm3. 76% bệnh nhân có đột biến mã hóa thay thế V617F có trong protein JAK. Các bệnh nhân có chiều dài lách trung vị sờ thấy được là 16 cm. Lúc ban đầu, 37,4% bệnh nhân ở nhóm Jakavi bị thiếu máu độ 1; 31,6% độ 2 và 4,5% độ 3, trong khi ở nhóm giả dược 35,8% bị thiếu máu độ 1; 35,1% độ 2; 4,6% độ 3 và 0,7% độ 4. Giảm tiểu cầu độ 1 được tìm thấy ở 12,9% bệnh nhân trong nhóm Jakavi và 13,2% ở nhóm giả dược.
Trong nghiên cứu COMFORT-II, đặc điểm bệnh nhân lúc ban đầu và đặc điểm về bệnh ở bệnh nhân tương tự giữa 2 nhóm điều trị. Tuổi trung vị là 66 với 52% bệnh nhân trên 65 tuổi và 57% nam. 53% bệnh nhân bị xơ tủy nguyên phát, 31% bị xơ tủy sau đa hồng cầu vô căn và 16% bị xơ tủy sau tăng tiểu cầu vô căn. 19% bệnh nhân được xem là phụ thuộc vào truyền máu lúc ban đầu. Các bệnh nhân có chiều dài lách trung vị sờ thấy được là 15 cm.
Lúc ban đầu, 34,2% bệnh nhân ở nhóm Jakavi bị thiếu máu độ 1; 28,8% độ 2 và 7,5% độ 3, trong khi ở nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có thì 37% bị thiếu máu độ 1; 27,4% độ 2, 13,7% độ 3 và 1,4% độ 4. Giảm tiểu cầu độ 1 được phát hiện ở 8,2% bệnh nhân ở nhóm Jakavi và 9,6% ở nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có. Phân tích hiệu quả theo tiêu chí đánh giá chính trong các nghiên cứu COMFORT-I và COMFORT-II được trình bày ở Bảng 1 dưới đây. Một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn đáng kể ở nhóm Jakavi đạt được mức giảm ≥ 35% về thể tích của lách so với lúc ban đầu ở cả hai nghiên cứu so với nhóm giả dược trong nghiên cứu COMFORT-I và trị liệu tốt nhất hiện có trong nghiên cứu COMFORT-II.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu COMFORT-I; 41,9% bệnh nhân ở nhóm Jakavi đạt được mức giảm ≥ 35% về thể tích của lách so với lúc ban đầu so với 0,7% ở nhóm giả dược vào tuần thứ 24. Một tỷ lệ bệnh nhân tương tự ở nhóm Jakavi đạt được mức giảm ≥ 50% về chiều dài của lách sờ thấy được.
Trong nghiên cứu COMFORT-II; 28,5% bệnh nhân ở nhóm Jakavi đạt được mức giảm ≥ 35% về thể tích của lách so với lúc ban đầu so với 0 bệnh nhân (0%) ở nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có vào tuần thứ 48. Một tiêu chí phụ là tỷ lệ bệnh nhân đạt được mức giảm ≥ 35% về thể tích của lách ở tuần thứ 24. Một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn có ý nghĩa ở nhóm Jakavi là 46 bệnh nhân (31,9%) đạt được mức giảm ≥ 35% về thể tích của lách so với lúc ban đầu, so với 0 bệnh nhân (0%) ở nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có (giá trị p < 0,0001).
Một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn đáng kể ở nhóm Jakavi đạt được mức giảm ≥ 35% so với lúc ban đầu về thể tích của lách bất kể có hoặc không có đột biến JAK2V617F hoặc subtype của bệnh (xơ tủy xương nguyên phát, xơ tủy sau đa hồng cầu vô căn hoặc xơ tủy sau tăng tiểu cầu vô căn).
Hình 1 cho thấy một biểu đồ dạng thác nước về thay đổi phần trăm so với lúc ban đầu về thể tích của lách ở tuần thứ 24 trong nghiên cứu COMFORT-I. Trong số 139 bệnh nhân ở nhóm Jakavi có cả hai đánh giá về thể tích của lách lúc ban đầu và ở tuần thứ 24, tất cả trừ 2 bệnh nhân có giảm ở mức nhất định về thể tích của lách ở tuần thứ 24, với mức giảm trung bình là 33%. Trong số 106 bệnh nhân ở nhóm giả dược có cả hai đánh giá về thể tích của lách lúc ban đầu và ở tuần thứ 24, có sự tăng trung vị là 8,5%.
