MabThera

MabThera Tác dụng không mong muốn

rituximab

Nhà sản xuất:

Roche
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Tác dụng không mong muốn
Các thử nghiệm lâm sàng
Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng trong ung thư huyết học
Dạng tiêm truyền tĩnh mạch
Tần suất các tác dụng phụ được báo cáo khi sử dụng MabThera IV đơn trị hay phối hợp hóa trị được tóm tắt trong bảng dưới đây dựa vào số liệu từ các thử nghiệm lâm sàng. Các tác dụng phụ này xảy ra trong các nghiên cứu một nhóm hay xảy ra với tần suất khác biệt ít nhất 2% so với nhóm chứng trong ít nhất một trong những nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên chính. Các tác dụng phụ được thêm vào hạng mục thích hợp trong bảng dưới đây theo tỉ lệ cao nhất trong bất kỳ nghiên cứu lâm sàng chính nào. Các tác dụng phụ cũng được liệt kê theo thứ tự giảm dần về mức độ trầm trọng. Tần suất xảy ra tác dụng phụ được định nghĩa như sau: rất hay gặp (≥1/10), hay gặp (≥1/100 đến <1/10) và ít gặp (≥1/1000 đến <1/100).
Đơn trị liệu MabThera IV/ điều trị duy trì
Số liệu trong bảng 17 dựa trên các nghiên cứu lâm sàng một nhóm bao gồm 356 bệnh nhân u lympho thể nang có độ ác tính thấp được điều trị với MabThera IV đơn trị hàng tuần dành cho điều trị hay tái điều trị với bệnh nhân u lympho không Hodgkin (xem phần Dược lực học - Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả). Bảng này cũng có những tác dụng ngoại ý dựa trên số liệu từ 671 bệnh nhân bị u lympho thể nang sử dụng MabThera IV điều trị duy trì đến 2 năm tiếp theo đáp ứng với điều trị dẫn đầu với phác đồ CHOP hay R-CHOP, R-CVP hay R-FCM (xem phần Dược lực học - Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả). Các tác dụng ngoại ý được báo cáo cho tới 12 tháng sau khi điều trị đơn trị và 1 tháng sau khi điều trị duy trì MabThera IV.
- xem Bảng 17.

Image from Drug Label Content

MabThera IV trong kết hợp với hóa trị liệu trong điều trị u lympho không Hodgkin và bệnh bạch cầu lympho mạn tính
Những tác dụng ngoại ý nêu trong bảng 18 dựa trên dữ liệu trong nhóm có sử dụng MabThera IV từ các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng sử dụng đơn trị liệu hay điều trị duy trì MabThera và/hoặc những tác dụng ngoại ý xuất hiện với tỷ lệ cao hơn trong các nhóm: 202 bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan toả điều trị với phác đồ R- CHOP; 234 và 162 bệnh nhân u lympho thể nang điều trị với R-CHOP hoặc R-CVP (tương ứng); 397 bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính chưa điều trị trước đó và 274 bệnh nhân tái phát/kháng hóa trị sử dụng MabThera IV phối hợp với fludarabine và cyclophosphamide (R-FC) (xem phần Dược lực học - Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả).
- xem Bảng 18.

Image from Drug Label Content

Một số các tác dụng phụ khác cũng được ghi nhận dù với tỷ lệ tương đương (khác biệt < 2% giữa 2 nhóm) hoặc tỷ lệ của nhóm MabThera IV thấp hơn so vói nhóm đối chứng như: độc tính huyết học, nhiễm trùng do giảm bạch cầu trung tính, nhiễm trùng đường tiểu, shock nhiễm khuẩn, nhiễm trùng phổi bội nhiễm, nhiễm trùng cơ quan ghép, nhiễm trùng huyết do tụ cầu, nhiễm trùng phổi, chảy nước mũi, phù phổi, suy tim, rối loạn cảm giác, huyết khối tĩnh mạch, viêm niêm mạc không đặc hiệu, bệnh giống cúm, phù chi dưới, phân suất tống máu bất thường, sốt, sức khoẻ toàn thân giảm, suy nhược, suy đa tạng, huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi, cấy máu dương tính, đái tháo đường khó kiểm soát.
