CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm dược lý: Thuốc dùng cho bệnh đái tháo đường, kết hợp với các thuốc hạ đường huyết dùng đường uống, mã ATC: A10BD07.
Cơ chế tác động
JANUMET
JANUMET kết hợp 2 thuốc làm hạ đường huyết với cơ chế bổ sung để làm tăng kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2: sitagliptin phosphate, một chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) và metformin hydrochloride, một thuốc nhóm biguanide.
Sitagliptin phosphate
Sitagliptin phosphate là một thuốc trị tăng đường huyết đường uống thuộc nhóm ức chế enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bằng cách làm tăng nồng độ của các hormon incretin có hoạt tính. Các hormon incretin, bao gồm peptide 1 giống glucagon (glucagon-like peptide-1 - GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide - GIP), được tiết ở ruột suốt cả ngày và nồng độ tăng để đáp ứng với bữa ăn. Các incretin là thành phần của hệ nội sinh, tham gia vào điều hòa sinh lý tình trạng ổn định glucose nội môi.
Khi nồng độ đường huyết bình thường hoặc tăng, GLP-1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ tế bào beta tuyến tụy thông qua các quá trình tạo tín hiệu trong tế bào với sự tham gia của AMP vòng. Thử nghiệm với các chất ức chế GLP-1 hoặc DPP-4 trên mô hình động vật bị đái tháo đường týp 2 cho thấy đã cải thiện đáp ứng của tế bào β đối với glucose và đã kích thích sinh tổng hợp và tiết insulin. Sự dung nạp glucose ở mô tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Hơn nữa, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào α tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm, cùng với nồng độ insulin cao hơn đã làm giảm sản xuất glucose tại gan, kết quả là làm giảm nồng độ đường huyết. Tác động của GLP-1 và GIP phụ thuộc glucose, nghĩa là khi nồng độ glucose trong máu thấp, GLP-1 sẽ không kích thích tiết insulin và không ức chế tiết glucagon. Cả GLP-1 và GIP đều chỉ tăng kích thích tiết insulin khi nồng độ đường huyết tăng trên mức bình thường.
Hơn nữa, GLP-1 không làm giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng hạ đường huyết. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị giới hạn bởi enzyme DPP-4, enzyme này sẽ nhanh chóng thủy phân các hormon incretin thành dạng không hoạt tính. Sitagliptin sẽ ngăn cản sự thủy phân các hormon incretin bởi DPP-4, từ đó làm tăng nồng độ các dạng có hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách làm tăng nồng độ các incretin có hoạt tính, sitagliptin làm tăng tiết insulin và giảm nồng độ glucagon phụ thuộc glucose. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bị tăng đường huyết, những thay đổi về nồng độ insulin và glucagon sẽ dẫn đến giảm hemoglobin A1c (HbA1c) và làm giảm nồng độ glucose lúc đói và sau bữa ăn. Cơ chế tác động phụ thuộc glucose của sitagliptin khác với cơ chế tác động của các sulfonylurea, vốn là những chất làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến tụt đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và cả ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh và rất chọn lọc với enzyme DPP-4 mà không ức chế các enzyme liên quan gần như DPP-8 hoặc DPP-9 ở nồng độ trị liệu.
Metformin hydrochloride
Metformin là một chất làm hạ đường huyết bằng cách cải thiện độ dung nạp glucose ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, làm giảm cả nồng độ glucose máu cơ bản và sau bữa ăn. Cơ chế tác động của metformin khác với các thuốc uống trị tăng đường huyết khác.
Metformin làm giảm sản xuất glucose tại gan, giảm hấp thu glucose ở ruột và cải thiện độ nhạy cảm với insulin bằng cách tăng thu nạp và sử dụng glucose ngoại biên. Không giống các sulfonylurea, metformin không gây tụt đường huyết ở cả bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và người bình thường (ngoại trừ trong một số trường hợp đặc biệt, xem
Cảnh báo và Thận trọng, Metformin hydrochloride) và không gây tăng insulin huyết. Điều trị với metformin, sự tiết insulin vẫn không đổi trong khi nồng độ insulin lúc đói và đáp ứng insulin huyết tương suốt ngày thực tế có thể giảm.
