Jardiance Duo

Jardiance Duo Dược lý

empagliflozin + metformin

Nhà sản xuất:

Boehringer Ingelheim
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lý
Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý điều trị: Thuốc hạ glucose máu đường uống dạng phối hợp, mã ATC: A10BD20.
Cơ chế tác dụng
Empagliflozin là thuốc ức chế mạnh, cạnh tranh có chọn lọc, có khả năng hồi phục kênh đồng vận chuyển Na-glucose 2 (SGLT2) với giá trị IC50 là 1,3 nM. Thuốc có tính chọn lọc gấp 5000 lần so với kênh SGLT1 (IC50 = 6278 nM), đảm nhiệm vai trò hấp thu glucose trong ruột. Hơn nữa thuốc có độ chọn lọc cao trên các kênh vận chuyển glucose khác (GLUTs) chịu trách nhiệm cân bằng nội môi glucose trong các mô khác nhau.
SGLT-2 có mặt nhiều ở thận, không hoặc có rất ít ở các mô khác. Đây là kênh vận chuyển chính cho sự tái hấp thu glucose từ dịch lọc cầu thận quay trở lại tuần hoàn. Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 (T2DM) và tăng glucose máu, lượng glucose được lọc và tái hấp thu lớn hơn.
Empagliflozin cải thiện việc kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 bằng cách giảm tái hấp thu glucose tại thận. Lượng glucose được thải trừ qua thận theo cơ chế tăng thải glucose qua nước tiểu phụ thuộc vào nồng độ glucose trong máu và tốc độ lọc cầu thận (GFR). Thông qua ức chế SGLT-2 ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và tăng glucose máu, một lượng lớn glucose được thải trừ qua nước tiểu.
Ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2, thải trừ glucose niệu tăng ngay sau liều đầu tiên của empagliflozin và liên tục trong khoảng liều 24 giờ. Tăng thải trừ glucose niệu được duy trì đến cuối giai đoạn điều trị 4 tuần, trung bình khoảng 78 g/ngày với liều empagliflozin 25 mg, uống 1 lần/ngày. Tăng thải trừ glucose niệu làm giảm ngay nồng độ glucose trong huyết tương ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2.
Empagliflozin cải thiện mức đường huyết cả khi đói và sau khi ăn.
Cơ chế tác dụng của empagliflozin không phụ thuộc chức năng tế bào beta và con đường sử dụng insulin nên dẫn đến nguy cơ hạ glucose máu thấp. Đã ghi nhận có sự cải thiện các dấu hiệu đặc trưng cho chức năng của tế bào beta bao gồm mô hình đánh giá cân bằng nội môi B (HOMA- β) và tỷ lệ proinsulin so với insulin. Ngoài ra, thải trừ glucose niệu làm mất calo, làm tiêu hao chất béo và giảm trọng lượng cơ thể.
Glucose niệu được ghi nhận với empagliflozin kèm theo tác dụng lợi tiểu nhẹ có thể làm giảm huyết áp lâu dài và ở mức độ trung bình.
Metformin thuộc nhóm biguanide có tác dụng chống tăng glucose máu, làm giảm cả đường huyết nền và sau bữa ăn. Thuốc không kích thích bài tiết insulin và do đó không gây hạ glucose máu. Metformin hydochloride có thể tác dụng theo 3 cơ chế:
(1) giảm sản xuất glucose tại gan bằng cách ức chế con đường tân tạo và ly giải glycogen
(2) tại cơ, bằng cách tăng độ nhạy cảm với insulin, tăng hấp thu và sử dụng glucose ngoại vi
(3) và làm chậm sự hấp thu glucose ở ruột.
Metformin hydrochloride kích thích tổng hợp glycogen nội bào bằng cách hoạt hóa enzyme glycogen synthase.
Metformin hydrochloride làm tăng khả năng vận chuyển của tất cả các chất vận chuyển glucose qua màng được biết hiện nay (GLUTs). Trên người, metformin hydrochloride tác dụng có lợi trên sự chuyển hóa lipid không phụ thuộc vào cơ chế tác dụng của thuốc trên glucose máu. Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, trung hạn hoặc dài hạn, metformin hydrochloride làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, LDL cholesterol và triglyceride.
Thử nghiệm lâm sàng
Tổng số 10224 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 được điều trị trong 9 thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có đối chứng giả dược hoặc chất hoạt tính trong thời gian ít nhất 24 tuần, trong đó 2947 bệnh nhân dùng empagliflozin 10 mg và 3703 bệnh nhân dùng empagliflozin 25 mg như là điều trị bổ sung phối hợp với metformin.
Điều trị bằng empagliflozin kết hợp với metformin, kết hợp hoặc không với các thuốc nền khác (pioglitazone, sulfonylurea, các thuốc ức chế DPP-4 và insulin) làm cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng HbA1c, glucose huyết lúc đói, trọng lượng cơ thể, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương.
Sử dụng empagliflozin 25 mg làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt đích HbA1c <7% và giảm tỷ lệ bệnh nhân cần cấp cứu tăng đường huyết so với nhóm dùng empagliflozin 10 mg và dùng giả dược. Chỉ số HbA1c được cải thiện có ý nghĩa lâm sàng ở tất cả các phân tích dưới nhóm theo giới tính, chủng tộc, vùng địa lý, thời gian từ khi chẩn đoán đái tháo đường typ 2 và chỉ số trọng lượng cơ thể (BMI). Trên bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, số lượng bệnh nhân có chỉ số HbA1c giảm thấp hơn đã được ghi nhận khi điều trị bằng empagliflozin. Chỉ số HbA1c giảm mạnh hơn trên bệnh nhân có chỉ số HbA1c ban đầu cao hơn. Empagliflozin kết hợp với metformin trên bệnh nhân chưa dùng thuốc trước đó làm giảm có ý nghĩa lâm sàng HbA1c, đường huyết lúc đói, trọng lượng cơ thể và huyết áp.
Empagliflozin là thuốc bổ sung cho điều trị bằng metformin