Đặc tính an toàn của MabThera IV khi phối hợp với hóa trị liệu (MCP, CHVP-IFN) tương tự như đặc tính an toàn của MabThera IV và CVP, CHOP hay FC với dân số tương đương.
Dạng tiêm dưới da
Các phản ứng da tại chỗ, bao gồm các phản ứng do tiêm, rất thường gặp (≥1/10) ở những bệnh nhân điều trị MabThera SC. Trong nghiên cứu pha 3 SABRINA (BO22334), các phản ứng da tại chỗ được ghi nhận lên đến 23% số bệnh nhân sử dụng MabThera SC. Các phản ứng da tại chỗ thường gặp nhất ở nhóm MabThera SC là ban đỏ tại chỗ tiêm (13%), đau tại chỗ tiêm (7%), và sưng phù chỗ tiêm (4%). Các phản ứng tương tự cũng đã được ghi nhận lên đến 42% số bệnh nhân ở nhóm MabThera SC trong nghiên cứu SAWYER (BO25341). Các phản ứng da tại chỗ thường gặp nhất ở nhóm MabThera SC là ban đỏ tại chỗ tiêm (26%), đau tại chỗ tiêm (16%), và sưng phù chỗ tiêm (5%). Các tác dụng ngoại ý ghi nhận khi tiêm dưới da ở mức độ nhẹ đến trung bình, trừ một bệnh nhân trong nghiên cứu SABRINA bị phản ứng da tại chỗ tiêm mức độ 3 (phát ban tại chỗ tiêm) và 2 bệnh nhân trong nghiên cứu SAWYER bị phản ứng da tại chỗ tiêm mức độ 3 (ban đỏ tại chỗ tiêm, đau tại chỗ tiêm, và sưng phù chỗ tiêm). Các phản ứng da tại chỗ ở bất kỳ mức độ nào trong nhóm MabThera SC đều thường gặp nhất trong chu kỳ dùng SC đầu tiên (chu kỳ 2), sau đó là chu kỳ thứ 2 và giảm dần tần suất ở các chu kỳ tiếp theo.
Nhìn chung, tác dụng không mong muốn thường gặp nhất được báo cáo trong nghiên cứu BO22334 là giảm bạch cầu trung tính (32%), buồn nôn (31%), táo bón (25%), ho (23%) và mệt mỏi (20%). Hệ cơ quan thường xảy ra tác dụng không mong muốn nhất là nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng (67%).
Các tác dụng không mong muốn thường gặp phân loại theo hệ cơ quan như sau:
• Rối loạn hệ tiêu hóa: buồn nôn (31%), táo bón (25%), tiêu chảy (18%), đau bụng (14%), và nôn (14%).
• Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: nhiễm trùng hô hấp trên (15%), nhiễm trùng đường niệu (8%), viêm mũi hầu họng (10%), và viêm phổi (11%).
• Các rối loạn toàn thân và phản ứng tại chỗ tiêm: mệt mỏi (20%), suy nhược (17%), sốt cao (15%) và đỏ tại chỗ tiêm (13%).
Các tác dụng không mong muốn thường gặp khác xảy ra với tỉ lệ ≥10% phân loại theo hệ cơ quan là:
• Rối loạn hệ máu và bạch huyết: thiếu máu (15%).
• Rối loạn hệ thần kinh: mất ngủ (16%), nhức đầu (13%) và thần kinh ngoại vi (12%).
• Rối loạn hệ da và mô dưới da: rụng tóc (14%), ngứa (10%) và phát ban (10%).
• Rối loạn cơ xương và mô liên kết: đau khớp (13%), đau xương (10%) và đau đầu chi (10%).
• Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất: ho (23%) và khó thở (11%).
