MabThera

MabThera Dược lực học

rituximab

Nhà sản xuất:

Roche
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lực học
Cơ chế tác động
Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20. Kháng nguyên này có mặt ở tiền lympho bào B và lympho bào B trưởng thành, nhưng không có trên các tế bào gốc tạo máu, các tế bào tiền-B, các tương bào bình thường hoặc mô bình thường khác. Kháng nguyên có mặt ở >95% của tất cả các u lympho không Hodgkin tế bào B (NHL). Sau khi gắn với kháng thể, CD20 không bị đưa vào trong tế bào hoặc tách khỏi màng tế bào vào môi trường. CD20 không lưu thông trong huyết tương dưới dạng kháng nguyên tự do và, vì vậy, không cạnh tranh để gắn vào kháng thể.
Rituximab gắn với kháng nguyên CD20 trên các tế bào lympho B và khởi đầu các phản ứng miễn dịch gián tiếp làm tiêu tế bào B. Cơ chế tiêu tế bào có thể bao gồm độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), và gây chết tế bào tự nhiên. Sau cùng, các nghiên cứu trên in vitro đã chứng minh rằng rituximab làm các dòng u lympho tế bào B ở người kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc tế bào của một vài thuốc hóa trị.
Lượng tế bào B ở ngoại biên giảm tới mức dưới bình thường sau khi dùng liều MabThera đầu tiên. Ở những bệnh nhân được điều trị những bệnh ác tính về máu, tế bào B bắt đầu hồi phục trong vòng 6 tháng điều trị trở về giới hạn bình thường trong vòng 12 tháng sau khi kết thúc điều trị, mặc dù ở một số bệnh nhân có thể mất nhiều thời gian hơn (xem phần Tác dụngkhông mong muốn - Thử nghiệm lâm sàng, Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư huyết học).
Ở những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp, thời gian giảm tế bào B ngoại biên khác nhau. Đa số bệnh nhân được điều trị thêm trước khi hồi phục đủ lượng tế bào B. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân đã kéo dài sự suy giảm tế bào B ngoại biên kéo dài từ 2 năm trở lên sau khi dùng liều cuối cùng MabThera IV.
Ở bệnh nhân GPA và MPA, tế bào B CD19 ngoại biên đã giảm xuống dưới 10 tế bào/μL sau hai lần truyền rituximab và duy trì ở mức đó ở hầu hết các bệnh nhân đến tháng thứ 6.
Trong số 67 bệnh nhân được đánh giá về kháng thể chống chuột ở người (HAMA), không có ai dương tính. Trong số 356 bệnh nhân được đánh giá về tình trạng sinh kháng thể chống kháng thể khảm ở người (HACA), có 1,1% (4 bệnh nhân) dương tính.
Hiệu quả/ Các nghiên cứu lâm sàng
Dạng tiêm truyền tĩnh mạch
U lympho không Hodgkin grade thấp hoặc thể nang
Đơn trị liệu MabThera IV
Điều trị khởi đầu, dùng hàng tuần với 4 liều
Trong nghiên cứu then chốt, 166 bệnh nhân bị u lympho không Hodgkin tế bào B grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị được dùng 375mg/m2 MabThera truyền tĩnh mạch hàng tuần với 4 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở nhóm bệnh nhân có ý định điều trị là 48% (khoảng tin cậy 95%, 41%-56%) với tỉ lệ 6% đáp ứng hoàn toàn và 42% đáp ứng một phần. Thời gian trung vị đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng được tính là 13,0 tháng.
Khi phân tích số liệu các phân nhóm, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao hơn ở những bệnh nhân có phân loại quốc tế IWF mô bệnh học phân týp B, C và D so với IWF phân týp A (58% so với 12%), cao hơn ở những bệnh nhân có tổn thương lớn nhất với đường kính lớn nhất <5cm so với >7cm (53% so với 38%), và cao hơn ở những bệnh nhân bị tái phát nhưng vẫn nhạy với hóa trị so với những bệnh nhân bị tái phát nhưng kháng hóa trị (được xác định khi thời gian đáp ứng <3 tháng) (50% so với 22%). Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ ở những bệnh nhân trước đây được điều trị ghép tuỷ tự thân là 78% so với 43% những bệnh nhân không có ghép tuỷ tự thân. Tuổi tác, giới tính, độ ác tính của u lympho, chẩn đoán ban đầu, có hoặc không có hạch lớn, LDH bình thường hoặc cao cũng như có bệnh ngoài hạch đều không có tác động có ý nghĩa thống kê lên đáp ứng MabThera IV (phép kiểm chính xác của Fisher).
Sự tương quan có ý nghĩa thống kê được ghi nhận giữa tỉ lệ đáp ứng và bệnh lý xâm lấn tủy. 40% bệnh nhân có bệnh lý xâm lấn tủy đáp ứng so với 59% số bệnh nhân không có bệnh lý xâm lấn tủy (p=0,0186). Kết quả này không được củng cố bởi phân tích hồi qui logistic theo bước mà trong đó các yếu tố sau được xác định như là các yếu tố tiên lượng: dạng mô học, bcl-2 dương tính lúc ban đầu, kháng với hóa trị liệu cuối cùng và thương tổn lớn.
Điều trị khởi đầu, 8 liều dùng hàng tuần
Trong một nghiên cứu đa trung tâm, một nhóm duy nhất, 37 bệnh nhân bị u lympho không Hodgkin tái phát hoặc kháng hóa trị, grade thấp hoặc thể nang được dùng 375mg/m2 MabThera truyền tĩnh mạch hàng tuần với 8 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 57% (khoảng tin cậy 95%, 41% - 73%; đáp ứng hoàn toàn (CR) 14%, đáp ứng một phần (PR) 43%) với trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng là 19,4 tháng (trong khoảng 5,3 đến 38,9 tháng).
Điều trị khởi đầu, có hạch lớn, 4 liều dùng hàng tuần
Số liệu tổng hợp từ 3 nghiên cứu, 39 bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị liệu, có hạch lớn (đường kính một sang thương ≥10cm), được dùng 375mg/m2 MabThera bằng đường truyền tĩnh mạch dùng hàng tuần với 4 liều. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 36% (khoảng tin cậy 95%, 21% - 51%; đáp ứng hoàn toàn CR 3%, đáp ứng một phần PR 33%) với trung vị thời gian cho đến khi bệnh tiến triển cho những bệnh nhân có đáp ứng là 9,6 tháng (trong khoảng 4,5 đến 26,8 tháng).
Điều trị nhắc lại, 4 liều dùng hàng tuần
Trong một nghiên cứu không nhóm đối chứng, đa trung tâm, 58 bệnh nhân u lympho không Hodgkin tế bào B có grade thấp hoặc thể nang bị tái phát hoặc kháng hóa trị liệu, những bệnh nhân này có đáp ứng lâm sàng khách quan với lần điều trị trước của MabThera IV được điều trị lại bằng MabThera với liều 375mg/m2 truyền tĩnh mạch hàng tuần với 4 liều. Ba trong số những bệnh nhân này trước đó đã được điều trị hai đợt bằng MabThera IV và vì vậy đây là đợt điều trị thứ ba trong nghiên cứu. Hai bệnh nhân được điều trị lại hai lần trong nghiên cứu. Với 60 lượt điều trị lại trong nghiên cứu, tỉ lệ đáp ứng toàn bộ là 38% (khoảng tin cậy 95%, 26% - 51%; đáp ứng hoàn toàn CR 10%, đáp ứng một phần PR 28%) với trung vị thời gian cho đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng là 17,8 tháng (trong khoảng từ 5,4 - 26,6). Kết quả này khả quan hơn so với thời gian cho đến khi bệnh tiến triển đạt được với đợt điều trị MabThera IV trước đó (12,4 tháng).