Một nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có đối chứng giả dược trong thời gian 24 tuần đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin trên bệnh nhân điều trị không hiệu quả bằng metformin. Điều trị bằng empagliflozin giúp cải thiện có ý nghĩa trên lâm sàng chỉ số HbA1c và trọng lượng cơ thể, làm giảm có ý nghĩa lâm sàng đường huyết lúc đói và huyết áp so với giả dược (Bảng 1).
Trong phần mở rộng mù đôi, có đối chứng placebo của nghiên cứu này, giảm chỉ số HbA1c (thay đổi so với ban đầu -0,62% ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -0,74% ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,01% ở nhóm dùng giả dược), trọng lượng cơ thể (thay đổi so với ban đầu -2,39kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -2,65kg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và 0,46kg ở nhóm dùng giả dược) và huyết áp (huyết áp tâm thu: thay đổi so với ban đầu -5,2mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -4,5mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,8mmHg ở nhóm dùng giả dược, huyết áp tâm trương: thay đổi so với ban đầu -2,5mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -1,9mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,5mmHg ở nhóm dùng giả dược) được duy trì cho đến tuần thứ 76.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Điều trị kết hợp empagliflozin và metformin trên bệnh nhân chưa được điều trị trước đó
Một nghiên cứu thiết kế giai thừa trong thời gian 24 tuần được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin trên bệnh nhân chưa được điều trị trước đó. Điều trị bằng empagliflozin kết hợp với metformin (5 mg và 500 mg; 5 mg và 1000 mg; 12,5 mg và 500 mg; 12,5 mg và 1000 mg, dùng 2 lần/ngày) cải thiện có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c và làm giảm FPG có ý nghĩa hơn so với từng thành phần đơn lẻ. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số HbA1c trước điều trị ≥7,0% điều trị bằng empagliflozin kết hợp với metformin đã đạt được chỉ số HbA1c đích <7% cao hơn so với từng thuốc đơn trị.
- xem Bảng 2 và 3.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Empagliflozin được dùng bổ sung trong điều trị kết hợp metformin và sulphonylurea
Một nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có đối chứng giả dược trong thời gian 24 tuần được thực hiện để đánh giá hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin ở bệnh nhân không đáp ứng tốt khi điều trị kết hợp metformin và một sulphonylurea. Điều trị bằng empagliflozin giúp cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c và trọng lượng cơ thể, làm giảm có ý nghĩa trên lâm sàng FPG và huyết áp so với giả dược (Bảng 4).
Trong phần mở rộng mù đôi có đối chứng placebo của nghiên cứu này, giảm HbA1c (thay đổi so với trước điều trị là -0,74% ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -0,72% ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,03% ở nhóm dùng giả dược), trọng lượng cơ thể (thay đổi so với trước điều trị là -2,44kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -2,28kg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,63kg ở nhóm dùng giả dược) và huyết áp (huyết áp tâm thu: thay đổi so với trước điều trị là -3,8mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -3,7mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -1,6mmHg ở nhóm dùng giả dược, huyết áp tâm trương: thay đổi so với trước điều trị là -2,6mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -2,3mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -1,4mmHg ở nhóm dùng giả dược) được duy trì cho đến tuần 76.
- xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Empagliflozin được dùng bổ sung trong điều trị pioglitazone (+/- metformin)
Hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin khi kết hợp với pioglitazone, có hoặc không metformin (75,5% tổng số bệnh nhân đã được điều trị bằng metformin) được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có đối chứng placebo kéo dài 24 tuần. Empagliflozin kết hợp với pioglitazone (liều ≥30 mg) kèm hoặc không kèm metformin làm giảm có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c, glucose huyết lúc đói và trọng lượng cơ thể, làm giảm có ý nghĩa lâm sàng huyết áp so với giả dược (Bảng 5).
Trong phần mở rộng mù đôi, có đối chứng placebo của nghiên cứu này, giảm HbA1c (thay đổi so với trước điều trị là -0,61% ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -0,70% ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,01% ở nhóm dùng giả dược), trọng lượng cơ thể (thay đổi so với trước điều trị là -1,47kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -1,21kg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và +0,50kg ở nhóm dùng giả dược) và huyết áp (huyết áp tâm thu: thay đổi so với trước điều trị là -1,7mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -3,4mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và +0,3mmHg ở nhóm dùng giả dược, huyết áp tâm trương: thay đổi so với trước điều trị là -1,3mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -2,0mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và +0,2mmHg ở nhóm dùng giả dược) được duy trì cho đến tuần 76.
- xem Bảng 5.