Các đặc tính dược lực học
Sitagliptin phosphate
Tổng quát
Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, dùng các liều đơn sitagliptin dẫn đến ức chế hoạt tính enzyme DPP-4 trong 24 giờ, gây tăng nồng độ GLP-1 và GIP thể hoạt động trong máu 2-3 lần, tăng nồng độ insulin và C-peptide trong huyết tương, giảm nồng độ glucagon, giảm glucose lúc đói và giảm tăng glucose sau khi uống glucose hoặc sau bữa ăn.
Trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III kéo dài 18 và 24 tuần, trị liệu sitagliptin 100 mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 làm cải thiện đáng kể chức năng tế bào beta, đánh giá qua một số chỉ số bao gồm HOMA-β (Đánh giá mô hình ổn định nội môi -β), tỷ số proinsulin/insulin và đánh giá đáp ứng của tế bào beta từ xét nghiệm dung nạp bữa ăn với mẫu máu lấy thường xuyên. Trong các nghiên cứu giai đoạn II, hiệu lực giảm đường huyết khi dùng sitagliptin 50 mg ngày 2 lần tương tự như khi dùng sitagliptin liều 100 mg ngày 1 lần.
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, mù đôi, mù dạng thuốc, nhóm bắt chéo 4 giai đoạn ở các đối tượng người lớn khỏe mạnh đã đánh giá các tác dụng lên nồng độ huyết tương sau bữa ăn của GLP-1 toàn phần và GLP-1 thể hoạt động, cũng như nồng độ glucose sau khi uống sitagliptin kết hợp với metformin so với sau khi uống sitagliptin đơn độc, metformin đơn độc, hoặc placebo trong 2 ngày. Sự gia tăng nồng độ trung bình của GLP-1 thể hoạt động đo 4 giờ sau bữa ăn thử nghiệm đã tăng gần 2 lần sau khi dùng hoặc sitagliptin đơn độc hoặc metformin đơn độc, so với placebo. Tác dụng lên nồng độ GLP-1 thể hoạt động sau khi dùng sitagliptin cùng metformin đã tăng cộng lực, với nồng độ GLP-1 thể hoạt động tăng xấp xỉ 4 lần so với dùng placebo. Sitagliptin đơn trị liệu chỉ làm tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động, phản ánh sự ức chế DPP-4, trong khi đó metformin đơn độc làm tăng nồng độ GLP-1 toàn phần và thể hoạt động ở mức độ như nhau. Các dữ liệu này phù hợp với những cơ chế khác nhau về sự gia tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động. Kết quả từ nghiên cứu này cũng chứng minh sitagliptin, chứ không phải metformin, làm tăng nồng độ GIP thể hoạt động.
Trong các nghiên cứu ở các đối tượng khỏe mạnh, sitagliptin không làm giảm thấp đường huyết hơn mức độ bình thường hoặc gây hạ đường huyết, điều này gợi ý các tác động kích thích sự sản xuất và hoạt động của insulin và ức chế glucagon của thuốc này hoàn toàn phụ thuộc vào glucose.
Tác dụng lên huyết áp
Trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm bắt chéo ở bệnh nhân tăng huyết áp đang dùng 1 hoặc nhiều thuốc trị tăng huyết áp (bao gồm các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin-II, ức chế kênh canxi, chẹn beta và lợi tiểu), sitagliptin dùng chung với các thuốc này thường dung nạp tốt. Ở các bệnh nhân này, sitagliptin có tác dụng giảm huyết áp vừa phải; sitagliptin liều 100 mg/ngày làm giảm huyết áp tâm thu trung bình đo liên tục 24 giờ đến gần 2 mmHg, khi so với placebo. Tác dụng giảm huyết áp này không xảy ra ở đối tượng có huyết áp bình thường.
Điện tim
Trong 1 nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm bắt chéo trên 79 đối tượng khỏe mạnh dùng 1 liều đơn sitagliptin 100 mg, sitagliptin 800 mg (8 lần liều khuyến cáo) và placebo. Ở liều khuyến cáo 100 mg, không xảy ra tác động lên khoảng QTc khi thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương hoặc vào bất kỳ thời điểm khác trong nghiên cứu. Sau khi dùng liều 800 mg, mức độ tăng tối đa về sự thay đổi trung bình khoảng QTc hiệu chỉnh theo placebo so với mức ban đầu sau 3 giờ uống thuốc là 8,0 mili giây. Sự gia tăng nhỏ này không được xem có ý nghĩa lâm sàng. Ở liều 800 mg, nồng độ đỉnh của sitagliptin huyết tương cao hơn gần 11 lần so với nồng độ đỉnh của liều 100 mg.
Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng sitagliptin 100 mg (N=81) hoặc sitagliptin 200 mg (N=63) mỗi ngày, khoảng QTc thay đổi không có ý nghĩa dựa theo dữ liệu ECG tại thời điểm đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương.
CÁC ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
JANUMET
Kết quả của 1 nghiên cứu tương đương sinh học rõ ràng ở đối tượng khỏe mạnh đã chứng minh viên nén dạng kết hợp JANUMET (sitagliptin/metformin hydrochloride) 50 mg/500 mg và 50 mg/1000 mg tương đương sinh học với việc sử dụng cùng lúc các liều sitagliptin phosphate (JANUVIA) và metformin hydrochloride tương ứng ở dạng viên riêng biệt.
Vì tương đương sinh học được chứng minh ở các hàm lượng viên thuốc thấp nhất và cao nhất, nên dạng viên kết hợp với liều cố định 50 mg/850 mg (sitagliptin/metformin) cũng có tương đương sinh học.
Hấp thu
JANUMET
Sau khi uống JANUMET cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, tổng diện tích tiếp xúc (AUC) và tốc độ hấp thu (C
max và T
max) của sitagliptin không thay đổi so với tình trạng đói. Sau khi uống JANUMET cùng với bữa ăn sáng giàu chất béo, AUC và C
max của metformin giảm tương ứng là 6% và 28%, và T
max đạt được chậm hơn khoảng 1,5 giờ so với tình trạng đói.
Sitagliptin phosphate
Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Dược động học của sitagliptin không thay đổi khi uống sitagliptin phosphate trong bữa ăn có nhiều chất béo.
Metformin hydrochloride
Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500 mg khi bụng đói khoảng 50-60%. Những nghiên cứu dùng viên nén metformin hydrochloride liều đơn 500 mg đến 1500 mg, và 850 mg đến 2550 mg, cho thấy lượng thuốc hấp thu không tăng tỷ lệ theo liều thuốc, điều này do giảm hấp thu hơn là do thay đổi khả năng đào thải thuốc. Thức ăn làm giảm mức độ và làm giảm nhẹ tốc độ hấp thu metformin, được biểu thị qua nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương giảm gần 40% (C
max), diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc trong huyết tương theo thời gian (AUC) giảm 25% và thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (T
max) phải kéo dài thêm 35 phút sau khi dùng viên metformin 850 mg duy nhất trong ngày cùng với thức ăn, so với dùng thuốc cùng hàm lượng trong lúc đói. Ý nghĩa lâm sàng của những trị số suy giảm này chưa được biết rõ.
Bữa ăn ít chất béo và bữa ăn giàu chất béo làm tăng sự tiếp xúc hệ thống (đo bằng AUC) của viên thuốc Glumetza, lần lượt, khoảng 38% và 73%, tương đối so với tình trạng đói. Cả hai bữa ăn kéo dài thời gian T
max của metformin khoảng 3 giờ nhưng nồng độ đỉnh C
max không bị ảnh hưởng.
Phân bố
Sitagliptin phosphate
Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100 mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh là khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thấp (38%).
Metformin hydrochloride
Thể tích phân phối biểu kiến của metformin sau khi uống liều duy nhất metformin hydrochloride viên 850 mg xấp xỉ 654 ± 358 L. Metformin gắn kết không đáng kể với protein huyết tương, trái lại sulfonylurea lại có tỷ lệ gắn kết protein là hơn 90%. Việc metformin ly tách khỏi hồng cầu, chủ yếu phụ thuộc vào thời gian. Khi uống viên metformin hydrochloride theo liều và chế độ phân liều thường dùng trên lâm sàng, nồng độ metformin huyết tương ở trạng thái bền vững đạt được trong 24-48 giờ và thường <1 mcg/mL. Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, nồng độ metformin tối đa trong huyết tương không vượt quá 5 mcg/mL, ngay cả khi dùng liều tối đa.
Chuyển hóa
Sitagliptin phosphate
Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.
Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [
14C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không tham gia vào hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu
in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa có giới hạn của sitagliptin là CYP3A4, với sự góp phần của CYP2C8.
Metformin hydrochloride
Các nghiên cứu liều đơn tiêm tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh cho thấy metformin được đào thải trong nước tiểu ở dạng không đổi và không được chuyển hóa tại gan (không có chất chuyển hóa nào được tìm thấy ở người) cũng như không được bài tiết qua mật.