MabThera IV phối hợp với phác đồ hóa trị
Điều trị khởi đầu
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 322 bệnh nhân bị u lympho không Hodgkin tế bào B thể nang chưa được điều trị trước đó được chọn ngẫu nhiên để điều trị hoặc phác đồ hóa trị CVP (cyclophosphamide 750mg/m2, vincristine 1,4mg/m2 cho tới liều tối đa là 2mg vào ngày 1, và prednisolone 40mg/m2/ngày vào ngày 1-5) mỗi 3 tuần với 8 đợt hoặc MabThera IV 375mg/m2 phối hợp với CVP (R-CVP). MabThera IV được dùng vào ngày đầu tiên của mỗi đợt điều trị. Tổng số 321 bệnh nhân được điều trị (162 R-CVP, 159 CVP) và được phân tích hiệu quả điều trị.
Trung vị thời gian quan sát là 53 tháng. Phác đồ R-CVP mang lại lợi ích có ý nghĩa hơn phác đồ CVP cho kết quả chính, thời gian cho đến khi điều trị thất bại (27 tháng so với 6,6 tháng, p<0,0001, phép kiểm log-rank). Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng khối u (đáp ứng hoàn toàn CR, đáp ứng hoàn toàn chưa khẳng định CRu, đáp ứng một phần PR) cao hơn một cách có ý nghĩa (p<0,0001 phép kiểm Chi-bình phương) trong nhóm R-CVP (80,9%) so với nhóm CVP (57,2%). Thời gian cho đến khi bệnh tiến triển hay tử vong kéo dài khi sử dụng R-CVP so với CVP lần lượt là 33,6 và 14,7 tháng (p<0,0001, phép kiểm log-rank). Trung vị thời gian đáp ứng là 37,7 tháng trong nhóm R-CVP và 13,5 tháng trong nhóm CVP (p<0,0001, phép kiểm log-rank). Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy rõ lợi ích lâm sàng (p=0,029, phép kiểm log-rank, phân tầng theo trung tâm): tỉ lệ sống thêm là 80,9% ở nhóm R-CVP so với 71,1% nhóm CVP tại thời điểm 53 tháng.
Các kết quả từ ba nghiên cứu ngẫu nhiên khác sử dụng MabThera IV phối hợp hóa trị không phải CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) cũng cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa về tỉ lệ đáp ứng, các thông số tùy thuộc thời gian cũng như tỉ lệ sống thêm toàn bộ. Các kết quả chính từ 4 nghiên cứu được tóm tắt trong bảng 1 dưới đây.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Điều trị duy trì với MabThera IV
U lympho không Hodgkin thể nang chưa được điều trị trước đó
Trong thử nghiệm tiền cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, pha III, 1193 bệnh nhân u lympho dạng nang giai đoạn tiến xa chưa điều trị trước đó được điều trị khởi đầu với phác đồ CHOP (n=881), R-CVP (n=268) hoặc R-FCM (n=44) theo sự lựa chọn của điều tra viên. Tổng cộng có 1078 bệnh nhân đáp ứng với điều trị tấn công, trong đó 1018 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều trị duy trì với MabThera IV (n=505) hoặc quan sát (n=513). Hai nhóm điều trị cân bằng về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Điều trị duy trì bằng MabThera bao gồm truyền MabThera IV với liều duy nhất là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 2 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa là hai năm.
Sau trung vị thời gian quan sát là 25 tháng với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên, kết quả cho thấy điều trị duy trì với MabThera IV đã cải thiện lâm sàng và thống kê có ý nghĩa đối với tiêu chí chính của thời gian sống bệnh không tiến triển (PFS) theo đánh giá của điều tra viên như đã so sánh với các bệnh nhân NHL thể nang chưa điều trị trước đó mà không được điều trị duy trì. Sự cải thiện về thời gian đến khi bệnh tiến triển được xác nhận bởi hội đồng đánh giá độc lập (IRC) (xem bảng 2). Lợi ích trên lâm sàng của điều trị duy trì với MabThera IV cũng được chứng minh ở các tiêu chí phụ như thời gian sống không biến cố (EFS), thời gian đến lần kháng lympho tiếp theo (TNLT), thời gian đến lần hóa trị tiếp theo (TNCT) và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ (ORR) (xem bảng 2).
Phân tích cập nhật tương ứng với thời gian quan sát trung bình 73 tháng với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên xác nhận kết quả phân tích chính.
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Điều trị duy trì MabThera IV cho thấy lợi ích nhất quán trong tất cả các phân nhóm được thử nghiệm: Giới tính (nam, nữ), tuổi (<60 tuổi, ≥60 tuổi), điểm FLIPI (1, 2 hoặc 3), pháp đồ tấn công (R-CHOP, R-CVP hoặc R- FCM) và bất kể kết quả đáp ứng với điều trị tấn công (CR hay PR).
NHL thể nang tái phát/điều trị dai dẳng
Trong thử nghiệm tiền cứu, nhãn mở, quốc tế, đa trung tâm, pha III, 465 bệnh nhân u lympho không Hodgkin dạng nang tái phát/kháng trị được chọn ngẫu nhiên trong bước đầu tiên để điều trị khởi đầu với hoặc phác đồ CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone; n=231) hoặc MabThera IV phối hợp với CHOP (R-CHOP, n=234). Hai nhóm điều trị cân bằng về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Tổng số 334 bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn hoặc một phần sau liệu pháp ban đầu được chọn ngẫu nhiên vào bước thứ hai để điều trị duy trì bằng MabThera IV (n=167) hoặc quan sát (n=167). Điều trị duy trì bằng MabThera IV bao gồm truyền MabThera với liều duy nhất là 375mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể 3 tháng một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc trong thời gian tối đa là hai năm.
Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào cả hai phần của nghiên cứu. Sau trung vị thời gian quan sát là 31 tháng với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào giai đoạn khởi đầu, phác đồ R-CHOP đã làm cải thiện đáng kể kết quả của các bệnh nhân u lympho không Hodgkin dạng nang bị tái phát/kháng trị khi so sánh với phác đồ CHOP.
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