Image from Drug Label Content

Empagliflozin và linagliptin được dùng bổ sung cho điều trị bằng metformin
Trong một nghiên cứu thiết kế giai thừa, bệnh nhân không đáp ứng tốt với metformin, điều trị trong 24 tuần với cả 2 liều empagliflozin 10 mg và 25 mg kết hợp với linagliptin 5 mg giúp cải thiện có ý nghĩa lâm sàng chỉ số HbA1c và FPG so với linagliptin 5 mg và so với empagliflozin 10 hoặc 25 mg. So với linagliptin 5 mg, cả 2 liều của empagliflozin kết hợp với linagliptin 5 mg làm giảm có ý nghĩa trên lâm sàng trọng lượng cơ thể và huyết áp. Một tỷ lệ lớn hơn bệnh nhân có chỉ số HbA1c trước điều trị ≥7,0%  được điều trị bằng empagliflozin kết hợp linagliptin đạt được chỉ số HbA1c đích <7% so với linagliptin 5 mg (Bảng 6).
Sau 24 tuần điều trị bằng empagliflozin+linagliptin, cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đều giảm, -5,6/-3,6mmHg (p<0,001 so với linagliptin 5 mg trên huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương) ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg+linagliptin 5 mg và -4,1/-2,6mmHg (p<0,05 so với linagliptin 5 mg trên huyết áp tâm thu, không có ý nghĩa thống kê trên huyết áp tâm trương) ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg+linagliptin 5 mg. Giảm huyết áp có ý nghĩa lâm sàng được duy trì trong 52 tuần, -3,8/-1,6mmHg (p<0,05 so với linagliptin 5 mg trên huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương) ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg và -3,1/-1,6mmHg (p<0,05 so với linagliptin 5 mg trên huyết áp tâm thu, không có ý nghĩa thống kê trên huyết áp tâm trương) ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg.
Sau 24 tuần, 1 bệnh nhân (0,7%) dùng empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg và 3 bệnh nhân (2,2%) dùng empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg phải điều trị cấp cứu, so với 4 bệnh nhân (3,1%) dùng linagliptin 5 mg và 6 bệnh nhân (4,3%) dùng empagliflozin 25 mg và 1 bệnh nhân (0,7%) dùng empagliflozin 10 mg.
- xem Bảng 6.

Image from Drug Label Content

Empagliflozin trên bệnh nhân không đáp ứng tốt với điều trị metformin và linagliptin
Trên bệnh nhân không đáp ứng tốt với điều trị metformin và linagliptin 5 mg, điều trị trong vòng 24 tuần với cả GLYXAMBI (Empagliflozin/Linagliptin) 10 mg/5mg và GLYXAMBI 25 mg/5 mg cải thiện có ý nghĩa lâm sàng HbA1c, FPG và trọng lượng cơ thể so với nhóm dùng giả dược + linagliptin 5 mg. Số lượng bệnh nhân có chỉ số HbA1c trước điều trị ≥7,0% và được điều trị với cả 2 liều empagliflozin đạt được HbA1c đích <7% lớn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược + linagliptin 5 mg (Bảng 7). Sau 24 tuần điều trị bằng empagliflozin, cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương đều giảm, -2,6/-1,1mmHg (không có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược trên huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương) ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg+linagliptin 5 mg và -1,3/-0,1mmHg (không có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược trên huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương) ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg+linagliptin 5 mg.
Sau 24 tuần, 4 bệnh nhân (3,6%) dùng empagliflozin 25 mg+linagliptin 5 mg và 2 bệnh nhân (1,8%) dùng empagliflozin 10 mg+linagliptin 5 mg phải điều trị cấp cứu, so với 13 bệnh nhân (12,0%) dùng giả dược+linagliptin 5 mg.
- xem Bảng 7.

Image from Drug Label Content

Trong một phân nhóm đã được xác định trước của các bệnh nhân có HbA1c trước điều trị ≥ 8,5%, mức giảm HbA1c so với trước điều trị khi dùng empagliflozin 25 mg+linagliptin 5 mg là -1,3% sau 24 tuần (p<0,0001 so với giả dược+linagliptin 5 mg) và khi dùng empagliflozin 10 mg+linagliptin 5 mg là -1,3% sau 24 tuần (p<0,0001 so với giả dược+linagliptin 5 mg).
Dữ liệu sử dụng empagliflozin 2 năm, được dùng bổ sung cho metformin so với glimepiride
Trong một nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin 25 mg so với glimepiride (4 mg) ở bệnh nhân không đáp ứng tốt khi dùng metformin đơn độc, điều trị hàng ngày bằng empagliflozin làm giảm mạnh hơn HbA1c và làm giảm FPG có ý nghĩa trên lâm sàng so với glimepiride (Bảng 8). Empagliflozin dùng hàng ngày làm giảm có ý nghĩa thống kê trọng lượng cơ thể, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương (huyết áp tâm trương thay đổi so trước điều trị -1,8mmHg khi dùng empagliflozin và +0,9mmHg khi dùng glimepiride, p<0,0001).
Điều trị bằng empagliflozin làm giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ bệnh nhân có biến cố hạ glucose huyết so với glimepiride (2,5% khi dùng empagliflozin, 24,2% khi dùng glimepiride, p<0,0001).
- xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Empagliflozin được dùng bổ sung cho liệu pháp insulin nền
Hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin được bổ sung cho liệu pháp insulin nền có kết hợp hoặc không với metformin và/hoặc sulfonylurea (79,8% tổng số bệnh nhân đã điều trị nền bằng metformin) được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có đối chứng placebo trong thời gian 78 tuần. Trong 18 tuần đầu tiên, liều insulin được giữ nguyên, trong 60 tuần tiếp theo, liều insulin được hiệu chỉnh để đạt giá trị FPG <110mg/dL.
Ở tuần thứ 18, empagliflozin giúp cải thiện có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c so với nhóm dùng giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số HbA1c ≥7,0% trước điều trị đạt được HbA1c đích <7% lớn hơn so với nhóm dùng giả dược. Sau 78 tuần, empagliflozin làm giảm có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c và liều insulin sử dụng so với nhóm dùng giả dược (Bảng 9).
Ở tuần thứ 78, empagliflozin làm giảm FPG là -10,51mg/dL [-0,58mmol/L] ở nhóm dùng  empagliflozin 10 mg, -17,43mg/dL [-0,3mmol/L] ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -5,48mg/dL [-0,97mmol/L] ở nhóm dùng giả dược), trọng lượng cơ thể (-2,47kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -1,96kg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và +1,16kg ở nhóm dùng giả dược, p< 0,0001), huyết áp (huyết áp tâm thu: -4,1mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -2,4mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và +0,1mmHg ở nhóm dùng giả dược, huyết áp tâm trương: -2,9mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -1,5mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,3mmHg ở nhóm dùng giả dược).
- xem Bảng 9.