- xem Hình 1.

Image from Drug Label Content

Hình 2 trình bày một biểu đồ thác nước về thay đổi phần trăm so với lúc ban đầu về thể tích của lách ở tuần thứ 48 trong nghiên cứu COMFORT-II. Trong số 98 bệnh nhân ở nhóm Jakavi có cả hai đánh giá về thể tích của lách lúc ban đầu và ở tuần thứ 48, mức giảm trung vị về thể tích của lách ở tuần thứ 48 là 28%. Trong số 34 bệnh nhân ở nhóm dùng trị liệu tốt nhất hiện có là những bệnh nhân có cả hai đánh giá về thể tích của lách lúc ban đầu và ở tuần thứ 48, có sự tăng trung vị là 8,5%.
- xem Hình 2.

Image from Drug Label Content

Xác suất liên quan thời gian từ mức giảm đầu tiên ≥ 35% về thể tích của lách đến khi tăng 25% so với mức giảm thấp nhất và mất đáp ứng trong nghiên cứu COMFORT-I và COMFORT-II được trình bày trong Bảng 2 dưới đây.
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Trong số 80 bệnh nhân có mức giảm ≥ 35% ở bất kỳ thời điểm nào trong nghiên cứu COMFORT-I và trong số 69 bệnh nhân ở nghiên cứu COMFORT-II, xác suất một bệnh nhân duy trì đáp ứng khi đang dùng Jakavi trong ít nhất 24 tuần là 89% trong nghiên cứu COMFORT-I và 87% trong nghiên cứu COMFORT-II và xác suất duy trì đáp ứng trong ít nhất 48 tuần là 52% trong nghiên cứu COMFORT-II.
Jakavi cải thiện các triệu chứng liên quan xơ tủy và cải thiện chất lượng cuộc sống (QOL) ở những bệnh nhân bị xơ tủy nguyên phát (PMF), xơ tủy sau đa hồng cầu vô căn (PPV-MF) hoặc xơ tủy sau tăng tiểu cầu vô căn (PET-MF). Trong nghiên cứu COMFORT-I, các triệu chứng xơ tủy được ghi nhận sử dụng nhật ký triệu chứng phiên bản 2.0 theo MFSAF sửa đổi dưới dạng nhật ký điện tử được các đối tượng hoàn tất hàng ngày. Thay đổi so với lúc ban đầu về tổng điểm số triệu chứng ở tuần thứ 24 là tiêu chí phụ trong nghiên cứu này. Một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn có ý nghĩa ở nhóm Jakavi đã đạt được sự cải thiện ≥ 50% so với lúc ban đầu về tổng điểm số triệu chứng ở tuần thứ 24 so với nhóm giả dược (45,9% ở nhóm Jakavi và 5,3% ở nhóm giả dược, p < 0,0001 sử dụng kiểm định chi bình phương).
Sự cải thiện chất lượng cuộc sống về tổng thể đã được đánh giá bằng Bảng câu hỏi chất lượng cuộc sống của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư Châu Âu (EORTC QLQ-C30) trong cả hai nghiên cứu COMFORT-I và COMFORT-II. COMFORT-I so sánh Jakavi với giả dược lúc 24 tuần và COMFORT-II so sánh Jakavi với trị liệu tốt nhất hiện có lúc 48 tuần. Vào lúc ban đầu đối với cả hai nghiên cứu, điểm số theo từng thang điểm phụ của thang điểm đánh giá EORTC QLQ-C30 đối với nhóm Jakavi và nhóm dùng thuốc so sánh là tương tự nhau. Vào tuần thứ 24 ở nghiên cứu COMFORT-I, nhóm Jakavi cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa về tình trạng sức khỏe chung/chất lượng cuộc sống theo thang điểm đánh giá EORTC QLQ-C30 so với nhóm giả dược (thay đổi trung bình +12,3 đối với nhóm Jakavi và -3,4 đối với nhóm giả dược, p < 0,0001). Ở tuần thứ 24 và tuần thứ 48, nhóm Jakavi ở nghiên cứu COMFORT-II cho thấy xu hướng cải thiện nhiều hơn về tiêu chí thăm dò là tình trạng sức khỏe chung/chất lượng cuộc sống so với trị liệu tốt nhất hiện có và điều này phù hợp với các kết quả trong nghiên cứu COMFORT-I.
