Đặc tính dược lực học
Cơ chế tác dụng
Kadcyla, trastuzumab emtansine, là một thuốc kháng thể kết hợp nhắm vào HER2 trong đó có IgG1 kháng HER2 được tạo ra bằng kỹ thuật nhân hóa, liên kết đồng hóa trị với thuốc ức chế vi ống DM1 (dẫn chất của maytansin) qua dây nối thioether bền MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate). Emtansine là một phức hợp MCC-DM1. Trung bình 3,5 phân tử DM1 được gắn với một phân tử trastuzumab.
Sự liên hợp của DM1 với trastuzumab cho thấy tác dụng độc tế bào chọn lọc đối với các tế bào u trình diện HER2 quá mức, do đó làm tăng vận chuyển DM1 nội bào trực tiếp trên các tế bào ung thư. Khi liên kết với HER2, trastuzumab emtansine được đưa vào trong tế bào qua trung gian receptor và sau đó giáng hóa lysosom, làm phóng thích cơ chất gây độc tế bào chứa DM1 (chủ yếu là lysin-MCC-DM1).
Kadcyla có cơ chế tác dụng của cả trastuzumab và DM1.
- Trastuzumab emtansine, tương tự như trastuzumab, kết hợp với vùng IV của khu vực HER2 ngoại bào, cũng như với các thụ thể Fcγ và bổ thể C1q. Ngoài ra, tương tự trastuzumab, Kadcyla ức chế sự phát tán của HER2 ngoại bào, ức chế sự truyền tín hiệu qua con đường phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K), và gián tiếp gây độc tính tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể trên các tế bào ung thư vú có trình diện HER2 quá mức.
- DM1, một thành phần gây độc tế bào của Kadcyla, liên kết với tubulin. Bằng cách ức chế sự trùng hợp (polyme hóa) tubulin, cả DM1 và Kadcyla đều làm ngừng sự nhân lên của tế bào ở pha G2/M trong chu trình phát triển của tế bào, dẫn đến làm chết tế bào theo lập trình. Kết quả thử độc tính tế bào trên thực nghiệm cho thấy rằng DM1 mạnh hơn taxan và các vinca alcaloid 20-200 lần.
- Cầu nối MCC được thiết kế để hạn chế việc giải phóng thuốc toàn thân và tăng giải phóng DM1 tại đích tác dụng, đã được chứng minh thông qua việc tìm thấy DM1 tự do ở nồng độ rất thấp trong huyết tương.
Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả của thuốc
Hiệu quả
Ung thư vú di căn
Một nghiên cứu lâm sàng mở, pha III, ngẫu nhiên, đa trung tâm, đa quốc gia (TDM4370g/BO21977) đã được thực hiện trên bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER2 tại chỗ tiến triển không thể phẫu tích được hoặc ung thư vú di căn đã được điều trị bằng taxan và trastuzumab, bao gồm cả các bệnh nhân đã được điều trị bằng trastuzumab và một taxan để bổ trợ và các bệnh nhân này bị tái phát trong vòng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị bổ trợ. Trước khi tham gia vào nghiên cứu, các mẫu khối u vú được yêu cầu phải xác nhận cho trung tâm dương tính với HER2 khi điểm IHC 3+ hoặc khi khuyếch đại gen bằng phương pháp lai tại chỗ (ISH). Đặc điểm của bệnh nhân và khối u được thì cân bằng giữa các nhóm điều trị. Đối với các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm Kadcyla, giá trị trung vị của tuổi là 53 tuổi, hầu hết là phụ nữ (99,8%), phần lớn là người da trắng (72%) và 57% có thụ thể estrogen và/hoặc progesteron dương tính. Nghiên cứu này so sánh độ an toàn và hiệu quả của Kadcyla so với lapatinib kết hợp với capecitabine. Tổng số 991 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng Kadcyla hoặc lapatinib kết hợp với capecitabine như sau:
- Nhóm Kadcyla: Kadcyla 3,6 mg/kg truyền tĩnh mạch trong vòng 30-90 phút vào ngày thứ nhất của liệu trình 21 ngày.
- Nhóm chứng (lapatinib kết hợp capecitabin): lapatinib 1250 mg/ngày uống một lần trong ngày trong liệu trình 21 ngày kết hợp với capecitabin 1000 mg/m
2 uống 2 lần trong ngày vào ngày 1-14 của liệu trình 21 ngày.
Các tiêu chí chính đánh giá hiệu quả là thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) được đánh giá bởi một hội đồng đánh giá độc lập, tỷ lệ sống còn toàn bộ và tỷ lệ sống còn có ý nghĩa quyết định (sau 1 năm và 2 năm).