Thải trừ
Sitagliptin phosphate
Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [
14C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải cuối cùng biểu kiến sau khi uống 1 liều sitagliptin 100 mg là xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 mL/phút.
Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận. Vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là 1 chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.
Metformin hydrochloride
Sự thanh thải ở thận nhiều hơn gần gấp 3,5 lần so với thanh thải creatinine, chứng tỏ metformin được thải trừ chủ yếu qua sự bài tiết ở ống thận. Sau khi uống, xấp xỉ 90% lượng thuốc hấp thu được đào thải qua thận trong 24 giờ đầu với thời gian bán thải tại huyết tương khoảng 6,2 giờ. Trong máu, thời gian bán thải khoảng 17,6 giờ, gợi ý hồng cầu có thể là ngăn phân phối thuốc.
Các đặc tính trên bệnh nhân
Đái tháo đường týp 2
Sitagliptin phosphate
Nhìn chung, dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tương tự như ở đối tượng khỏe mạnh.
Metformin hydrochloride
Khi chức năng thận bình thường, dược động học của metformin khi dùng 1 liều hoặc nhiều liều trong ngày ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 không khác biệt so với đối tượng bình thường, cũng như không có sự tích lũy metformin ở cả hai nhóm khi dùng liều điều trị thường dùng.
Suy thận
Sitagliptin phosphate
Diện tích dưới đường cong (AUC) của sitagliptin trong huyết tương tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình có ước tính độ lọc cầu thận (eGFR) từ 30 đến <45 mL/phút/1,73 m
2, và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút/1,73 m
2) bao gồm bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối đang được thẩm phân máu, khi so với đối tượng có chức năng thận bình thường.
Metformin hydrochloride
Bệnh nhân suy thận có thời gian bán thải metformin kéo dài tại huyết tương và máu, và sự thanh thải tại thận giảm (xem
Chống chỉ định và
Cảnh báo và Thận trọng).
Suy gan
Sitagliptin phosphate
Ở bệnh nhân suy gan trung bình (điểm số Child-Pugh 7 - 9), giá trị trung bình AUC và C
max của sitagliptin tăng, lần lượt xấp xỉ 21% và 13%, so với các nhóm chứng tương ứng khỏe mạnh sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100 mg. Các khác biệt này được xem không có ý nghĩa lâm sàng.
Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh >9). Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán, suy gan nặng không tác động lên dược động học của sitagliptin.
Metformin hydrochloride
Chưa tiến hành nghiên cứu dược động học của metformin ở bệnh nhân suy gan.
Giới tính
Sitagliptin phosphate
Giới tính không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo một phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo một phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.
Metformin hydrochloride
Các thông số dược động học của metformin không khác biệt đáng kể giữa đối tượng bình thường và bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khi phân tích theo giới tính. Tương tự, tác dụng giảm đường huyết của metformin cũng tương đương giữa nam và nữ trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên bệnh đái tháo đường týp 2.
Người cao tuổi
Sitagliptin phosphate
Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo một phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng cao tuổi (65-80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.
Metformin hydrochloride
Dữ liệu hạn chế từ các nghiên cứu dược động học của metformin có đối chứng ở đối tượng cao tuổi khỏe mạnh cho thấy giảm thanh thải metformin tại huyết tương, thời gian bán thải kéo dài hơn và C
max tăng so với đối tượng trẻ tuổi. Từ các dữ liệu này, dường như sự thay đổi dược động học của metformin theo tuổi chủ yếu là do thay đổi chức năng thận (xem thông tin kê đơn GLUCOPHAGE: DƯỢC LÝ LÂM SÀNG, Dân số đặc biệt, Người cao tuổi).
Trẻ em
Chưa tiến hành nghiên cứu JANUMET ở bệnh nhân trẻ em.
Chủng tộc
Sitagliptin phosphate
Chủng tộc không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II, bao gồm các đối tượng người da trắng, gốc Tây Ban Nha, Da đen, Châu Á và các nhóm chủng tộc khác.
Metformin hydrochloride
Không có nghiên cứu về các thông số dược động học của metformin theo chủng tộc. Trong các thử nghiệm lâm sàng với metformin có đối chứng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, hiệu lực làm giảm đường huyết tương đương nhau ở người da trắng (n=249), da đen (n=51) và gốc Tây Ban Nha (n=24).
Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Sitagliptin phosphate
Chỉ số khối cơ thể không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo 1 phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và II.