Dữ liệu an toàn khác của MabThera SC giống với dạng IV. Không ghi nhận trường hợp phản ứng phản vệ hoặc phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, hội chứng ly giải cytokine hoặc hội chứng ly giải khối u đã được quan sát thấy sau khi tiêm dưới da trong chương trình phát triển dạng tiêm dưới da.
Các thông tin về các tác dụng ngoại ý trầm trọng và chọn lọc
Các phản ứng có liên quan đến tiêm truyền
Điều trị đơn trị liệu 4 tuần:
Các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý của các phản ứng liên quan đến tiêm truyền được báo cáo trong hơn 50% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng và được thấy nhiều trong lần truyền đầu tiên. Hạ huyết áp, sốt, ớn lạnh, rét run, nổi mề đay, co thắt phế quản, cảm giác sưng ở lưỡi hay họng (phù mạch), buồn nôn, mệt mỏi, đau đầu, ngứa, khó thở, viêm mũi, nôn, đỏ bừng mặt, và đau tại nơi có bướu xảy ra trong quá trình truyền MabThera IV. Một số đặc điểm của hội chứng ly giải khối u cũng đã được quan sát thấy.
Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính)
Các phản ứng có liên quan đến tiêm truyền xảy ra lên đến 12% bệnh nhân ở liệu trình điều trị MabThera IV kết hợp với hóa trị đầu tiên. Tỉ lệ các phản ứng có liên quan đến truyền giảm xuống còn dưới 1% ở lần truyền thứ 8. Ngoài ra, còn có các tác dụng ngoại ý khác như khó tiêu, phát ban, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, và hội chứng ly giải khối u. Các phản ứng được ghi nhận trong các trường hợp riêng lẻ là thiếu máu cơ tim, rung nhĩ, phù phổi và giảm tiểu cầu cấp tính có hồi phục.
Dạng tiêm dưới da
Nguy cơ mắc các phản ứng cấp tính liên quan với MabThera dạng tiêm dưới da được đánh giá trong 3 nghiên cứu.
Trong nghiên cứu SparkThera (BP22333), không có phản ứng nào nghiêm trọng liên quan đến tiêm được báo cáo.
Trong nghiên cứu SABRINA (BO2234), các phản ứng nghiêm trọng do tiêm (mức độ ≥3) được ghi nhận ở 2 bệnh nhân (2%) điều trị MabThera SC, gồm nổi mẩn ngứa độ 3 tại nơi tiêm và khô miệng. Trong nghiên cứu SAWYER (BO25341), một số phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm được báo cáo (mức độ ≥3) ở 4 bệnh nhân (5%) dùng MabThera SC. Những phản ứng này là giảm tiểu cầu mức độ 4 và lo âu mức độ 3, đỏ tại chỗ tiêm và nổi mày đay.
Liệu pháp phối hợp với tốc độ truyền 90 phút (R-CVP trong NHL thể nang; R-CHOP trong DLBCL)
Trong một nghiên cứu để xác định sự an toàn của tốc độ truyền MabThera IV 90 phút ở những bệnh nhân dung nạp tốt liều đầu tiên khi truyền MabThera IV chuẩn (nghiên cứu U4391g), tỷ lệ của phản ứng liên quan đến truyền độ 3 và 4 trong ngày và/hoặc sau ngày MabThera IV truyền 90 phút ở Chu kỳ 2 trên 363 bệnh nhân được đánh giá là 1,1% (95% CI [0,3%, 2,8%]). Tỷ lệ của phản ứng liên quan đến tiêm truyền độ 3 và 4 tại bất kỳ chu kỳ nào (chu kỳ 2 đến 8) với tốc độ truyền 90 phút là 2,8% (95% CI [1,3%, 5,0%]). Phản ứng cấp tính của việc truyền 90 phút gây tử vong không được ghi nhận (xem phần Dược lực học - Lâm sàng/ Hiệu quả nghiên cứu).