Thời gian cho đến lúc triệu chứng tiến triển, được định nghĩa bằng giảm 5 điểm trong thang điểm phụ chỉ số vú trong kết cục thử nghiệm lâm sàng (trial outcome index-breast-TOI-B) của bộ câu hỏi đánh giá chất lượng cuộc sống trong điều trị ung thư vú (FACT-B QoL) cũng được đánh giá trong thử nghiệm lâm sàng này. Sự thay đổi 5 điểm trong TOI-B được xem là có ý nghĩa lâm sàng.
- xem Bảng 1.

Hiệu quả điều trị đã được xem xét ở phân nhóm bệnh nhân chưa từng được điều trị chống ung thư đường toàn thân trước đó ở bệnh nhân có di căn (n=118); tỷ số nguy hại đối với sống bệnh không tiến triển (PFS) và sống còn chung (OS) lần lượt là 0,51 (khoảng tin cậy 95%: 0,30-0,85) và 0,61 (khoảng tin cậy 95%: 0,32-1,16). Giá trị trung vị của PFS và OS trong nhóm Kadcyla tương ứng là 10,8 tháng và không đạt được, so với 5,7 tháng và 27,9 tháng tương ứng đối với nhóm dùng lapatinib kết hợp capecitabine.
- xem Hình 1 & Hình 2.

Một nghiên cứu lâm sàng pha II ngẫu nhiên, đa trung tâm, mở (TDM4450g/BO21976) đã đánh giá tác dụng của Kadcyla so với trastuzumab phối hợp với docetaxel ở bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2 dương tính chưa dùng hóa trị liệu để điều trị di căn trước đó. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm truyền tĩnh mạch Kadcyla 3,6 mg/kg mỗi 3 tuần (n=67) hoặc trastuzumab truyền tĩnh mạch liều ban đầu 8 mg/kg, tiếp theo truyền tĩnh mạch 6 mg/kg mỗi 3 tuần kết hợp với docetaxel 75-100 mg/m
2 mỗi 3 tuần (n=70).
Tiêu chí chính là PFS, được đánh giá bởi nghiên cứu viên. Giá trị trung vị của PFS là 9,2 tháng đối với nhóm trastuzumab phối hợp docetaxel và 14,2 tháng đối với nhóm dùng Kadcyla (tỷ số nguy hại là 0,59; p=0,035), với trung vị thời gian theo dõi là khoảng 14 tháng đối với cả hai nhóm. ORR là 58,0% đối với nhóm dùng trastuzumab kết hợp docetaxel và 64,2% đối với nhóm dùng Kadcyla. Thời gian đáp ứng không đạt được với Kadcyla so với trung vị thời gian 9,5 tháng ở nhóm chứng.
Điểm FACT-B TOI xấu đi chậm hơn ở nhóm dùng Kadcyla so với nhóm chứng (trung vị thời gian để triệu chứng tiến triển là 7,5 tháng đối với nhóm dùng Kadcyla so với 3,5 tháng ở nhóm chứng; tỷ số nguy hại là 0,58; p=0,022).
Một nghiên cứu lâm sàng pha II, một nhóm, mở (TDM4374g) đã đánh giá tác dụng của Kadcyla trên bệnh nhân ung thư vú tại chỗ tiến triển không thể chữa lành hoặc ung thư vú di căn, có HER2 dương tính. Các bệnh nhân này đều được điều trị trước đó bằng các thuốc nhắm vào HER2 (trastuzumab và lapatinib) kết hợp hóa trị liệu (anthracyclin, taxan, và capecitabin) trong điều trị tân bổ trợ, bổ trợ trên bệnh nhân có tiến triển tại chỗ hoặc có di căn. Trung vị của số lượng thuốc chống ung thư mà bệnh nhân sử dụng trong bất cứ tình trạng bệnh nào là 8,5 (từ 5-19) và trong tình trạng di căn là 7,0 (từ 3-17), bao gồm tất cả các thuốc dự định dùng để điều trị ung thư vú.
Bệnh nhân (n=110) dùng Kadcyla truyền tĩnh mạch với liều 3,6 mg/kg 3 tuần một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc bệnh nhân không chịu được độc tính của thuốc.
Phân tích hiệu quả chính của thuốc là tỷ lệ đáp ứng chung dựa trên hình ảnh X-quang độc lập và thời gian đáp ứng với điều trị. Tỷ lệ đáp ứng chung là 32,7% (khoảng tin cậy 95%: 24,1-42,1), số bệnh nhân đáp ứng n=36, theo đánh giá của cả hội đồng đánh giá độc lập (IRC) và nghiên cứu viên. Thời gian đáp ứng trung bình theo IRC chưa xác định được [khoảng tin cậy 95% = (4,6 tháng cho đến thời gian chưa ước lượng được)].