DỮ LIỆU TỪ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Trị liệu ban đầu với sitagliptin và metformin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2
Tổng cộng có 1091 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và chưa được kiểm soát thích đáng đường huyết bằng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực tham gia vào một nghiên cứu trong 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, được thiết kế để đánh giá độ an toàn và hiệu quả của điều trị ban đầu bằng phối hợp của sitagliptin và metformin. Một số bệnh nhân tương đương đã được chọn ngẫu nhiên để điều trị ban đầu bằng giả dược; 100 mg sitagliptin, 1 lần/ngày; 500 mg hoặc 1.000 mg metformin, 2 lần/ngày; hoặc 50 mg sitagliptin, 2 lần/ngày phối hợp với 500 mg hoặc 1.000 mg metformin, 2 lần/ngày.
Điều trị ban đầu bằng phối hợp của sitagliptin và metformin đã đem lại sự cải thiện đáng kể về HbA1c, đường huyết lúc đói (FPG) và đường huyết 2 giờ sau bữa ăn (PPG) so với giả dược, metformin đơn độc và sitagliptin đơn độc (p < 0,001; Bảng 1, Hình 1). Sự cải thiện về FPG, với mức giảm FPG gần như tối đa, đã đạt được tại thời điểm 3 tuần (thời điểm đầu tiên được đánh giá sau khi bắt đầu điều trị) và được duy trì trong suốt nghiên cứu 24 tuần. Các đánh giá về chức năng tế bào beta, HOMA-β và tỷ lệ proinsulin/insulin cũng cho thấy sự cải thiện lớn hơn khi sử dụng đồng thời sitagliptin và metformin so với chỉ dùng đơn trị liệu. Ảnh hưởng đến lipid nói chung là trung tính. Sự giảm thể trọng ở các nhóm dùng sitagliptin phối hợp với metformin tương tự như ở các nhóm dùng metformin đơn độc hoặc giả dược. Mức giảm trung bình so với ban đầu của HbA1c khi so với giả dược thường cao hơn ở những bệnh nhân có giá trị HbA1c lúc ban đầu cao hơn. Sự cải thiện về HbA1c nhìn chung tương đồng ở các phân nhóm được xác định theo giới tính, tuổi, chủng tộc hoặc chỉ số khối cơ thể (BMI) ban đầu. Mức giảm trung bình so với ban đầu về HbA1c ở những bệnh nhân không dùng thuốc hạ đường huyết tại thời điểm đưa vào nghiên cứu là: sitagliptin 100 mg, 1 lần/ngày, -1,06%; metformin 500 mg, 2 lần/ngày, -1,09%; metformin 1.000 mg, 2 lần/ngày -1,24%; sitagliptin 50 mg, 2 lần/ngày với metformin 500 mg, 2 lần/ngày -1,59%; sitagliptin 50 mg, 2 lần/ngày với metformin 1.000 mg, 2 lần/ngày -1,94%; và đối với những bệnh nhân dùng giả dược là -0,17%.
- xem Hình 1 và Bảng 1.
Ngoài ra, nghiên cứu này bao gồm những bệnh nhân (N = 117) có mức tăng đường huyết nặng hơn (HbA1c > 11% hoặc glucose huyết > 280 mg/dL) đã được điều trị bằng sitagliptin nhãn mở ở liều 50 mg và metformin ở liều 1.000 mg, 2 lần/ngày. Ở nhóm bệnh nhân này, giá trị HbA1c ban đầu là 11,15%, FPG là 314,4 mg/dL và PPG lúc 2 giờ là 441,0 mg/dL. Sau 24 tuần, mức giảm so với ban đầu là -2,94% đối với HbA1c, -126,7 mg/dL đối với FPG và -207,9 mg/dL đối với PPG lúc 2 giờ đã được quan sát thấy. Trong nhóm nhãn mở này, thể trọng tăng nhẹ 1,3 kg đã được quan sát thấy lúc 24 tuần.