Image from Drug Label Content

Empagliflozin được dùng bổ sung liệu pháp insulin tích cực (Multiple dose insulin - MDI) và metformin
Hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin được dùng bổ sung cho liệu pháp insulin tích cực (MDI) kết hợp hoặc không với metformin (71,0% tổng số bệnh nhân được điều trị nền bằng metformin) được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có đối chứng giả dược trong 52 tuần. Trong 18 tuần đầu tiên và 12 tuần cuối cùng, liều insulin được giữ ổn định, trong khoảng tuần 19 đến 40 liều insulin được hiệu chỉnh để đạt được nồng độ glucose trước khi ăn <100mg/dL [5,5mmol/L] và nồng độ glucose sau bữa ăn <140mg/dL [7,8mmol/L].
Ở tuần 18, empagliflozin giúp cải thiện có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c so với nhóm dùng giả dược (Bảng 10). Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số HbA1c ≥7,0% trước điều trị (19,5% ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, 31,0% ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg) đạt được HbA1c đích <7% so với nhóm dùng giả dược (15,1%).
Ở tuần 52, điều trị bằng empagliflozin làm giảm có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c và liều insulin sử dụng so với nhóm dùng giả dược và làm giảm FPG (thay đổi so với trước điều trị là -0,3mg/dL [-0,02mmol/L] ở nhóm dùng giả dược, -19,7mg/dL [-1,09mmol/L] ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, và -23,7mg/dL [-1,31mmol/L] ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg), trọng lượng cơ thể và huyết áp (huyết áp tâm thu: thay đổi so với trước điều trị -2,6mmHg ở nhóm dùng giả dược, -3,9mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg và -4,0mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg, huyết áp tâm thu: thay đổi so với trước điều trị -1,0mmHg ở nhóm dùng giả dược, -1,4mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg và -2,6mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg).
- xem Bảng 10.