Tính sinh miễn dịch
Như tất cả các protein dùng cho trị liệu, có thể có đáp ứng miễn dịch với trastuzumab emtansine. Trong số 836 bệnh nhân từ 6 thử nghiệm lâm sàng đã thử nghiệm tại nhiều thời điểm về đáp ứng kháng thể kháng trị liệu (ATA) với Kadcyla, 44 bệnh nhân (5,3%) kiểm tra thấy dương tính với kháng thể kháng Kadcyla tại một hoặc nhiều thời điểm sau dùng thuốc, 28 trong số những bệnh nhân này có mức ban đầu âm tính. Ý nghĩa lâm sàng của của kháng thể kháng trastuzumab emtansine chưa được biết rõ.
Các kết quả phân tích tính miễn dịch phụ thuộc rất lớn vào một số yếu tố như độ nhạy và độ đặc hiệu của thử nghiệm, phương pháp thử nghiệm, cách lấy mẫu, thời gian lấy mẫu, các thuốc dùng đồng thời và các bệnh tiềm ẩn. Vì những lý do đó, so sánh tỷ lệ kháng thể với Kadcyla và tỷ lệ kháng thể với các thuốc khác có thể bị sai lệch.
Đặc tính dược động học
Hấp thu: Kadcyla được dùng theo đường truyền tĩnh mạch. Thuốc chưa được nghiên cứu sử dụng theo đường khác.
Phân bố:
Khi dùng Kadcyla theo đường truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần cho thấy động học tuyến tính của thuốc tăng trong khoảng liều từ 2,4 đến 4,8 mg/kg; bệnh nhân dùng liều thấp hơn hoặc bằng 1,2 mg/kg có tốc độ thanh thải nhanh hơn.
Bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng TDM4370g/BO21977 dùng Kadcyla truyền tĩnh mạch với liều 3,6 mg/kg mỗi 3 tuần có nồng độ trastuzumab emtansine tối đa trung bình là 83,4 (±16,5) μg/ml. Trên cơ sở phân tích dược động học quần thể, sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố trung tâm của trastuzumab emtansine là 1,13 l và xấp xỉ với thể tích trong huyết tương.
Chuyển hóa:
Trastuzumab emtansine được cho là trải qua một quá trình dị hóa bằng cách thủy phân protein trong lysosome của tế bào với sự tham gia không đáng kể của isoenzym cytochrome P450. Các chất chuyển hóa bao gồm Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 và DM1 đã được tìm thấy ở nồng độ thấp trong huyết tương bệnh nhân. Trong nghiên cứu lâm sàng TDM4370g/BO21977, nồng độ DM1 tối đa trong vòng chuyển hóa đầu sau khi dùng Kadcyla luôn thấp và trung bình là 4,61±0,161 ng/ml.
Các nghiên cứu chuyển hóa
trên thực nghiệm ở ty thể gan người cho thấy DM1, một thành phần của trastuzumab emtansine, được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và một phần nhỏ hơn bởi CYP3A.
Thải trừ:
Dựa trên phân tích dược động học quần thể, sau khi truyền tĩnh mạch Kadcyla trên bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2 dương tính, độ thanh thải của Kadcyla là 0,68 l/ngày và thời gian bán thải (t
1/2) xấp xỉ 4 ngày. Kadcyla không bị tích lũy sau khi dùng liều truyền tĩnh mạch lặp lại mỗi 3 tuần.
Dựa trên phân tích dược động học quần thể (n=671), trọng lượng cơ thể, albumin, tổng số đường kính lớn nhất của sang thương đích theo RECIST, HER2 ECD, nồng độ trastuzumab ban đầu và AST được xác định là các đồng biến số (covariate) có ý nghĩa thống kê đối với các thông số dược động học của trastuzumab emtansine. Tuy nhiên, mức độ tác động của các biến số này trên độ phơi nhiễm trastuzumab emtansine, ngoại trừ trọng lượng cơ thể, cho thấy rằng các biến số còn lại hầu như không có ý nghĩa lâm sàng trên sự phơi nhiễm KADCYLA. Do đó, liều dùng 3,6 mg/kg tính theo trọng lượng cơ thể mỗi 3 tuần mà không có sự điều chỉnh đối với các biến số khác được cho là phù hợp. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, các chất chuyển hóa của trastuzumab emtansine bao gồm DM1, Lys-MCC-DM1 và MCC-DM1 được thải trừ chủ yếu qua mật, một phần tối thiểu thải trừ qua nước tiểu.