Với những bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên vào pha duy trì của thử nghiệm, trung vị thời gian quan sát là 28 tháng từ khi chọn ngẫu nhiên cho điều trị duy trì. Điều trị duy trì bằng MabThera IV làm cải thiện các triệu chứng có ý nghĩa lâm sàng và thống kê đối với kết cuộc chính, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển, (thời gian từ khi chọn ngẫu nhiên để điều trị duy trì đến khi bệnh tái phát, tiến triển hoặc chết) khi so sánh với nhóm quan sát đơn thuần (p<0,0001 phép kiểm log-rank). Trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 42,2 tháng trong nhóm duy trì bằng MabThera IV so với 14,3 tháng trong nhóm quan sát. Bằng phương pháp phân tích hồi qui Cox, nguy cơ bệnh tiến triển hoặc chết giảm khoảng 61% ở nhóm điều trị duy trì bằng MabThera IV khi so với nhóm quan sát (khoảng tin cậy 95%; 45% - 72%). Tỉ lệ bệnh nhân sống không bệnh tiến triển tại thời điểm 12 tháng theo ước tính Kaplan-Meier là 78% trong nhóm duy trì bằng MabThera IV so với 57% trong nhóm quan sát. Phân tích về tỉ lệ sống toàn bộ đã khẳng định lợi ích đáng kể của việc điều trị duy trì bằng MabThera hơn hẳn nhóm chứng (p=0,0039 phép kiểm log-rank). Điều trị duy trì bằng MabThera IV làm giảm 56% nguy cơ tử vong (khoảng tin cậy 95%, 22% - 75%).
Trung vị thời gian đến khi phải đổi điều trị u lympho dài hơn một cách có ý nghĩa khi điều trị duy trì bằng MabThera IV so với nhóm quan sát (38,8 tháng so với 20,1 tháng, p<0,0001 phép thử log-rank). Nguy cơ phải chuyển sang điều trị mới giảm khoảng 50% (khoảng tin cậy 95%; 30% - 64%). Ở những bệnh nhân đạt CR/CRu (đáp ứng toàn bộ/đáp ứng toàn bộ chưa được khẳng định) là đáp ứng tốt nhất trong quá trình điều trị tấn công, điều trị duy trì bằng MabThera IV làm kéo dài đáng kể trung vị thời gian sống không bệnh (DFS) so với nhóm quan sát (53,7 tháng so với 16,5 tháng, p=0,0003 phép kiểm log-rank) (bảng 4). Nguy cơ tái phát ở những người đáp ứng toàn bộ giảm 67% (khoảng tin cậy 95%; 39%-82%).
- xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Lợi ích của việc điều trị duy trì bằng MabThera IV được khẳng định ở tất cả các phân tích dưới nhóm, không kể đến liệu pháp điều trị dẫn đầu (phác đồ CHOP hoặc R-CHOP) hoặc chất lượng đáp ứng với điều trị dẫn đầu (đáp ứng toàn bộ hoặc đáp ứng một phần) (bảng 4). Điều trị duy trì bằng MabThera IV làm kéo dài trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển ở những bệnh nhân có đáp ứng với phác đồ tấn công CHOP (trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 37,5 tháng so với 11,6 tháng, p<0,0001) cũng như ở những bệnh nhân có đáp ứng với phác đồ R-CHOP (trung vị thời gian sống thêm không bệnh tiến triển là 51,9 tháng so với 22,1 tháng, p=0,0071). Điều trị duy trì bằng MabThera IV đem lại lợi ích đáng kể vể tỉ lệ sống nói chung cho cả những bệnh nhân đáp ứng với CHOP và những bệnh nhân đáp ứng với R-CHOP trong giai đoạn đầu tiên của nghiên cứu.
Điều trị duy trì bằng MabThera IV đem lại lợi ích bền vững ở tất cả các phân nhóm được thử nghiệm giới tính (nam, nữ), tuổi (≤60 tuổi, >60 tuổi), giai đoạn (III, IV), tình trạng hoạt động cơ thể theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới (0 so với >0), các triệu chứng B (không, có), xâm nhập tủy xương (không so với có), điểm tiên lượng IPI (0-2 so với 3-5), điểm tiên lượng FLIPI (0-1, so với 2 so với 3-5), số vị trí ngoài hạch (0-1 so với >1), số vị trí hạch (<5 so với ≥5), số phác đồ điều trị trước đây (1 so với 2), đáp ứng tốt nhất với điều trị trước đây (đáp ứng hoàn toàn/đáp ứng một phần so với không thay đổi/bệnh tiến triển), hemoglobin (<12 g/dL so với ≥12 g/dL), β2-microglobulin (<3mg/L so với ≥3 mg/L), LDH (tăng, không tăng) ngoại trừ phân nhóm nhỏ những bệnh nhân có u lớn.
U lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa
Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 399 bệnh nhân lớn tuổi chưa được điều trị trước đây (60-80 tuổi) u lympho tế bào B lớn lan tỏa được điều trị bằng phác đồ hóa trị liệu CHOP chuẩn (cyclophosphamide 750mg/m2, doxorubicin 50mg/m2, vincristine 1,4mg/m2 cho đến liều tối đa là 2mg vào ngày đầu tiên, và prednisolone 40mg/m2/ngày vào ngày 1-5) 3 tuần một lần trong 8 liệu trình điều trị, hoặc MabThera 375mg/m2 phối hợp với CHOP (R-CHOP). MabThera IV được dùng vào ngày đầu tiên của liệu trình điều trị.