Image from Drug Label Content

Empagliflozin uống 2 lần/ngày so với uống 1 lần/ngày được dùng bổ sung cho điều trị bằng metformin
Hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin uống 2 lần/ngày so với uống 1 lần/ngày (liều hàng ngày 10 mg và 25 mg) để điều trị bổ sung ở bệnh nhân có nồng độ glucose huyết không được kiểm soát tốt khi dùng metformin đơn trị liệu được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược kéo dài 16 tuần. Tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin đều giảm có ý nghĩa chỉ số HbA1c so với trước điều trị (tổng trung bình là 7,8%) sau 16 tuần điều trị so với nhóm dùng giả dược. Phác đồ empagliflozin 2 lần/ngày làm giảm HbA1c tương tự phác đồ dùng 1 lần/ngày với sự khác biệt ở tuần 16 so với trước điều trị -0,02% (khoảng tin cậy 95%, - 0,16, 0,13) ở nhóm dùng empagliflozin 5 mg 2 lần/ngày so với 10 mg 1 lần/ngày, và -0,11% (khoảng tin cậy 95%, - 0,26, 0,03) ở nhóm dùng empagliflozin 12,5 mg 2 lần/ngày so với 25 mg 1 lần/ngày.
Nồng độ glucose 2 giờ sau bữa ăn
Điều trị bằng empagliflozin bổ sung cho điều trị bằng metformin hoặc metformin kết hợp sulfonylurea giúp cải thiện có ý nghĩa lâm sàng nồng độ glucose huyết 2 giờ sau bữa ăn (thử nghiệm dung nạp đường huyết) sau 24 tuần (bổ sung cho metformin, giả dược (n=57): +5,9mg/dL, empagliflozin 10 mg (n=52): -46,0mg/dL, empagliflozin 25 mg (n=58): -44,6mg/dL; bổ sung cho metformin kết hợp sulphonylurea, giả dược (n=35): -2,3mg/dL, empagliflozin 10 mg (n=44): -35,7mg/dL, empagliflozin 25 mg (n=46): -36,6mg/dL).
Bệnh nhân có chỉ số trước điều trị HbA1c ≥9%
Trong một phân tích đã định trước trên các bệnh nhân có chỉ số HbA1c trước điều trị ≥9,0%, điều trị bằng empagliflozin 10 mg hoặc 25 mg bổ sung cho metformin làm giảm có ý nghĩa thống kê chỉ số HbA1c ở tuần 24 (trung bình hiệu chỉnh sự thay đổi so với trước điều trị -1,49% ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg, -1,40% ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg và -0,44% ở nhóm dùng giả dược).
Trọng lượng cơ thể
Trong một phân tích gộp đã xác định trước của 4 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng giả dược, điều trị bằng empagliflozin (68% tổng bệnh nhân điều trị nền bằng metformin) làm giảm trọng lượng cơ thể so với nhóm dùng giả dược ở tuần 24 (-2,04kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -2,26kg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,24kg ở nhóm dùng giả dược) và được duy trì đến tuần 52 (-1,96kg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -2,25kg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg và -0,16kg ở nhóm dùng giả dược).
Huyết áp
Hiệu quả và độ an toàn của empagliflozin được đánh giá trong nghiên cứu mù đôi, có đối chứng giả dược kéo dài 12 tuần trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và cao huyết áp sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường khác nhau (67,8% bệnh nhân được điều trị bằng metformin có hoặc không kèm theo các thuốc điều trị đái tháo đường khác bao gồm cả insulin) và sử dụng ≤2 loại thuốc điều trị tăng huyết áp (Bảng 11). Điều trị bằng empagliflozin 1 lần/ngày làm cải thiện có ý nghĩa lâm sàng chỉ số HbA1c, huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương trung bình 24 giờ được đo bằng máy theo dõi huyết lưu động suốt 24 giờ. Điều trị bằng empagliflozin làm giảm huyết áp tâm thu ở tư thế ngồi (thay đổi so với trước điều trị -0,67mmHg ở nhóm dùng giả dược, -4,60mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg và -5,47mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg) và huyết áp tâm trương ở tư thế ngồi (thay đổi so với trước điều trị -1,13mmHg ở nhóm dùng giả dược, -3,06mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg và -3,02mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg).
- xem Bảng 11.

Image from Drug Label Content

Trong phân tích gộp được xác định trước từ 4 nghiên cứu có đối chứng giả dược, điều trị bằng empagliflozin (68% tổng số bệnh nhân đã được điều trị nền bằng metformin) làm giảm huyết áp tâm thu (-3,9mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -4,3mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg) so với nhóm dùng giả dược (-0,5mmHg), và huyết áp tâm trương (-1,8mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg, -2,0mmHg ở nhóm dùng empagliflozin 25 mg) so với nhóm dùng giả dược (-0,5mmHg), ở tuần thứ 24, và được duy trì cho đến tuần thứ 76.
Các thông số xét nghiệm
Tăng haematocrit
Trong một phân tích gộp về tính an toàn của tất cả các thử nghiệm với điều trị nền bằng metformin, thay đổi trung bình từ mức hematocrit ban đầu là 3,6% và 4,0% lần lượt với empagliflozin 10mg và 25mg, so với 0% với giả dược. Trong nghiên cứu EMPA-REG Outcome, các giá trị hematocrit quay trở lại giá trị ban đầu sau khi dừng điều trị 30 ngày.
Tăng lipid huyết thanh
Trong một phân tích gộp về tính an toàn của tất cả các thử nghiệm với điều trị nền bằng metformin, phần trăm tăng trung bình từ mức ban đầu của empagliflozin 10mg và 25mg so với giả dược lần lượt là tổng cholesterol 5,0% và 5,2% so với 3,7%; HDL-cholesterol 4,6% và 2,7% so với -0,5%; LDL-cholesterol 9,1% và 8,7% so với 7,8%; triglycerid 5,4% và 10,8% so với 12,1%.
Kết quả trên tim mạch
Thử nghiệm EMPA REG OUTCOME là thử nghiệm đa trung tâm, đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng bằng giả dược để nghiên cứu tác dụng của empagliflozin như là thuốc bổ trợ cho liệu pháp chuẩn trong việc giảm các biến cố tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có một hay nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch, bao gồm bệnh động mạch vành, bệnh động mạch ngoại vi, tiền sử nhồi máu cơ tim, hay tiền sử đột quỵ. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian đến khi xảy ra biến cố đầu tiên của tổ hợp các biến cố sau: tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong (Các biến cố tim mạch nặng - Major Adverse Cardiovascular Events (MACE-3)). Ngoài ra còn có các tiêu chí đã được định trước tập trung vào các biến cố lâm sàng liên quan được kiểm tra theo phương pháp thăm dò, bao gồm tử vong do tim mạch, nhập viện do suy tim hoặc tử vong do tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân và các bệnh về thận mới xuất hiện hoặc bị nặng thêm. Có tổng 7020 bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin (empagliflozin 10mg: 2345, empagliflozin 25mg: 2342, giả dược: 2333) và được theo dõi trung bình trong 3,1 năm. Bệnh nhân gồm 72,4% là người da trắng, 21,6% là người Châu Á và 5,1% là người da đen. Tuổi trung bình là 63 tuổi, 71,5% là nam giới. Tại thời điểm ban đầu, khoảng 81% bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế hệ renin angiotensin, 65% bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc ức chế beta, 43% bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, 89% bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc chống đông và 81% bệnh nhân đang được điều trị bằng thuốc hạ lipid máu. Tại thời điểm ban đầu, khoảng 74% bệnh nhân đang được điều trị bằng metformin, 48% bệnh nhân đang được điều trị bằng insulin và 43% bệnh nhân đang được điều trị bằng sulphonylurea.
Khoảng một nửa số bệnh nhân (52,2%) có eGFR trong khoảng 60-90mL/phút/1,73m2, 17,8% trong khoảng 45-60mL/phút/1,73m2, và 7,7% trong khoảng 30-45 mL/phút/1,73m2, huyết áp tâm thu trung bình là 136mmHg, huyết áp tâm trương trung bình là 76mmHg, LDL 86mg/dL, HDL 44mg/dL và tỷ lệ albumin – creatinine niệu là 175mg/g tại thời điểm ban đầu.
Giảm nguy cơ tử vong do tim mạch và tử vong tổng thể
Empagliflozin có tác dụng vượt trội trong việc giảm tiêu chí đánh giá chính gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quy không tử vong so với giả dược. Ảnh hưởng điều trị được thể hiện là giảm tử vong tim mạch (biến cố nhồi máu cơ tim không tử vong, hay đột quy không tử vong không thay đổi rõ rệt) (Bảng 12 và Hình 1).
Empagliflozin cũng cải thiện tỷ lệ sống còn chung (Bảng 12 và Hình 2), việc cải thiện này là nhờ giảm tử vong do tim mạch khi dùng empagliflozin. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tử vong do các nguyên nhân ngoài tim mạch giữa empagliflozin và giả dược.
- xem Bảng 12 và Hình 1 & 2.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Giảm nguy cơ nhập viện do suy tim hoặc tử vong do tim mạch
Empagliflozin vượt trội trong việc giảm nguy cơ nhập viện do suy tim và tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim so với giả dược.
- xem Bảng 13 và Hình 3.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Các lợi ích tim mạch của empagliflozin đã thể hiện thống nhất giữa các phân nhóm, được mô tả trong Hình 4.
- xem Hình 4.