Nghiên cứu đối chứng với hoạt chất (Glipizide) khi phối hợp với Metformin
Sự duy trì hiệu quả lâu dài đã được đánh giá trong một thử nghiệm 52 tuần, mù đôi, đối chứng với glipizide trên những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có đường huyết chưa được kiểm soát thích đáng khi dùng đơn trị liệu bằng metformin liều ≥ 1500 mg/ngày. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng bổ sung sitagliptin 100 mg/ngày (N = 588) hoặc glipizide (N = 584) trong 52 tuần. Những bệnh nhân dùng glipizide được cho dùng liều khởi đầu 5 mg/ngày và sau đó được điều chỉnh liều trong 18 tuần tiếp theo bởi nhà nghiên cứu để đạt FPG mục tiêu < 110 mg/dL, mà không bị hạ đường huyết đáng kể. Liều tối đa cho phép để tối ưu hóa sự kiểm soát đường huyết là 20 mg/ngày. Sau đó, liều glipizide được duy trì không đổi. Liều trung bình của glipizide sau thời gian chỉnh liều là 10,3 mg.
Cả hai điều trị đều mang đến sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về kiểm soát đường huyết so với ban đầu. Sau 52 tuần, mức giảm so với ban đầu về HbA1c là -0,67% đối với sitagliptin 100 mg/ngày và -0,67% đối với glipizide, xác nhận hiệu quả tương đương của hai thuốc. Mức giảm FPG là -10,0 mg/dL đối với sitagliptin và -7,5 mg/dL đối với glipizide. Trong một phân tích hậu kiểm (post-hoc), những bệnh nhân có HbA1c ban đầu cao hơn (≥ 9%) ở cả hai nhóm có mức giảm lớn hơn so với ban đầu về HbA1c (sitagliptin -1,68%; glipizide -1,76%). Trong nghiên cứu này, tỷ lệ proinsulin/insulin, một chỉ điểm về hiệu quả tổng hợp và phóng thích tiết insulin, đã được cải thiện với điều trị bằng sitagliptin và suy giảm với điều trị bằng glipizide. Tỷ lệ hạ đường huyết ở nhóm dùng sitagliptin (4,9%) thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng glipizide (32,0%). Những bệnh nhân điều trị bằng sitagliptin cho thấy mức giảm trung bình đáng kể so với ban đầu về thể trọng so với mức tăng cân đáng kể ở những bệnh nhân dùng glipizide (-1,5 kg so với +1,1 kg).
Metformin hydrochloride
Nghiên cứu ngẫu nhiên theo thời gian (UKPDS) đã chứng minh lợi ích lâu dài của việc kiểm soát tích cực glucose huyết trong bệnh đái tháo đường týp 2. Phân tích kết quả đối với những bệnh nhân thừa cân được điều trị bằng metformin sau khi thất bại với chế độ ăn kiêng đơn thuần đã cho thấy:
- Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối về bất kỳ biến chứng nào liên quan đến bệnh đái tháo đường ở nhóm dùng metformin (29,8 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm) so với chế độ ăn kiêng đơn thuần (43,3 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm), p = 0,0023, và so với các nhóm dùng kết hợp sulphonylurea và insulin đơn trị liệu (40,1 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm), p = 0,0034.
- Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối về tử vong liên quan đến bệnh đái tháo đường: metformin 7,5 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm, chế độ ăn kiêng đơn thuần 12,7 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm, p = 0,017.
- Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối về tử vong tổng thể: metformin 13,5 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm, so với chế độ ăn kiêng đơn thuần 20,6 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm (p = 0,011), và so với các nhóm dùng kết hợp sulphonylurea và insulin đơn trị liệu 18,9 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm (p = 0,021).
- Giảm đáng kể nguy cơ tuyệt đối về nhồi máu cơ tim: metformin 11 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm, chế độ ăn kiêng đơn thuần 18 biến cố/1.000 bệnh nhân-năm (p = 0,01).
Liệu pháp bổ sung Sitagliptin ở những bệnh nhân không được kiểm soát thích đáng khi dùng phối hợp Metformin và Glimepiride:
Tổng cộng có 441 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tham gia vào một nghiên cứu 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược được thiết kế để đánh giá hiệu quả của sitagliptin 100 mg, 1 lần/ngày so với giả dược khi phối hợp với glimepiride (đơn độc hoặc phối hợp với metformin). Trong nghiên cứu này, có 220 bệnh nhân sử dụng phối hợp glimepiride (≥ 4 mg/ngày) và metformin (≥ 1.500 mg/ngày); kết quả của các tiêu chí về đường huyết, bao gồm HbA1c và FPG, được mô tả dưới đây.