Phân tích hiệu quả cuối cùng bao gồm tất cả các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (197 bệnh nhân dùng phác đồ CHOP, 202 bệnh nhân dùng phác đồ R-CHOP), và có khoảng thời gian trung vị theo dõi là khoảng 31 tháng. Hai nhóm điều trị tương tự nhau về các đặc điểm ban đầu và tình trạng bệnh. Phân tích cuối cùng khẳng định rằng R-CHOP làm tăng một cách có ý nghĩa thời gian sống thêm không biến cố (thông số hiệu quả chính, biến cố xảy ra khi bệnh nhân tử vong, tái phát hoặc u lympho tiến triển, hoặc phải dùng một phác đồ điều trị mới (p=0,0001). Ước tính Kaplan Meier về trung vị thời gian sống thêm không biến cố là 35 tháng ở nhóm R-CHOP so với 13 tháng ở nhóm CHOP, cho thấy giảm nguy cơ 41%. Ở tháng 24, ước tính sống thêm toàn bộ là 68,2% trong nhóm R-CHOP so với 57,4% trong nhóm CHOP. Phân tích tiếp theo về thời gian sống toàn bộ, được tiến hành với trung vị thời gian theo dõi là 60 tháng, đã khẳng định lợi ích của phác đồ điều trị R-CHOP so với CHOP (p=0,0071), cho thấy nguy cơ giảm 32%.
Phân tích tất cả các thông số phụ (tỉ lệ đáp ứng, thời gian sống không bệnh tiến triển, thời gian sống không bệnh, thời gian đáp ứng) đã xác nhận hiệu quả điều trị của phác đồ R-CHOP so với phác đồ CHOP. Tỉ lệ đáp ứng toàn bộ sau liệu trình điều trị thứ 8 là 76,2% trong nhóm R-CHOP và 62,4% trong nhóm CHOP (p=0,0028). Nguy cơ bệnh tiến triển giảm khoảng 46% và nguy cơ tái phát giảm khoảng 51%.
Ở tất cả các phân nhóm (giới tính, tuổi, chỉ số tiên lượng IPI được điều chỉnh theo tuổi, giai đoạn Ann Arbor, ECOG, Beta 2 Microglobulin, LDH, Albumin, các triệu chứng B, hạch lớn, vị trí ngoài hạch, xâm nhập tuỷ xương), tỉ số nguy cơ cho thời gian sống thêm không biến cố và sống thêm toàn bộ (R-CHOP so với CHOP) lần lượt là dưới 0,83 và 0,95; R-CHOP làm cải thiện kết quả ở cả những bệnh nhân có nguy cơ cao và thấp theo chỉ số tiên lượng IPI được hiệu chỉnh theo tuổi.
Bệnh bạch cầu lympho mạn tính tái phát/kháng trị và chưa điều trị trước đó
Trong 2 thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở, tổng số 817 bệnh nhân bệnh bạch cầu lympho mạn tính chưa điều trị trước đó và 552 bệnh nhân tái phát/kháng trị được phân bố ngẫu nhiên sử dụng hoặc là hóa trị liệu FC (fludarabine 25mg/m2, cyclophosphamide 250mg/m2, từ ngày 1 đến 3) mỗi 4 tuần trong 6 liệu trình hay MabThera IV phối hợp FC (R-FC). Liều sử dụng MabThera IV là 375mg/m2 một ngày trước khi hóa trị trong liệu trình đầu tiên và 500mg/m2 vào ngày 1 của mỗi liệu trình điều trị tiếp theo. Hiệu quả được phân tích trên tổng số 810 bệnh nhân (403 R-FC, 407 FC) của nghiên cứu bước 1 (bảng 5) và 552 bệnh nhân (276 R-FC, 276 FC) của nghiên cứu bệnh nhân tái phát/kháng trị (bảng 7).
Trong nghiên cứu bước 1, sau thời gian theo dõi trung bình là 20,7 tháng thời gian trung vị sống thêm không bệnh tiến triển là 40 tháng ở nhóm R-FC và 32 tháng ở nhóm FC (p <0,001, phép kiểm log-rank). Phân tích thời gian sống thêm toàn bộ cho thấy có cải thiện thời gian sống thêm ưu thế cho nhóm R-FC (p=0,0427, phép kiểm log-rank). Các kết quả này đã được khẳng định với thời gian theo dõi dài hạn: sau thời gian quan sát trung bình là 48,1 tháng, trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển là 55 tháng ở nhóm R-FC và 33 tháng ở nhóm FC (p <0,0001, kiểm định log-rank) và phân tích thời gian sống còn toàn bộ tiếp tục cho thấy lợi ích đáng kể của phác đồ R-FC phác đồ đơn trị FC (p = 0,0319, kiểm định log-rank). Lợi ích về thời gian sống bệnh không tiến triển đã được quan sát nhất quán ở hầu hết các phân nhóm bệnh nhân được phân tích dựa trên nguy cơ bệnh ban đầu (Binet giai đoạn A-C) và đã được khẳng định với việc theo dõi dài hạn (xem bảng 6).
- xem Bảng 5 và 6.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/kháng trị, thời gian trung vị sống thêm không bệnh tiến triển (kết quả chính) là 30,6 tháng nhóm R-FC và 20,6 tháng nhóm FC (p=0,0002, phép kiểm log-rank). Lợi ích về thời gian sống thêm không bệnh tiến triển được quan sát ở đa số phân nhóm bệnh nhân phân tích theo nguy cơ bệnh lúc ban đầu. Thời gian sống thêm toàn bộ có tăng một ít nhưng không có ý nghĩa được ghi nhận ở nhóm R-FC so với nhóm FC.
- xem bảng 7.