Image from Drug Label Content

Trong phân nhóm bệnh nhân có dùng metformin tại thời điểm ban đầu, ảnh hưởng trên các biến cố tim mạch là thống nhất với các kết quả quan sát được trong toàn thể quần thể nghiên cứu của thử nghiệm EMPA REG OUTCOME.
Bệnh thận do đái tháo đường
Trên dân số của thử nghiệm EMPA REG OUTCOME, nguy cơ mới mắc các bệnh về thận hoặc bệnh thận nặng thêm (được xác định khi xuất hiện albumin niệu đại lượng, creatinine huyết thanh tăng gấp đôi, và bắt đầu liệu pháp thay thế thận (tức là lọc máu) giảm rõ rệt trên nhóm dùng empagliflozin so với giả dược (Bảng 14 và Hình 5).
Trên những bệnh nhân có albumin niệu đại lượng lúc bắt đầu nghiên cứu, nhóm điều trị empagliflozin có tỷ lệ albumin niệu bình thường hoặc vi lượng cao hơn rõ rệt so với nhóm dùng giả dược (tỷ số nguy hại 1,82, KTC 95%, 1,40, 2,37).
- xem Bảng 14 & Hình 5.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Điều trị với empagliflozin bảo tồn mức eGFR và eGFR tăng lại trong suốt 4 tuần theo dõi sau khi ngưng điều trị. Tuy nhiên, ở nhóm dùng placebo, quan sát thấy sự giảm dần GFR trong suốt quá trình nghiên cứu mà không thấy thay đổi nào khác trong 4 tuần theo dõi.
- xem Hình 6.