Dược động học trên những quần thể đặc biệt: Phân tích dược động học quần thể của Kadcyla cho thấy chủng tộc có vẻ như không có ảnh hưởng đến dược động học của Kadcyla. Do hầu hết các bệnh nhân trong nghiên cứu lâm sàng của Kadcyla là phụ nữ, ảnh hưởng của giới tính đến dược động học của Kadcyla chưa được đánh giá chính thức.
Sử dụng thuốc trên người cao tuổi: Các phân tích dược động học quần thể của Kadcyla cho thấy tuổi không ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. Sự khác biệt không có ý nghĩa đã được quan sát thấy trên dược động học của Kadcyla giữa các nhóm bệnh nhân < 65 tuổi (n=577), bệnh nhân từ 65 đến 75 tuổi (n=78) và bệnh nhân > 75 tuổi (n=16).
Bệnh nhân suy thận: Các phân tích dược động học quần thể của Kadcyla cho thấy độ thanh thải creatinin không ảnh hưởng đến dược động học của Kadcyla. Dược động học của Kadcyla trên bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin - CLcr = 60-89 ml/phút, n=254) hoặc trung bình (CLcr = 30-59 ml/phút, n=53) tương tự trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường (CLcr ≥ 90ml/phút, n=361). Các dữ liệu dược động học trên bệnh nhân suy thận nặng (CLcr 15-29ml/phút) bị hạn chế (n=1), do đó không đưa ra được các khuyến cáo về liều trong trường hợp này.
Bệnh nhân suy gan: DM1 và các chất chuyển hóa có chứa DM1 được thải trừ chủ yếu qua gan. Dược động học của trastuzumab emtansine và các chất chất chuyển hóa có chứa DM1 đã được đánh giá sau khi dùng Kadcyla liều 3,6 mg/kg trên bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2 dương tính có chức năng gan bình thường (n=10), suy gan nhẹ (Child-Pugh A; n=10) và trung bình (Child-Pugh B; n=8).
- Nồng độ huyết tương của DM1 và các chất chuyển hóa có chứa DM1 (Lys-MCC-DM1 và MCC-DM1) là thấp và tương đương giữa bệnh nhân suy gan và không suy gan.
- Sự phơi nhiễm với trastuzumab emtansine hệ thống (AUC) ở chu kỳ dùng thuốc đầu tiên ở bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình thấp hơn khoảng 38% và 67% so với những bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Sự phơi nhiễm với trastuzumab emtansine (AUC) ở chu kỳ thứ 3 sau khi dùng lặp lại ở những bệnh nhân rối loạn chức năng gan nhẹ hoặc trung bình nằm trong khoảng giá trị đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân có chức năng gan bình thường.
Kadcyla chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C).
An toàn tiền lâm sàng
Khả năng gây ung thư: Trastuzumab emtansine chưa được thử nghiệm về khả năng gây ung thư.
Khả năng gây đột biến gen: Không có bằng chứng về tác dụng gây đột biến gen của thuốc được quan sát thấy trong thử nghiệm đột biến ngược của vi khuẩn. Trong thử nghiệm vi nhân (micronucleus assay) trên cơ thể sống với trastuzumab emtamsine ở khỉ đuôi dài (cynomolgus monkey), không có bằng chứng về tổn thương nhiễm sắc thể cũng như các tế bào tủy xương được quan sát thấy. Tuy nhiên, trên thử nghiệm vi nhân ở tủy xương chuột cống, DM1 thì dương tính với việc hình thành vi nhân sau khi sử dụng một liều thấp trong khoảng nồng độ DM1 đo được trên bệnh nhân dùng trastuzumab emtansine, khẳng định rằng trastuzumab emtansine là một tác nhân gây bất thường số lượng nhiễm sắc thể (aneugen) và/hoặc làm mất đoạn, thêm đoạn hoặc chuyển đoạn nhiễm sắc thể (clastogen).
Suy giảm khả năng sinh sản: Chưa có nghiên cứu về khả năng sinh sản được tiến hành đối với trastuzumab emtansine. Tuy nhiên, dựa trên kết quả từ các nghiên cứu độc tính chung trên động vật, tác dụng bất lợi trên khả năng sinh sản có thể được mong đợi.
Khả năng gây quái thai: Chưa có các nghiên cứu về sự phát triển của thai nhi dành riêng được tiến hành đối với trastuzumab emtansine. Độc tính trên sự phát triển của thai nhi của trastuzumab đã được nhận ra trên lâm sàng mặc dù độc tính này không được dự báo trong các nghiên cứu phi lâm sàng. Thêm vào đó, độc tính trên sự phát triển thai nhi của maytansine đã được nhận biết trên các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy DM1, một thành phần của trastuzumab emtansine thuộc nhóm maytansinoid gây độc tế bào thông qua ức chế vi ống, có khả năng gây quái thai tương tự và có khả năng gây độc tính trên thai nhi.