Image from Drug Label Content

Kết quả từ các nghiên cứu khác sử dụng MabThera IV phối hợp hóa trị (bao gồm CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine và cladribine) trong điều trị ung thư bạch cầu lympho mạn tính cũng cho thấy tỉ lệ đáp ứng toàn bộ cao với tỉ lệ thời gian sống thêm không bệnh tiến triển hứa hẹn mà không làm tăng thêm độc tính điều trị.
Nghiên cứu về tốc độ truyền MabThera IV trong 90 phút (U4391g)
U lympho không Hodgkin thể nang chưa điều trị trước đó và u lympho không Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL)
Trong một nghiên cứu tiền cứu, nhãn mở, đa trung tâm, pha III, đơn nhánh, 363 bệnh nhân DLBCL chưa được điều trị trước đó được dùng MabThera IV liều 375 mg/m2 kết hợp với hóa trị CHOP, hoặc bệnh nhân NHL thể nang chưa được điều trị trước đó đã được dùng MabThera IV liều 375 mg/m2 kết hợp với hóa trị CVP, được truyền MabThera IV trong 90 phút để đánh giá độ an toàn của tốc độ truyền này. Bệnh nhân bệnh tim mạch có biểu hiện lâm sàng bị loại trừ khỏi nghiên cứu.
Bệnh nhân có thể tiếp tục được điều trị trong nghiên cứu nếu họ không gặp phải tác dụng phụ liên quan đến tiêm truyền mức độ 3 hoặc 4 ở chu kỳ 1 (với tốc độ truyền tiêu chuẩn của MabThera IV) và có lượng tế bào lympho trong máu ≤ 5.000/mm3 trước thời điểm dùng chu kỳ 2. Các bệnh nhân tiếp tục nhận điều trị chu kỳ 2 với tốc độ truyền MabThera IV như sau: 20% tổng liều được truyền trong 30 phút đầu và 80% còn lại được truyền trong 60 phút tiếp theo. Những bệnh nhân dung nạp được tốc độ truyền 90 phút (chu kỳ 2) được tiếp tục truyền MabThera IV ở tốc độ truyền 90 phút cho các chu kỳ còn lại của phác đồ điều trị (thông qua chu kỳ 6 hoặc chu kỳ 8).
Tiêu chí chính của nghiên cứu này là sự phát triển của các phản ứng liên quan đến tiêm truyền mức độ 3 hoặc 4 (phản ứng phụ mục tiêu) ở những bệnh nhân truyền MabThera IV trong 90 phút ở chu kỳ 2.
Tỷ lệ IRRs mức độ 3 và 4 vào ngày truyền và/hoặc ngày sau khi truyền MabThera IV trong 90 phút ở chu kỳ 2 là 1,1% (95% độ tin cậy [0,3%, 2,8%]). Tỷ lệ IRRs mức độ 3 và 4 ở bất kỳ chu kỳ nào (Chu kỳ 2 đến 8) ở tốc độ truyền 90 phút là 2,8% (95% độ tin cậy [1,3%, 5,0%]) (xem Bảng 8). Không ghi nhận trường hợp phản ứng truyền cấp tính gây tử vong (xem phần Tác dụng không mong muốn, thử nghiệm lâm sàng).
- xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Viêm khớp dạng thấp
Tính hiệu quả của MabThera IV trong viêm khớp dạng thấp được chứng minh trong ba nghiên cứu pha III then chốt, ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược, mù đôi, đa trung tâm. Những bệnh nhân phù hợp là những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động, mức độ nặng được chẩn đoán theo tiêu chí của Hội Thấp Khớp Học Hoa Kỳ (ACR).
MabThera IV được truyền hai lần cách nhau 15 ngày. Trước mỗi chu kỳ, bệnh nhân được truyền tĩnh mạch methylprednisolone với liều 100 mg. Tất cả các bệnh nhân đều uống kết hợp với methotrexate. Ngoài ra, trong nghiên cứu WA17042, tất cả các bệnh nhân đều uống kết hợp glucocorticoid từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 7 và ngày thứ 8 đến ngày 14 sau lần truyền đầu tiên.
Các tiêu chuẩn điều trị lại khác nhau giữa các nghiên cứu sử dụng một trong hai cách tiếp cận: chiến lược 'Điều trị để lui bệnh', theo đó bệnh nhân được điều trị không thường xuyên hơn 6 tháng một lần nếu không giảm DAS28 (tức là DAS28 ESR ≥2,6) và chiến lược 'Điều trị khi cần thiết' ('điều trị PRN') dựa trên tình trạng hoạt động của bệnh và/hoặc sự tái phát của triệu chứng lâm sàng (số lượng khớp bị sưng lên và đau ≥ 8) và được điều trị sớm hơn mỗi 16 tuần.
Nghiên cứu WA17042 (REFLEX) tiến hành trên 517 bệnh nhân có đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với một hoặc nhiều liệu pháp điều trị ức chế yếu tố hoại tử khối u TNF. Kết cuộc chính là tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng ACR20 vào tuần 24. Bệnh nhân được truyền hai lần 1000mg MabThera IV hoặc giả dược. Bệnh nhân được theo dõi sau 24 tuần để đánh giá kết cuộc dài hạn, bao gồm đánh giá qua X quang vào tuần 56. Trong thời gian theo dõi, bệnh nhân có thể sử dụng thêm MabThera IV theo đề cương nghiên cứu điều trị kéo dài nhãn mở. Trong đề cương nhãn mở, bệnh nhân được tiếp tục điều trị các chu kỳ sau dựa trên tiêu chí 'điều trị khi cần thiết'.
Nghiên cứu WA17045 (SERENE) bao gồm 511 bệnh nhân đã đáp ứng không đầy đủ với methotrexate (MTX-IR) và chưa được dùng liệu pháp sinh học trước đó. Tiêu chí chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng ACR20 tại tuần 24. Bệnh nhân được dùng giả dược hoặc truyền 2 x 500 mg hoặc 2 x 1000 mg MabThera IV. Các bệnh nhân đã được theo dõi sau tuần 24 cho các tiêu chí dài hạn và có thể tiếp tục điều trị các chu kỳ tiếp theo với MabThera IV dựa trên tiêu chí 'điều trị để lui bệnh'. Một so sánh về liều tác dụng đã được thực hiện tại tuần 48.
Kết quả về diễn tiến bệnh
Trong tất cả ba nghiên cứu, MabThera IV 2 x 1000 mg làm tăng đáng kể tỉ lệ bệnh nhân đạt ít nhất 20% cải thiện về điểm ACR so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần (xem bảng 9). Hiệu quả điều trị là tương đương ở những bệnh nhân không phụ thuộc vào tình trạng yếu tố tuổi, giới, diện tích bề mặt cơ thể, chủng tộc, số lần điều trị trước đây hoặc tình trạng bệnh. Các bệnh nhân có huyết thanh dương tính đối với các kháng thể tự miễn liên quan đến bệnh (RF và/hoặc anti-CCP) cho thấy hiệu quả cao so với MTX đơn trị trong tất cả các nghiên cứu. Hiệu quả ở các bệnh nhân có huyết thanh dương tính cao hơn so với các bệnh nhân có huyết thanh âm tính – những bệnh nhân này có hiệu quả khiêm tốn.
Sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng và thống kê được ghi nhận ở tất cả các yếu tố cấu thành của đáp ứng ACR (số khớp đau và sưng, đánh giá toàn bộ của bệnh nhân và bác sĩ, điểm chỉ số tàn tật (HAQ), đánh giá đau và CRP (mg/dL)).
- xem Bảng 9.