Image from Drug Label Content

Ở phân nhóm bệnh nhân dùng metformin tại thời điểm ban đầu, ảnh hưởng trên các chỉ số về thận này đồng nhất với kết quả quan sát được ở toàn bộ quần thể nghiên cứu của thử nghiệm EMPA REG OUTCOME.
Nghiên cứu ảnh hưởng trên QTc toàn diện
Trong một nghiên cứu chéo, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, so sánh với chất có hoạt tính trên 30 người tình nguyện khỏe mạnh không làm tăng khoảng QTc trên điện tâm đồ đã được ghi nhận với empagliflozin ở cả mức liều 25 mg hoặc 200 mg.
Đặc tính dược động học
Jardiance Duo
Kết quả nghiên cứu sinh khả dụng trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy Jardiance Duo (empagliflozin/metformin hydrochloride) dạng viên nén phối hợp 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/500 mg, 12,5 mg/850 mg và 12,5 mg/1000 mg có sinh khả dụng tương đương với các liều tương ứng của dạng viên nén đơn lẻ empagliflozin và metformin.
Uống 12,5 mg empagliflozin/1000 mg metformin trong bữa ăn làm giảm 9% diện tích dưới đường cong (AUC) và giảm 28% nồng độ đỉnh (Cmax) của empagliflozin so với khi dùng thuốc lúc đói. Đối với metformin, dùng thuốc trong bữa ăn làm giảm 12% AUC và 26% Cmax so với khi dùng thuốc lúc đói. Ảnh hưởng của thức ăn đến empagliflozin và metformin được xem như không có ý nghĩa trên lâm sàng. Tuy nhiên, metformin được khuyến cáo nên dùng trong bữa ăn, do vậy Jardiance Duo cũng nên được dùng cùng với thức ăn.
Các dữ liệu dưới đây được ghi nhận trong các nghiên cứu được thực hiện với empagliflozin và metformin riêng biệt.
Empagliflozin
Hấp thu
Dược động học của empagliflozin đã được mô tả cả trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Sau khi dùng đường uống, empagliflozin được hấp thu nhanh với nồng độ đỉnh trong huyết tương xuất hiện với giá trị tmax trung vị = 1,5 giờ sau khi uống thuốc. Sau đó, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm theo 2 pha với một pha phân bố nhanh và pha cuối tương đối chậm. Ở trạng thái ổn định nồng độ trung bình của thuốc trong huyết tương AUC và Cmax tương ứng là 1870 nmol.giờ/L và 259 nmol/L với empagliflozin 10 mg và 4740 nmol.giờ/L và 687 nmol/L với empagliflozin 25 mg, dùng 1 lần/ngày. Nồng độ empagliflozin trong tuần hoàn tăng tỷ lệ thuận với liều dùng. Liều đơn và các thông số dược động học ở trạng thái ổn định của empagliflozin là tương tự nhau cho thấy dược động học tuyến tính theo thời gian. Không có sự khác biệt về dược động học biểu hiện trên lâm sàng của empagliflozin giữa người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường typ 2.
Dược động học của empagliflozin 5 mg uống 2 lần/ngày được so sánh với empagliflozin 10 mg uống 1 lần/ngày trên người tình nguyện khỏe mạnh. Tổng nồng độ dưới đường cong của empagliflozin ở trạng thái ổn định (AUCss)  trong 24 giờ của liều 5 mg dùng 2 lần/ngày tương tự liều 10 mg dùng 1 lần/ngày. Như dự kiến, empagliflozin 5 mg dùng 2 lần/ngày so với empagliflozin 10 mg dùng 1 lần/ngày có Cmax thấp hơn và nồng độ đáy empagliflozin (Cmin) trong huyết tương cao hơn.
Uống 25 mg empagliflozin sau bữa ăn có nhiều chất béo và nhiều calo làm giảm nhẹ nồng độ empagliflozin trong tuần hoàn; AUC giảm khoảng 16% và Cmax giảm khoảng 37% so với uống thuốc khi đói. Ảnh hưởng được ghi nhận của thức ăn đến dược động học của empagliflozin được xem như không đáng kể trên lâm sàng và empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Thể tích phân bố của thuốc ở trạng thái ổn định được ước tính là 73,8 L, dựa trên phân tích dược động học quần thể. Sau khi dùng dung dịch [14C]-empagliflozin đường uống cho người tình nguyện khỏe mạnh, thuốc phân bố trong hồng cầu khoảng 36,8% và liên kết với protein huyết tương 86,2%.
Chuyển hóa
Không tìm thấy các chất chuyển hóa chính của empagliflozin trong huyết tương người và các chất chuyển hóa chiếm ưu thế nhất là ba dạng liên hợp glucuronide (2-O-, 3-O- và 6-O-glucuronide). Mỗi chất chuyển hóa có mặt trong tuần hoàn có tỷ lệ dưới 10% tổng số các thành phần có liên quan đến thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy con đường chuyển hóa chính của empagliflozin ở người là glucuronide hóa bởi các enzyme 5'-diphospho-glucuronosyltransferase, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 và UGT2B7.
Thải trừ
Thời gian bán thải thải trừ pha cuối của empagliflozin được ước tính là 12,4 giờ và thanh thải đường uống là 10,6 L/giờ dựa trên phân tích dược động học quần thể. Biến thiên giữa các cá thể và biến thiên tồn dư về thanh thải đường uống của empagliflozin tương ứng là 39,1% và 35,8%. Với liều 1 lần/ngày, nồng độ của empagliflozin trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được sau liều thứ 15. Ở trạng thái ổn định, đã ghi nhận được thuốc tích lũy đến 22%, phù hợp với thời gian bán thải, tương ứng với diện tích dưới đường cong của thuốc trong huyết tương. Sau khi uống dung dịch [14C]-empagliflozin ở người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng 95,6% hoạt tính phóng xạ liên kết với thuốc được thải trừ qua phân (41,2%) hoặc nước tiểu (54,4%). Phần lớn hoạt tính phóng xạ liên kết với thuốc được tìm thấy trong phân dưới dạng không bị biến đổi và khoảng một nửa hoạt tính phóng xạ liên kết với thuốc được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không bị biến đổi.
Quần thể đặc biệt
Suy giảm chức năng thận
Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ (tốc độ lọc cầu thận ước tính eGFR: 60 - <90 mL/phút/1,73m2), mức độ trung bình (eGFR: 30 - <60 mL/phút/1,73m2), mức độ nặng (eGFR : <30 mL/phút/1,73m2) và bệnh nhân suy thận/ bệnh thận giai đoạn cuối, diện tích dưới đường cong của empagliflozin tăng tương ứng khoảng 18%, 20%, 66% và 48% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của empagliflozin ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận ở mức độ trung bình và bệnh nhân suy thận/ bệnh thận giai đoạn cuối tương tự ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ và nặng cao hơn khoảng 20% so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Tương tự nghiên cứu lâm sàng pha 1, các phân tích dược động học quần thể cho thấy thanh thải đường uống của empagliflozin giảm cùng với eGFR dẫn đến tăng nồng độ của thuốc trong tuần hoàn. Dựa vào dược động học của thuốc, không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận.
Suy giảm chức năng gan
Ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan mức độ nhẹ, trung bình và nặng theo phân loại Child-Pugh, diện tích dưới đường cong của empagliflozin tăng tương ứng khoảng 23%, 47% và 75% và Cmax tăng khoảng 4%, 23% và 48% so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Dựa vào dược động học của thuốc, không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan.
Chỉ số trọng lượng cơ thể (BMI)
Không cần hiệu chỉnh liều dựa vào chỉ số BMI. Chỉ số trọng lượng cơ thể không có ảnh hưởng trên lâm sàng tới dược động học của empagliflozin dựa trên các phân tích dược động học quần thể.
Giới tính
Không cần hiệu chỉnh liều theo giới tính. Giới tính không có ảnh hưởng trên lâm sàng đến dược động học của empagliflozin dựa trên các phân tích dược động học quần thể.
Chủng tộc
Không cần hiệu chỉnh liều theo chủng tộc. Dựa trên các phân tích dược động học quần thể, AUC ở bệnh nhân châu Á ước tính cao hơn 13,5% với chỉ số BMI là 25kg/m2 so với các bệnh nhân thuộc chủng tộc khác có chỉ số BMI là 25kg/m2.
Người cao tuổi
Tuổi không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đến dược động học của empagliflozin dựa trên các phân tích dược động học quần thể.
Bệnh nhi
Các nghiên cứu về dược động học của empagliflozin trên bệnh nhi chưa được thực hiện.
Metformin
Hấp thu
Sau khi uống metformin, Tmax đạt được trong 2,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén metformin hydrochloride 500 mg và 850 mg xấp xỉ 50-60% ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi uống thuốc, 20-30% phần không hấp thu được tìm thấy trong phân.
Sau khi uống, hấp thu metformin hydrochloride có thể bão hòa và không hoàn toàn. Dược động học hấp thu của metformin hydrochloride được cho là không tuyến tính.
Ở mức liều và khoảng liều được khuyến cáo của metformin hydrochloride, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt trạng thái ổn định trong vòng 24 đến 48 giờ và thường <1 µg/mL. Trong các nghiên cứu lâm sàng được kiểm soát, nồng độ trong huyết tương tối đa của metformin hydrochloride  (Cmax) không vượt quá 5 µg/mL, ngay cả ở các mức liều tối đa.
Thức ăn làm giảm mức độ và giảm nhẹ tốc độ hấp thu của metformin hydrochloride. Sau khi uống liều 850 mg, đã ghi nhận được nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương thấp hơn 40%, diện tích dưới đường cong (AUC) giảm 25% và kéo dài hơn 35 phút để đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương. Biểu hiện trên lâm sàng của hiện tượng giảm này chưa được biết rõ.
Phân bố
Thuốc gắn không đáng kể với protein huyết tương. Vùng phân bố của metformin hydrochloride là trong hồng cầu. Nồng độ đỉnh của thuốc trong máu thấp hơn trong huyết tương và xuất hiện xấp xỉ cùng thời gian. Các tế bào hồng cầu được xem là khoang phân bố thứ cấp. Thể tích phân bố trung bình (Vd) dao động trong khoảng 63-276 L.
Chuyển hóa
Metformin hydrochloride được thải trừ dưới dạng không biến đổi qua nước tiểu. Không có các chất chuyển hóa được xác định trên người.
Thải trừ
Thanh thải thận của metformin hydrochloride > 400 mL/phút cho thấy metformin hydrochloride được thải trừ thông qua lọc ở cầu thận và bài tiết qua ống thận. Sau khi uống, thời gian bán thải thải trừ pha cuối của thuốc vào khoảng 6,5 giờ. Khi chức năng thận bị suy giảm, mức độ thanh thải thận giảm tỷ lệ với thanh thải creatinine và do đó thời gian bán thải kéo dài dẫn đến tăng nồng độ metformin hydrochloride trong huyết tương.
Quần thể đặc biệt
Suy giảm chức năng thận
Các dữ liệu hiện có trên bệnh nhân suy thận mức độ trung bình là rất ít và không có ước tính chắc chắn về lượng metformin trong tuần hoàn của phân nhóm bệnh nhân này so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Do đó, liều dùng thích hợp được cân nhắc dựa trên hiệu quả lâm sàng/mức độ dung nạp (xem mục Liều lượng và cách dùng).
Bệnh nhi
Nghiên cứu liều đơn: Bệnh nhi sau khi dùng liều đơn metformin 500 mg có các thông số dược động học tương tự ở người lớn khoẻ mạnh.
Nghiên cứu liều lặp lại: Bệnh nhi sau khi dùng liều lặp lại 500 mg 2 lần/ngày trong 7 ngày có nồng độ đỉnh (Cmax) trong huyết tương và lượng thuốc trong tuần hoàn (AUC0-t) thấp hơn tương ứng khoảng 33% và 40% so với bệnh nhân đái tháo đường người lớn dùng liều lặp lại 500 mg 2 lần/ngày trong 14 ngày. Do mức liều trên từng bệnh nhân được hiệu chỉnh dựa vào việc kiểm soát đường huyết, biểu hiện trên lâm sàng của hiện tượng này còn hạn chế.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in