Nhiễm trùng
Đơn trị liệu 4 tuần
MabThera IV gây tiêu tế bào B ở 70% đến 80% số bệnh nhân, nhưng kết hợp với giảm globulin miễn dịch huyết thanh chỉ ở một số ít bệnh nhân. Vi khuẩn, siêu vi, nấm và các nhiễm khuẩn không rõ nguyên nhân, dù nguyên nhân là gì, xuất hiện ở 30,3% trong số 356 bệnh nhân. Các biến cố nhiễm trùng nặng (mức độ 3 hay 4), bao gồm nhiễm trùng huyết xuất hiện ở khoảng 3,9% số bệnh nhân.
Điều trị duy trì (u lympho không Hodgkin) cho tới 2 năm
Tần suất nhiễm trùng cao nhìn chung, bao gồm mức độ nhiễm trùng 3 và 4 được quan sát trong suốt quá trình điều trị MabThera IV. Không có việc tích lũy độc tố về các bệnh nhiễm trùng được báo cáo trong quá trình duy trì 2 năm.
Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng bao gồm các trường hợp tử vong do PML trên các bệnh nhân với u lympho không Hodgkin xuất hiện sau quá trình bệnh tiến triển và tái điều trị (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính)
Không có sự gia tăng tần suất của việc nhiễm trùng được quan sát thấy.
Nhiễm trùng thường gặp là nhiễm trùng hô hấp trên được ghi nhận ở 12,3% sử dụng R-CVP và 16,4% bệnh nhân sử dụng CVP. Nhiễm trùng nghiêm trọng được báo cáo trên 4,3% số bệnh nhân được điều trị với R-CVP và 4,4% trên bệnh nhân điều trị với CVP. Không có nhiễm trùng đe dọa mạng sống được ghi nhận trong quá trình nghiên cứu.
Trong nghiên cứu sử dụng R-CHOP, tỉ lệ nhiễm trùng chung độ 2 đến 4 là 45,5% ở nhóm sử dụng R-CHOP và 42,3% ở nhóm sử dụng CHOP. Nhiễm nấm độ 2 đến 4 thường xảy ra ở nhóm sử dụng R-CHOP (4,5% so với 2,6% nhóm sử dụng CHOP); sự khác biệt này là do tỉ lệ cao của nhiễm Candida tại chỗ trong suốt quá trình điều trị. Tỉ lệ nhiễm Herpes zoster độ 2 đến 4, bao gồm Herpes zoster mắt, cao hơn ở nhóm sử dụng R-CHOP (4,5%) so với nhóm sử dụng CHOP (1,5%). Tỉ lệ nhiễm trùng độ 2 đến 4 và/hoặc sốt giảm bạch cầu là 55,4% ở nhóm sử dụng R-CHOP và 51,5% ở nhóm sử dụng CHOP.
Đối với bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính, tỉ lệ viêm gan B độ 3 và 4 (nguyên phát hay tái kích hoạt) là 2% trong nhóm R-FC so với 0% trong nhóm FC.
Các biến cố huyết học
Đơn trị liệu 4 tuần
Giảm bạch cầu trung tính nặng (độ 3 và 4) được ghi nhận ở 4,2% số bệnh nhân, và thiếu máu nặng được ghi nhận ở 1,1% số bệnh nhân và giảm tiểu cầu nặng được ghi nhận ở 1,7% số bệnh nhân.
Điều trị duy trì (u lympho không Hodgkin) cho tới 2 năm
Tỉ lệ giảm bạch cầu độ 3 và 4 cao hơn ở nhóm MabThera (nhóm quan sát 2% so với nhóm MabThera IV 5%) và tương tự đối với giảm bạch cầu trung tính (nhóm quan sát 4% so với nhóm MabThera IV 10%). Tỉ lệ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 thấp (nhóm quan sát 1% so với nhóm MabThera IV <1%).
Xấp xỉ một nửa số bệnh nhân có dữ liệu về việc hồi phục tế bào B sau khi kết thúc việc điều trị tấn công với MabThera IV, cần khoảng 12 tháng hoặc hơn để mức tế bào B quay trở lại giá trị bình thường.
Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính)
Trong quá trình điều trị trong các nghiên cứu mà MabThera được dùng kết hợp với hóa trị liệu, mức độ giảm bạch cầu độ 3 và 4 (R-CHOP 88% so với CHOP 79%, R-FC 23% so với FC 12%) và giảm bạch cầu hạt (R- CVP 24% so với CVP 14%; R-CHOP 97% so với CHOP 88%, R-FC 30% so với FC 19% trước đây không được điều trị CLL), thường được báo cáo với tần số cao hơn khi so sánh với hóa trị đơn thuần. Tuy nhiên, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV và hóa trị liệu đã không tương ứng với tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng cao hơn ở nhóm bệnh nhân được điều trị với hóa chất đơn thuần. Những nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân CLL chưa điều trị và tái phát/kháng trị đã cho thấy trong một số trường hợp giảm bạch cầu hạt bị kéo dài hoặc khởi phát muộn sau khi điều trị với MabThera IV phối hợp với FC.
Không có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm điều trị được quan sát đối với thiếu máu và giảm tiểu cầu mức độ 3 và 4. Trong nghiên cứu điều trị CLL bước 1, tình trạng thiếu máu độ 3 và 4 đã được báo cáo ở 4% bệnh nhân được điều trị bằng R-FC so với 7% số bệnh nhân FC, và mức độ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 đã được báo cáo ở 7% bệnh nhân trong nhóm R-FC so với 10% bệnh nhân ở nhóm FC. Trong nghiên cứu CLL tái phát/kháng trị, các tác dụng phụ thiếu máu độ 3 và 4 đã được báo cáo trong 12% bệnh nhân được điều trị bằng R-FC so với 13% số bệnh nhân điều trị bằng FC và mức độ giảm tiểu cầu độ 3 và 4 đã được báo cáo trên 11% số bệnh nhân trong nhóm R-FC so với 9% số bệnh nhân trong nhóm FC.
Các biến cố tim mạch
Đơn trị liệu 4 tuần
Các biến cố tim mạch được ghi nhận ở 18,8% số bệnh nhân trong quá trình điều trị. Các phản ứng được ghi nhận thường xuyên nhất là hạ huyết áp và tăng huyết áp. Các trường hợp rối loạn nhịp tim mức độ 3 và 4 (bao gồm nhịp nhanh thất và nhịp nhanh trên thất) và cơn đau thắt ngực trong suốt quá trình truyền MabThera IV đã được báo cáo.
Điều trị duy trì (u lympho không Hodgkin) cho tới 2 năm
Tỉ lệ biến cố tim mạch độ 3 và 4 tương đương giữa các nhóm điều trị. Biến cố tim mạch được ghi nhận như là tác dụng ngoại ý nghiêm trọng <1% nhóm quan sát và 3% nhóm MabThera IV: rung nhĩ (1%), nhồi máu cơ tim (1%), suy thất trái (<1%), thiếu máu cơ tim cục bộ (<1%).
Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính)
Trong nghiên cứu sử dụng R-CHOP, tỉ lệ rối loạn nhịp tim độ 3 và 4, đặc biệt là rối loạn nhịp trên thất như nhịp tim nhanh và rung/cuồng nhĩ, cao hơn ở nhóm R-CHOP (6,9%) so với nhóm CHOP (1,5%). Tất cả những trường hợp rối loạn nhịp này xảy ra trong khi truyền MabThera IV hoặc liên quan đến những yếu tố thúc đẩy như sốt, nhiễm trùng, nhồi máu cơ tim hay các bệnh tim mạch và hô hấp có sẵn (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị R-CHOP và CHOP về tỉ lệ các biến cố tim mạch độ 3 và 4 bao gồm suy tim, bệnh cơ tim và các biểu hiện của bệnh mạch vành.
Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính, tỉ lệ toàn bộ các biến cố tim mạch độ 3 và 4 thấp ở các nghiên cứu bước một (4% R-FC so với 3% FC) và trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/kháng trị (4% R-FC so với 4% FC).