Image from Drug Label Content

Những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV có điểm diễn tiến bệnh (DAS28) giảm nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần. Những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV có đáp ứng EULAR (điểm đánh giá của Hội Điều trị bệnh Thấp khớp châu Âu) từ trung bình đến tốt nhiều hơn một cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân được điều trị bằng methotrexate đơn thuần.
- xem Bảng 10.

Image from Drug Label Content

Sự ức chế tổn thương khớp
Trong nghiên cứu WA17042 và WA17047 sự tổn thương cấu trúc khớp đã được đánh giá bằng X quang và sự thay đổi tổng điểm Sharp (TSS) và các điểm thành phần khác, điểm xói mòn và điểm hẹp khe khớp.
Nghiên cứu WA17042, thực hiện trên những bệnh nhân đáp ứng không đầy đủ với thuốc ức chế yếu tố hoại tử khối u, dùng MabThera IV kết hợp với methotrexate cho thấy bệnh nhân ít bị tiến triển trên X quang hơn đáng kể so với bệnh nhân nhóm methotrexate đơn thuần. Tỉ lệ bệnh nhân không bị tiến triển ăn mòn khớp cao hơn ở nhóm MabThera IV sau 56 tuần.
Nghiên cứu WA17047, được thực hiện trên bệnh nhân chưa điều trị với methotrexate (755 bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp giai đoạn sớm trong thời gian 8 tuần đến 4 năm), đã đánh giá sự ngăn ngừa tổn thương cấu trúc khớp như là tiêu chí chính của nghiên cứu (xem phần Cảnh báo và Thận trọng). Bệnh nhân được dùng giả dược, truyền 2 x 500 mg hoặc 2 x 1000 mg MabThera IV. Từ tuần 24 bệnh nhân có thể dùng tiếp các chu kỳ MabThera IV (hoặc giả dược đến tuần 104) dựa trên tiêu chí 'Điều trị để lui bệnh'. Tiêu chí chính là sự thay đổi tổng điểm Sharp (TSS) đã cho thấy điều trị với MabThera IV với liều 2 x 1000 mg kết hợp với methotrexate làm giảm đáng kể tỷ lệ tiến triển tổn thương khớp (PJD) ở tuần 52 so với với giả dược + methotrexate (xem bảng 11). Việc giảm PJD có được chủ yếu là do sự giảm đáng kể trong sự thay đổi điểm xói mòn.
Sự ức chế tỷ lệ tiến triển tổn thương khớp cũng được quan sát thấy trong dài hạn. Một phân tích X quang tại thời điểm 2 năm trong nghiên cứu WA17042 đã cho thấy sự tiến triển tổn thương cấu trúc khớp đã giảm đáng kể ở bệnh nhân dùng MabThera IV (2 x 1000 mg) + methotrexate so với methotrexate đơn trị cũng như tỷ lệ bệnh nhân không tiến triển tổn thương cấu trúc khớp cao hơn trong giai đoạn 2 năm.
- xem Bảng 11.

Image from Drug Label Content

Ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống
Những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV báo cáo có sự cải thiện ở tất cả các kết quả được ghi nhận ở tất cả các bệnh nhân (bảng câu hỏi HAQ-DI, FACIT-F và SF-36). Giảm đáng kể chỉ số tàn tật (HAQ-DI), mệt mỏi (FACIT-F), và sự cải thiện ở lĩnh vực sức khỏe thể chất của SF-36 được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng Mabthera IV so với những bệnh nhân được điều trị methotrexate đơn thuần.
- xem Bảng 12 & 13.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Đánh giá xét nghiệm
Khoảng 10% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp dương tính với thử nghiêm HACA trong các nghiên cứu lâm sàng. Sự xuất hiện HACA không liên quan đến tình trạng lâm sàng xấu đi hay tăng nguy cơ phản ứng với những lần truyền tiếp theo trong đa số bệnh nhân. Sự hiện diện của HACA có thể làm nặng hơn các phản ứng dị ứng tiêm truyền sau lần truyền thứ 2 của các đợt điều trị tiếp theo, và đã ghi nhận một số trường hợp hiếm gặp bị giảm khả năng tiêu tế bào B sau khi được điều trị những đợt tiếp theo.
Ở những bệnh nhân có yếu tố thấp (RF) dương tính, nồng độ yếu tố thấp được ghi nhận là giảm đáng kể sau khi điều trị với MabThera IV trong tất cả ba nghiên cứu (trong khoảng 45-64%, Hình 1).
- xem Hình 1.