Sự kết hợp của sitagliptin, glimepiride và metformin đã đem lại mức giảm đáng kể so với ban đầu về HbA1c (-0,89%) và FPG (-20,7 mg/dL) so với giả dược (xem Bảng 2). Mức giảm trung bình so với ban đầu về HbA1c so với giả dược thường cao hơn ở những bệnh nhân có giá trị HbA1c ban đầu cao hơn. Những bệnh nhân được điều trị bằng sitagliptin có thể trọng tăng vừa phải so với những bệnh nhân dùng giả dược.
- xem Bảng 2.
Liệu pháp bổ sung Sitagliptin ở những bệnh nhân không được kiểm soát thích đáng khi dùng phối hợp Metformin và Insulin:
Tổng cộng có 641 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã tham gia vào một nghiên cứu 24 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, được thiết kế để đánh giá hiệu quả của sitagliptin 100 mg, 1 lần/ngày phối hợp với một liều insulin ổn định. Khoảng 75% bệnh nhân cũng đang dùng metformin. Những bệnh nhân đang sử dụng insulin trộn sẵn, insulin tác dụng kéo dài hoặc tác dụng trung bình (có hoặc không có metformin) được chọn ngẫu nhiên để dùng bổ sung 100 mg sitagliptin hoặc giả dược. Các tiêu chí về đường huyết đo được bao gồm HbA1c, FPG và PPG lúc 2 giờ.
Sự phối hợp của sitagliptin, metformin và insulin đã đem lại sự cải thiện đáng kể về HbA1c, FPG và PPG lúc 2 giờ so với giả dược (Bảng 3). Sự cải thiện về HbA1c so với giả dược nhìn chung tương đồng ở các phân nhóm được xác định theo giới tính, tuổi, chủng tộc, chỉ số khối cơ thể (BMI) ban đầu, thời gian kể từ khi chẩn đoán bệnh đái tháo đường, sự hiện diện của hội chứng chuyển hóa hoặc chỉ số đề kháng insulin tiêu chuẩn (HOMA-IR) hoặc sự tiết insulin (HOMA-β). Không có thay đổi có ý nghĩa so với ban đầu về thể trọng ở cả hai nhóm.
- xem Bảng 3.

Trong một nghiên cứu 24 tuần khác, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược, được thiếtkế để đánh giá hiệu quả tiết kiệm insulin của sitagliptin dưới dạng liệu pháp phối hợp bổ sung, 660 bệnh nhân không được kiểm soát đường huyết thích đáng khi dùng insulin glargine có hoặc không có metformin (≥ 1.500 mg/ngày) đã được chọn ngẫu nhiên để dùng bổ sung 100 mg sitagliptin (N = 330) hoặc giả dược (N = 330), 1 lần/ngày trong khi tăng cường điều trị bằng insulin. Ở những bệnh nhân sử dụng metformin, HbA1c ban đầu là 8,70% và liều insulin ban đầu là 37 IU/ngày. Các bệnh nhân được hướng dẫn điều chỉnh liều insulin glargine dựa trên giá trị glucose lúc đói của máu lấy từ đầu ngón tay. Các tiêu chí về đường huyết đo được bao gồm HbA
1c và FPG.
Trong số những bệnh nhân sử dụng metformin, vào tuần thứ 24, sự tăng liều insulin hàng ngày ở những bệnh nhân điều trị bằng sitagliptin (19 IU/ngày, N = 285) ít hơn 21% so với những bệnh nhân điều trị bằng giả dược (24 IU/ngày, N = 283). Sự khác biệt về liều insulin (-5 IU/ngày) có ý nghĩa thống kê (p = 0,007). Mức giảm HbA1c ở những bệnh nhân điều trị bằng sitagliptin, metformin và insulin là -1,35% so với -0,90% ở những bệnh nhân điều trị bằng giả dược, metformin và insulin, sự khác biệt là -0,45% [khoảng tin cậy 95%: -0,62, -0,29]. Mức giảm FPG ở những bệnh nhân điều trị bằng sitagliptin, metformin và insulin là -54,8 mg/dL so với -43,0 mg/dL ở những bệnh nhân điều trị bằng giả dược, metformin và insulin, sự khác biệt là -11,8 mg/dL [khoảng tin cậy 95%: -18,7, -4,9]. Tỷ lệ hạ đường huyết là 24,9% ở những bệnh nhân điều trị bằng sitagliptin, metformin và insulin và 37,8% ở những bệnh nhân điều trị bằng giả dược, metformin và insulin. Sự khác biệt về tỷ lệ hạ đường huyết (-12,9%) có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).