Nồng độ IgG
Điều trị duy trì (u lympho không Hodgkin) cho tới 2 năm
Sau điều trị tấn công, nồng độ IgG thấp hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường (< 7g/L) trong cả hai nhóm quan sát và nhóm MabThera IV. Trong nhóm quan sát, nồng độ IgG trung bình tăng lên sau đó cao hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường, nhưng duy trì hằng định trong suốt quá trình điều trị MabThera IV. Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ IgG trung bình thấp hơn giới hạn thấp của nồng độ bình thường khoảng 60% trong nhóm MabThera IV duy trì suốt 2 năm điều trị, còn ở nhóm quan sát, tỉ lệ này là 36% sau 2 năm.
Các tác dụng ngoại ý thần kinh
Hóa trị kết hợp (R-CVP trong u lympho không Hodgkin; R-CHOP trong u lympho tế bào B lớn lan tỏa, R-FC trong bệnh bạch cầu lympho mạn tính)
Trong quá trình điều trị, 2% số bệnh nhân trong nhóm R-CHOP, tất cả đều có các yếu tố nguy cơ tim mạch, bị tai biến mạch máu não do huyết khối thuyên tắc trong liệu trình điều trị đầu tiên. Không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về tỉ lệ các biến cố huyết khối thuyên tắc khác. Ngược lại, 1,5% số bệnh nhân tai biến mạch máu não trong nhóm CHOP xảy ra trong giai đoạn theo dõi.
Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính, tỉ lệ các bệnh lý thần kinh độ 3 và 4 thấp ở các nghiên cứu điều trị bước một (4% R-FC so với 4% FC) và trong các nghiên cứu ở bệnh nhân tái phát/kháng trị (3% R-FC so với 3% FC).
Các phân nhóm bệnh nhân khác
Đơn trị liệu 4 tuần
Bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi): Tỉ lệ bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 là tương tự ở bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi) và bệnh nhân trẻ hơn (88,3% so với 92,0% cho bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và 16,0% so với 18,1% cho các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4).
Hóa trị kết hợp
Bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi): Tỉ lệ tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 của hệ máu và hệ bạch huyết cao hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (≥65 tuổi) so với bệnh nhân trẻ hơn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu lympho mạn tính điều trị bước một hay tái phát/kháng trị.
Bướu lớn: Bệnh nhân có bướu lớn có tỉ lệ các phản ứng ngoại ý cao hơn những bệnh nhân không có bướu lớn (25,6% so với 15,4%). Tỉ lệ bị bất kỳ phản ứng ngoại ý nào tương tự trong hai nhóm này (92,3% ở nhóm có bướu lớn so với 89,2% ở nhóm không có bướu lớn).
Điều trị lại với đơn trị liệu
Tỉ lệ bệnh nhân được ghi nhận bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 sau khi điều trị lại với các đợt điều trị MabThera IV thêm tương đương với tỉ lệ bệnh nhân khai báo bị bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4 sau đợt điều trị đầu tiên (95,0% so với 89,7% cho bất kỳ tác dụng ngoại ý nào và 13,3% so với 14,8% cho các tác dụng ngoại ý độ 3 và 4).
Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng với viêm khớp dạng thấp
Độ an toàn của MabThera IV trong điều trị bệnh nhân VKDT độ trung bình đến nghiêm trọng được tóm tắt trong phần dưới đây. Trong dân số phơi nhiễm, hơn 3000 bệnh nhân đã nhận được ít nhất một liệu trình điều trị và được theo dõi trong khoảng thời gian từ 6 tháng đến hơn 5 năm với sự phơi nhiễm toàn bộ tương đương trên 7198 bệnh nhân/năm; khoảng 2300 bệnh nhân nhận được hai hoặc nhiều hơn đợt điều trị trong thời gian theo dõi.
Các phản ứng phụ được liệt kê trong Bảng 19 được dựa trên dữ liệu từ thời gian kiểm soát giả dược của bốn thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm trên bệnh nhân VKDT. Dân số bệnh nhân được điều trị với MabThera IV có khác biệt giữa các nghiên cứu, từ nhóm bệnh nhân VKDT hoạt động giai đoạn sớm chưa sử dụng methotrexate (MTX) đến nhóm bệnh nhân đáp ứng không đủ với MTX (MTX-IR) và nhóm bệnh nhân đáp ứng không đủ với liệu pháp kháng yếu tố hoại tử khối u TNF (TNF-IR) (xem phần Dược lực học - Lâm sàng/ Hiệu quả nghiên cứu).