Image from Drug Label Content

Nồng độ globulin miễn dịch toàn phần huyết tương, tổng số tế bào lympho toàn phần, và các tế bào bạch cầu nói chung vẫn giữ trong giới hạn bình thường sau khi điều trị với MabThera IV, ngoại trừ sự giảm thoáng qua lượng các tế bào bạch cầu sau 4 tuần điều trị đầu tiên. Hiệu giá kháng thể IgG đặc hiệu với quai bị, rubella, thủy đậu, uốn ván, cúm và viêm phổi do liên cầu khuẩn vẩn giữ ổn định trong vòng 24 tuần sau khi dùng MabThera IV ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
Hiệu quả của rituximab lên sự thay đổi các dấu ấn sinh học được đánh giá ở những bệnh nhân trong một nghiên cứu. Nghiên cứu phụ này đánh giá tác động của đợt điều trị rituximab đơn thuần lên nồng độ của các chất sinh hóa, bao gồm các chất phản ánh hiện tượng viêm [Interleukin 6, C Reactive protein, serum amyloid type A protein, Protein S100 isotype A8 và A9], tự kháng thể (RF và anti-cyclic citrullinated peptide immunoglobulin) và chất chuyển hóa xương [osteocalcin và procollagen 1N terminal peptide (P1NP)]. Điều trị bằng MabThera IV, hoặc dùng đơn thuần hoặc phối hợp với methotrexate hoặc cyclophosphamide đều làm giảm nồng độ các chất gây viêm một cách có ý nghĩa, so với methotrexate đơn thuần trong 24 tuần theo dõi đầu tiên. Nồng độ các chất đánh dấu sự chuyển hoá xương, osteocalcin và P1NP, tăng một cách có ý nghĩa ở nhóm rituximab so với nhóm dùng methotrexate đơn thuần.
Hiệu quả lâu dài với liệu pháp điều trị nhiều đợt
Trong các thử nghiệm lâm sàng bệnh nhân được điều trị lại dựa trên mục tiêu điều trị hoặc là “Điều trị thuyên giảm bệnh” hoặc là “Điều trị theo nhu cầu” (PRN). Đợt điều trị nhắc lại của MabThera IV nhằm duy trì hoặc tăng cường hiệu quả điều trị không tuỳ thuộc vào mục tiêu điều trị (Điều trị thuyên giảm bệnh hoặc Điều trị theo nhu cầu) (Hình 2). Tuy nhiên, nhìn chung điều trị thuyên giảm bệnh đem lại đáp ứng tốt hơn và kiểm soát bệnh tật chặt chẽ hơn thể hiện qua các chỉ số ACRn, DAS28-ESR và HAQ-DI qua các thời điểm đánh giá. Bệnh nhân được điều trị theo nhu cầu thì giữa các đợt cũng gặp phải các triệu chứng bệnh tuơng tự như giai đoạn trước điều trị, biểu hiện qua điểm DAS28-ESR trở lại mức gần như trước khi điều trị, cũng như các triệu chứng liên quan tới Viêm khớp dạng thấp khác (Bảng 14).
- xem Bảng 14 & Hình 2.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Nghiên cứu ML25641 về tốc độ truyền 120 phút
Trong một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, nhãn mở, đơn nhánh, 351 bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp thể hoạt động từ trung bình đến nặng, đáp ứng không đầy đủ với ít nhất một chất ức chế yếu tố hoại tử khối u và đang điều trị methotrexate, đã được điều trị 2 chu kỳ MabThera IV. Những bệnh nhân chưa điều trị bằng MabThera IV (n = 306) trước đó và những người đã từng được điều trị với 1 hoặc 2 chu kỳ MabThera IV từ 6 đến 9 tháng trước khi bắt đầu điều trị (n = 45), đều có khả năng được lựa chọn vào nghiên cứu.
Bệnh nhân được điều trị 2 chu kỳ MabThera IV (2 x 1000 mg) + methotrexate trong chu kỳ đầu tiên vào ngày thứ 1 và thứ 15 và chu kỳ thứ hai sau 6 tháng sau đó vào ngày thứ 168 và 182. Lần truyền đầu tiên của chu kỳ 1 (ngày thứ 1) được truyền trong khoảng thời gian 4,25 giờ (255 phút). Lần truyền thứ hai của chu kỳ 1 (ngày thứ 15) và cả hai lần truyền của chu kỳ thứ hai (ngày thứ 168 và 182) được truyền trong khoảng 2 giờ (120 phút). Bất kỳ bệnh nhân nào có phản ứng liên quan đến tiêm truyền nghiêm trọng (IRR) ở bất kỳ lần truyền nào đều bị rút khỏi nghiên cứu.
Tiêu chí chính của nghiên cứu là đánh giá tính an toàn của lần truyền lần thứ hai trong 2 giờ (120 phút) trong giai đoạn nghiên cứu đầu tiên của MabThera IV.
Tỷ lệ bị IRR ở ngày thứ 15 là 6,5% (95% độ tin cậy [4,1% -9,7%]) phù hợp với tỷ lệ ghi nhận được trước đó. Không có IRR nghiêm trọng nào được ghi nhận. Dữ liệu trong các ngày truyền thứ 168 và 182 (truyền trong 120 phút) cho thấy tỉ lệ IRR thấp, tương tự như tỷ lệ quan sát thấy trước đó, không có IRR nghiêm trọng xảy ra. (Xem phần Tác dụng không mong muốn, thử nghiệm lâm sàng).
U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)
Tổng cộng có 197 bệnh nhân mắc u hạt kèm viêm đa mạch thể hoạt động nặng (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA) đã được thu nhận và điều trị trong một nghiên cứu không kém hơn, có nhóm chứng, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Bệnh nhân 15 tuổi trở lên, được chẩn đoán u hạt kèm viêm đa mạch thể hoạt động nặng với (u hạt Wegener) (75% bệnh nhân) hoặc viêm đa vi mạch (MPA) (24% bệnh nhân) theo tiêu chuẩn đồng thuận hội nghị Chapel Hill (1% bệnh nhân không rõ loại GPA và MPA mắc phải).
Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỉ lệ 1:1 để nhận cyclophosphamide uống hàng ngày (2mg/kg/ngày) trong 3 đến 6 tháng, sau đó là azathioprine hoặc MabThera IV (375 mg/m2) mỗi tuần một lần trong 4 tuần. Bệnh nhân ở cả hai nhóm nhận được tiêm 1000mg xung tĩnh mạch (IV) methylprednisolone (hoặc một glucocorticoid liều tương đương) mỗi ngày từ 1 đến 3 ngày, sau đó prednisone uống (1 mg/kg/ngày, không quá 80 mg/ngày). Prednisone giảm liều dần được hoàn tất trong 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị theo nghiên cứu.
Kết cuộc chính được đo lường là sự đạt được thuyên giảm hoàn toàn tại thời điểm 6 tháng được xác định là điểm hoạt động Birmingham về viêm mạch máu cho u hạt Wegener bằng 0, và ngưng điều trị glucocorticoid. Biên độ xác định trước cho mục tiêu chứng minh sự không kém hơn cho sự khác biệt về điều trị là 20%.
Nghiên cứu đã chứng minh MabThera không thua kém so với cyclophosphamide về sự lui bệnh hoàn toàn tại thời điểm 6 tháng (Bảng 15). Ngoài ra, tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn trong nhóm dùng MabThera IV là lớn hơn tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn ước tính ở những bệnh nhân bị GPA và MPA nặng không được điều trị hoặc chỉ điều trị với glucocorticoid, dựa trên dữ liệu đã có trước đây.
Hiệu quả đã được quan sát ở cả bệnh nhân mới được chẩn đoán GPA hay MPA lẫn tái phát.
- xem Bảng 15.