Trong nghiên cứu COMFORT-I, sau một thời gian theo dõi trung vị là 34,3 tháng, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng ruxolitinib là 27,1% (42 trong số 155 bệnh nhân) so với 35,1% (54 trong số 154 bệnh nhân) thuộc nhóm dùng giả dược. Ruxolitinib làm giảm nguy cơ tử vong 31,3% so với giả dược (HR 0,687; KTC 95%: 0,459 – 1,029; p=0,0668). Tại thời điểm phân tích cuối cùng, sau khi theo dõi trung vị 61,7 tháng, giảm nguy cơ tử vong được duy trì ở mức 30,7% (HR 0,693; KTC 95%: 0,503 – 0,956; p=0,025).
Trong nghiên cứu COMFORT-II, sau một thời gian theo dõi trung vị là 34,7 tháng, tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng ruxolitinib là 19,9% (29 trong số 146 bệnh nhân) so với 30,1% (22 trong số 73 bệnh nhân) thuộc nhóm được điều trị với liệu pháp tốt nhất có được (BAT: best available therapy). Ruxolitinib làm giảm nguy cơ tử vong 52% so với nhóm BAT (HR 0,48; KTC 95% 0,28 – 0,85; p=0,009). Tại thời điểm phân tích cuối cùng, sau khi theo dõi trung vị 55,9 tháng, giảm nguy cơ tử vong là phù hợp với nghiên cứu COMFORT I (HR 0,67; KTC 95%: 0,44 – 1,02; p=0,062).
Đa hồng cầu nguyên phát
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, đối chứng với hoạt chất thuốc, pha 3 (RESPONSE) đã được tiến hành ở 222 bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát đề kháng hoặc không dung nạp hydroxyurea. 110 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng ruxolitinib và 112 bệnh nhân vào nhóm điều trị bằng liệu pháp tốt nhất sẵn có (BAT). Liều khởi đầu của Jakavi là 10 mg, 2 lần/ngày. Sau đó liều dùng được điều chỉnh ở mỗi bệnh nhân dựa trên khả năng dung nạp và hiệu quả với liều tối đa 25 mg, 2 lần/ngày. Liệu pháp tốt nhất sẵn có đã được lựa chọn bởi các nghiên cứu viên trên cơ sở từng bệnh nhân và bao gồm hydroxyurea (59,5%), interferon/interferon được pegylat hóa (11,7%), anagrelid (7,2%), pipobroman (1,8%) và theo dõi đơn thuần (15,3%).
Các đặc điểm về nhân khẩu học và đặc điểm của bệnh ban đầu tương đương nhau giữa 2 nhóm điều trị. Tuổi trung vị là 60 tuổi (từ 33-90 tuổi). Những bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng ruxolitinib có chẩn đoán đa hồng cầu nguyên phát trong thời gian trung vị là 8,2 năm và trước đây đã được điều trị bằng hydroxyurea trong thời gian trung vị khoảng 3 năm. Hầu hết bệnh nhân (> 80%) đã được trích máu tĩnh mạch ít nhất 2 lần trong 24 tuần cuối cùng trước khi sàng lọc.
Kết cuộc tổng hợp chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt được cả hai tiêu chí đó là không cần phải trích máu tĩnh mạch (kiểm soát hematocrit - HCT) và giảm ≥ 35% về thể tích lách so với lúc ban đầu ở tuần thứ 32. Tình trạng cần phải trích máu tĩnh mạch được định nghĩa là HCT được xác định > 45% tức là ít nhất là cao hơn 3 phần trăm so với HCT đo được lúc ban đầu hoặc HCT được xác định > 48%, tùy theo mức nào thấp hơn. Các kết cuộc phụ chính yếu bao gồm tỷ lệ bệnh nhân đạt được kết cuộc chính và vẫn không có bệnh tiến triển ở tuần thứ 48, và tỷ lệ bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn về mặt huyết học ở tuần thứ 32.
Nghiên cứu này đã đáp ứng mục tiêu chính và một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn ở nhóm Jakavi đã đạt được kết cuộc tổng hợp chính và từng thành phần riêng biệt của nó. Số bệnh nhân đã đạt được đáp ứng chính cao hơn đáng kể ở nhóm Jakavi (23%) so với nhóm BAT (0,9%) (p < 0,0001). Sự kiểm soát hematocrit đã đạt được ở 60% bệnh nhân ở nhóm Jakavi so với 18,75% ở nhóm BAT và giảm ≥ 35% về thể tích của lách đã đạt được ở 40% bệnh nhân ở nhóm Jakavi so với 0,9% ở nhóm BAT (Hình 3).