Bệnh nhân sử dụng 2x1000 mg MabThera IV cách nhau khoảng thời gian là hai tuần; cùng với methotrexate (10-25 mg/tuần) (xem mục Liều lượng và cách dùng). Các tác dụng phụ được liệt kê ở Bảng 19 là những tác dụng phụ xuất hiện với tỷ lệ ít nhất là 2% và khác biệt ít nhất 2% so với nhóm chứng và được trình bày bất kể đến liều dùng. Tần suất và các chú thích tương ứng được xác định rất hay gặp (≥1/10), hay gặp (≥1/100 đến <1/10) và hay gặp (≥1/1.000 đến <1/100).
- xem Bảng 19.

Image from Drug Label Content

Trong tất cả các dân số phơi nhiễm, mức độ an toàn là nhất quán với những gì quan sát được trong giai đoạn kiểm soát của các thử nghiệm lâm sàng mà trong đó không có biến cố bất lợi mới nào được xác định.
Điều trị nhiều đợt
Điều trị nhiều đợt gây ra tác dụng ngoại ý tương tự với những gì ghi nhận được sau đợt điều trị đầu tiên. Mức độ an toàn được cải thiện trong những lần truyền thuốc tiếp theo do các phản ứng liên quan đến tiêm truyền giảm, cũng như tình trạng VKDT diễn tiến trầm trọng và nhiễm trùng thường diễn ra trong 6 tháng đầu điều trị.
Thông tin thêm về một số phản ứng phụ được chọn lựa của thuốc
Các phản ứng liên quan tiêm truyền
Các phản ứng phụ thường gặp nhất sau khi dùng MabThera IV trên các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân VKDT được xác định là các phản ứng liên quan đến tiêm truyền (IRR). Trong số 3095 bệnh nhân được điều trị với MabThera IV thì 1077 (35%) bệnh nhân xuất hiện ít nhất một lần phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Đa phần các IRR là CTC mức độ 1 hoặc 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng, dưới 1% (14/3095 bệnh nhân) số bệnh nhân VKDT được điều trị với MabThera IV với bất kỳ liều lượng nào đã xuất hiện các phản ứng nghiêm trọng liên quan đến tiêm truyền. Không có CTC mức độ 4 hay tử vong do các phản ứng liên quan đến tiêm truyền trong các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Tác dụng không mong muốn, Sau khi lưu hành). Tỷ lệ các CTC mức độ 3 và các phản ứng liên quan đến tiêm truyền dẫn đến việc ngưng thuốc giảm dần theo số chu kỳ và hiếm gặp từ chu kỳ 3 trở đi.
Các dấu hiệu và/hoặc triệu chứng gợi ý một phản ứng liên quan đến tiêm truyền (tức là buồn nôn, ngứa, sốt, mề đay/phát ban, ớn lạnh, sốt, rét run, hắt hơi, phù mạch theo hệ thần kinh, kích thích hầu họng, ho và co thắt phế quản, có hay không có liên quan đến hạ huyết áp hay tăng huyết áp) đã được quan sát trên 720/3095 bệnh nhân (23%) sau liều truyền MabThera IV đầu tiên trong lần phơi nhiễm đầu tiên. Việc sử dụng trước với các thuốc glucocorticoid IV giảm đáng kể tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của những biến cố này (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Trong một thử nghiệm được thiết kế để đánh giá tính an toàn của việc truyền MabThera IV trong 120 phút ở bệnh nhân Viêm khớp dạng thấp thể hoạt động từ trung bình đến nặng, không có IRR nghiêm trọng trong thời gian truyền hoăc trong vòng 24 giờ kể từ lần truyền đầu tiên, sẽ được truyền tĩnh mạch MabThera IV trong 120 phút. Bệnh nhân có tiền sử có phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng liên quan đến điều trị liệu pháp sinh học trong điều trị Viêm khớp dạng thấp đã bị loại khỏi danh sách. Tỷ lệ mới mắc, loại và mức độ nghiêm trọng của IRRs phù hợp với số liệu đã được quan sát trong quá khứ. Không có IRR nghiêm trọng được quan sát thấy (xem mục Dược lực học - Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả).