Image from Drug Label Content

Dạng tiêm dưới da
U lympho không Hodgkin thể nang chưa được điều trị BO22334 (SABRINA)
Một nghiên cứu hai giai đoạn pha III, quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có nhóm chứng, nhãn mở được thực hiện ở những bệnh nhân lympho thể nang trước đây chưa được điều trị, để nghiên cứu tính không thua kém về dược động học, cùng với hiệu quả và độ an toàn của MabThera tiêm dưới da kết hợp với CHOP hoặc CVP so với MabThera tiêm tĩnh mạch kết hợp với CHOP hoặc CVP theo sau bởi điều trị duy trì bằng MabThera.
Mục tiêu của giai đoạn đầu tiên là xác định liều rituximab tiêm dưới da để MabThera có mức Ctrough huyết thanh tương đương với MabThera tiêm tĩnh mạch, được dùng cho bệnh nhân như là một phần của giai đoạn điều trị tấn công mỗi 3 tuần trong 8 chu kỳ (xem phần Dược động học). Giai đoạn 1 tiến hành trên bệnh nhân không được điều trị trước đó có CD20 dương tính, u lympho dạng nang (FL) giai đoạn 1, 2 hoặc 3a (n = 127). Bệnh nhân có đáp ứng ở cuối giai đoạn tấn công được điều trị duy trì với dạng tương ứng (tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da) mà đã dùng trong giai đoạn tấn công, mỗi 8 tuần trong 24 tháng.
Mục tiêu của giai đoạn 2 là cung cấp thêm dữ liệu về hiệu quả và an toàn cho rituximab SC so với rituximab IV sử dụng liều 1400 mg SC đã được thiết lập ở giai đoạn 1. Các bệnh nhân thể nang giai đoạn 1, 2 hoặc 3a có CD20 dương tính trước đây chưa điều trị (n = 283) đã được thu nhận vào giai đoạn 2.
Thiết kế nghiên cứu tổng thể là giống nhau xuyên suốt giai đoạn 1 và giai đoạn 2. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị sau đây:
• MabThera tiêm dưới da (n = 205): chu kỳ đầu tiên MabThera tiêm tĩnh mạch cộng với 7 chu kỳ MabThera tiêm dưới da kết hợp với tối đa 8 chu kỳ của CHOP hoặc CVP hóa trị liệu được sử dụng mỗi 3 tuần. MabThera tiêm tĩnh mạch được dùng ở liều tiêu chuẩn 375 mg/m2. MabThera tiêm dưới da được dùng ở liều 1400 mg. Những bệnh nhân đạt được ít nhất là PR được điều trị MabThera tiêm dưới da duy trì mỗi 8 tuần một lần trong 24 tháng.
• MabThera tiêm tĩnh mạch (n = 205): 8 chu kỳ MabThera tiêm tĩnh mạch kết hợp với tối đa 8 chu kỳ CHOP hoặc CVP hóa trị liệu được sử dụng mỗi 3 tuần. MabThera tiêm tĩnh mạch được dùng ở liều tiêu chuẩn 375 mg/m2. Các bệnh nhân đạt được ít nhất là PR được điều trị duy trì MabThera tiêm tĩnh mạch mỗi 8 tuần một lần trong 24 tháng.
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (ORR, đáp ứng hoàn toàn tổng hợp [CR], đáp ứng chưa được xác nhận [CRu], và đáp ứng một phần [PR]) ở cuối giai đoạn tấn công được tính toán sử dụng cách đánh giá đáp ứng của điều tra viên trong quần thể bệnh nhân dự định điều trị ITT dựa trên số liệu tổng hợp từ giai đoạn 1 và 2. Ngoài ra, ORR và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn (CRR, đáp ứng hoàn toàn tổng hợp CR và CRu) ở cuối giai đoạn duy trì và tiêu chí thời gian dẫn đến biến cố (thời gian sống không bệnh [PFS] và thời gian sống còn toàn bộ [OS] đã được phân tích. Hiệu quả được trình bày trong bảng 16 dựa trên thời gian theo dõi trung bình khoảng 37 tháng.
- xem Bảng 16.

Image from Drug Label Content

Phân tích nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng giữa BSA, hóa trị liệu và các phân nhóm giới tính không khác biệt đáng kể so với tổng thể dân số ITT.
Hiệu quả lâu dài với liệu pháp điều trị nhiều đợt
(xem phần ''Liệu pháp điều trị nhiều đợt'' trong Dạng tiêm truyền tĩnh mạch bên trên).
Tính sinh miễn dịch
Dữ liệu từ chương trình phát triển chế phẩm tiêm dưới da cho thấy rằng sự hình thành kháng thể chống rituximab (HACAs) sau khi tiêm dưới da tương ứng với những gì quan sát sau khi tiêm tĩnh mạch.
Trong nghiên cứu SABRINA (BO22334), tỷ lệ kháng thể kháng rituximab sinh ra/tăng lên trong quá trình điều trị ở nhóm SC thấp và tương tự nhóm IV (1% IV so với 2% SC). Tỷ lệ kháng thể kháng rHuPH20 sinh ra/tăng lên trong quá trình điều trị là 8% ở nhóm IV so với 13% ở nhóm SC, và không có bệnh nhân nào dương tính với kháng thể kháng rHuPH20 đều dương tính với kháng thể trung hòa.
Tỷ lệ chung của các bệnh nhân được phát hiện có kháng thể kháng rHuPH20 nhìn chung vẫn không thay đổi trong quá trình theo dõi ở cả hai nghiên cứu.
Ý nghĩa lâm sàng của sự xuất hiện kháng thể kháng rituximab hoặc kháng thể kháng rHuPH20 sau khi điều trị bằng MabThera tiêm dưới da vẫn chưa rõ. Sự xuất hiện của kháng thể kháng rituximab hoặc kháng thể kháng rHuPH20 không ảnh hưởng đến hiệu quả và tính an toàn ở cả 2 nghiên cứu.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in