Cả hai kết cuộc phụ chủ yếu cũng đã đạt được: Tỷ lệ bệnh nhân đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn về mặt huyết học là 23,6% ở nhóm Jakavi so với 8,0% ở nhóm BAT (p = 0,0013) và tỷ lệ bệnh nhân đạt được một đáp ứng chính bền vững ở tuần thứ 48 là 20% ở nhóm Jakavi và 0,9% ở nhóm BAT (p < 0,0001).
- xem Hình 3.

Image from Drug Label Content

Gánh nặng triệu chứng đã được đánh giá bằng cách sử dụng nhật ký điện tử của bệnh nhân về tổng số điểm triệu chứng MPN-SAF (TSS) bao gồm 14 câu hỏi. Ở tuần thứ 32, 49% và 64% bệnh nhân được điều trị bằng ruxolitinib lần lượt đạt được sự giảm ≥ 50% TSS-14 và TSS-5 so với chỉ 5% và 11% bệnh nhân điều trị bằng BAT.
Nhận thức về lợi ích điều trị được đo bằng Bảng câu hỏi về Cảm nhận chung của bệnh nhân về sự thay đổi (Patient Global Impression of Change - PGIC). 66% bệnh nhân được điều trị bằng ruxolitinib so với 19% bệnh nhân điều trị bằng BAT đã báo cáo một sự cải thiện sớm lúc 4 tuần sau khi bắt đầu điều trị. Sự cải thiện nhận thức về lợi ích điều trị cũng cao hơn ở những bệnh nhân điều trị bằng ruxolitinib ở tuần thứ 32 (78% so với 33%).
Phân tích bổ sung từ nghiên cứu RESPONSE để đánh giá tính lâu bền của đáp ứng được tiến hành tại tuần lễ thứ 80 chỉ với nhóm dùng Jakavi. Trong nhóm này, 83% bệnh nhân vẫn còn đang điều trị tại thời điểm tuần thứ 80 kết thúc dữ liệu. Trong số những bệnh nhân đạt được đáp ứng chính tại tuần thứ 32, 80% bệnh nhân duy trì đáp ứng của họ trong ít nhất 48 tuần sau đáp ứng ban đầu. Đối với những bệnh nhân đã đạt được từng thành phần của kết cuộc đánh giá chính, tất cả các bệnh nhân duy trì đáp ứng lách và khả năng duy trì kiểm soát hematocrit trong ít nhất 80 tuần kể từ đáp ứng ban đầu là 89%. 69% bệnh nhân đạt được thuyên giảm huyết học hoàn toàn tại tuần thứ 32, duy trì đáp ứng này trong ít nhất 48 tuần.
Một nghiên cứu thứ hai ngẫu nhiên, nhãn mở, đối chứng với hoạt chất thuốc, pha 3b (RESPONSE-2) đã được tiến hành ở 149 bệnh nhân bị đa hồng cầu nguyên phát đề kháng hoặc không dung nạp hydroxyurea nhưng không có lách to có thể sờ thấy được. Bảy mươi bốn bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm điều trị bằng ruxolitinib và 75 bệnh nhân vào nhóm điều trị bằng BAT. Liều khởi đầu và các liều điều chỉnh của Jakavi và BAT được lựa chọn theo nghiên cứu viên cũng tương tự như trong nghiên cứu RESPONSE. Các đặc điểm về nhân khẩu học và đặc điểm của bệnh ban đầu tương đương nhau giữa hai nhóm điều trị và tương tự với nhóm dân số bệnh nhân của nghiên cứu RESPONSE. Kết cuộc chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt được kiểm soát HCT (trường hợp không cần phải trích máu tĩnh mạch) vào tuần thứ 28. Các kết cuộc phụ chính yếu là tỷ lệ bệnh nhân đạt được lui bệnh huyết học hoàn toàn tại tuần thứ 28.
Nghiên cứu RESPONSE-2 đã đáp ứng mục tiêu chính với một tỷ lệ bệnh nhân cao hơn ở nhóm Jakavi (62,2%) so với nhóm BAT (18,7%) đạt được kết cuộc chính (p<0,0001). Các kết cuộc phụ chủ yếu cũng đã đạt được với số bệnh nhân cao hơn đáng kể đạt được lui bệnh hoàn toàn về mặt huyết học trong nhóm Jakavi (23,0%) so với nhóm BAT (5,3%; p = 0,0019). Ở tuần thứ 28, tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu giảm ≥ 50% gánh nặng triệu chứng được đo bằng cách sử dụng nhật ký điện tử của bệnh nhân về tổng số điểm triệu chứng MPN-SAF là 45,3% ở nhóm Jakavi và 22,7% ở nhóm BAT.
THÔNG TIN PHI LÂM SÀNG
Ruxolitinib đã được đánh giá trong các nghiên cứu về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính gen, độc tính đối với sinh sản và một nghiên cứu về khả năng gây ung thư. Các cơ quan đích liên quan với tác dụng dược lý của ruxolitinib trong các nghiên cứu liều lặp lại bao gồm tủy xương, máu ngoại vi và mô dạng bạch huyết. Các nhiễm trùng thường liên quan với sự ức chế miễn dịch đã được ghi nhận ở chó. Tình trạng giảm huyết áp bất lợi cùng với tăng nhịp tim đã được ghi nhận trong một nghiên cứu đo từ xa ở chó và tình trạng giảm bất lợi thể tích theo phút đã được ghi nhận trong một nghiên cứu về hô hấp ở chuột cống. Các giới hạn về nồng độ (dựa trên Cmax không gắn kết) ở mức không có tác dụng bất lợi trong các nghiên cứu trên chó cao gấp 15,7 lần và trên chuột cống cao gấp 10,4 lần so với liều tối đa khuyến cáo cho người là 25 mg, 2 lần/ngày. Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận trong một đánh giá về tác dụng dược lý trên thần kinh của ruxolitinib.
Dùng ruxolitinib trên chuột chưa trưởng thành dẫn đến những ảnh hưởng đến phép đo sự tăng trưởng và xương. Ruxolitinib được dùng hàng ngày bằng đường uống với liều từ 1,5 mg/kg/ngày đến 75 mg/kg/ngày từ ngày thứ 7 (ở người tương đương với trẻ sơ sinh) đến ngày 63 sau khi sinh, dùng 15 mg/kg/ngày từ ngày thứ 14 (ở người tương đương với trẻ 1 tuổi) đến ngày 63 sau khi sinh và dùng 5 mg/kg/ngày, 15 mg/kg/ngày và 60 mg/kg/ngày từ ngày thứ 21 (ở người tương đương với trẻ từ 2 đến 3 tuổi) đến ngày 63 sau khi sinh. Liều dùng ≥ 30 mg/kg/ngày (1.200 mg*giờ/mL dựa trên AUC không kết nối) dẫn đến gãy xương và kết thúc sớm các nhóm khi bắt đầu điều trị vào ngày thứ 7 sau khi sinh. Giảm sự tăng trưởng xương được quan sát thấy ở liều ≥ 5 mg/kg/ngày (≥ 150 ng*giờ/mL dựa trên AUC không kết nối) khi điều trị bắt đầu vào ngày thứ 7 sau sinh và ở liều ≥ 15 mg/kg/ngày (≥ 150 ng*giờ/mL dựa trên AUC không kết nối) khi điều trị bắt đầu vào ngày thứ 14 hoặc ngày thứ 21 sau sinh. Dựa trên AUC không kết nối, gãy xương và giảm sự phát triển xương xảy ra khi phơi nhiễm gấp 13 lần và 1,5 lần tương ứng phơi nhiễm ở bệnh nhân người lớn ở liều tối đa được khuyến cáo là 25 mg dùng 2 lần/ngày. Các tác động nói chung nghiêm trọng hơn khi bắt đầu điều trị sớm hơn trong giai đoạn sau sinh. Ngoài những ảnh hưởng đối với sự phát triển xương, hồ sơ độc tính ở chuột chưa trưởng thành cũng tương tự như ở chuột trưởng thành.
Ruxolitinib không gây quái thai nhưng có liên quan với tăng mất phôi sau khi làm tổ và giảm cân nặng của thai. Không có ảnh hưởng nào được ghi nhận trên khả năng sinh sản. Trong một nghiên cứu về sự phát triển trước sinh và sau sinh, không có kết quả bất lợi nào đối với các chỉ số về khả năng sinh sản, sự sống còn của mẹ và phôi-thai, sự tăng trưởng, và các thông số về sự phát triển. Ruxolitinib không gây đột biến hoặc đứt đoạn nhiễm sắc thể. Ruxolitinib không gây ung thư trong mô hình biến đổi gen Tg.rasH2 ở chuột nhắt hay trên nghiên cứu hai năm trên chuột cống.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in