Nhiễm trùng
Tỷ lệ chung của nhiễm trùng là khoảng 97 trên 100 bệnh nhân/năm ở nhóm bệnh nhân được điều trị với MabThera IV. Nhiễm trùng chủ yếu là từ nhẹ đến trung bình và chủ yếu là gồm các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu. Tỷ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là khoảng 4 trên 100 bệnh nhân/năm, trong đó một số là tử vong. Ngoài những biến cố bất lợi được liệt kê trong Bảng 19, các biến cố nghiêm trọng có ý nghĩa về mặt y khoa bao gồm cả viêm phổi với tần suất 1,9%.
Các bệnh ác tính
Tỉ lệ bệnh ác tính sau khi dùng MabThera IV trong các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân VKDT (0,8/100 người - năm) nằm trong giới hạn dự kiến cho dân số phù hợp về tuổi và giới tính.
Kinh nghiệm nghiên cứu lâm sàng với u hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)
Trong nghiên cứu lâm sàng về GPA và MPA, 99 bệnh nhân điều trị với MabThera IV (375 mg/m2, mỗi tuần một lần trong 4 tuần) và glucocorticoids (xem phần Dược lực học - Các nghiên cứu lâm sàng/ Hiệu quả).
Các ADRs được liệt kê trong bảng 20 là tất cả các tác dụng ngoại ý xảy ra với tỉ lệ mắc phải ≥10% ở nhóm điều trị MabThera IV. Tần suất trong bảng 20 được xác định là rất thường gặp (≥1/10).
- xem Bảng 20.

Image from Drug Label Content

Những thông tin sâu hơn về một số phản ứng ngoại ý của thuốc
Các phản ứng do tiêm truyền
Các phản ứng do tiêm truyền (IRRs) ở bệnh nhân GPA và MPA trong nghiên cứu lâm sàng được định nghĩa là bất kì tác dụng ngoại ý nào xảy ra trong vòng 24 giờ sau truyền thuốc và được cân nhắc là có nguyên nhân do truyền thuốc bởi nghiên cứu viên trong dân số an toàn. 99 bệnh nhân đã điều trị với MabThera IV và 12% bị tối thiểu 1 tác dụng ngoại ý do truyền. Tất cả các tác dụng ngoại ý được ghi nhận ở mức độ 1 và 2 theo phân loại CTC. Các tác dụng ngoại ý phổ biến nhất bao gồm hội chứng ly giải cytokine, đỏ bừng mặt, kích ứng họng và run. MabThera IV được dùng phối hợp với glucocorticoids tĩnh mạch vốn có thể giảm tỉ lệ mắc phải và mức độ nghiêm trọng của các biến cố trên.
Nhiễm trùng
Trong 99 bệnh nhân điều trị bằng MabThera IV, tỉ lệ nhiễm trùng chung là khoảng 210 trên 100 bệnh nhân-năm (95% CI 173-256). Nhiễm trùng mức độ nhẹ và trung bình chiếm ưu thế hơn và bao gồm chính là nhiễm trùng đường tiêu hóa trên, nhiễm herpes zoster và nhiễm trùng đường tiết niệu. Tỉ lệ nhiễm trùng nghiêm trọng là khoảng 25 trên 100 bệnh nhân-năm. Nhiễm trùng nghiêm trọng thường được báo cáo nhất ở nhóm MabThera là viêm phổi với tần suất là 4%.
Bệnh ác tính
Tỉ lệ mắc phải bệnh ác tính ở bệnh nhân điều trị MabThera IV trong nghiên cứu lâm sàng là 2,05 trên 100 bệnh nhân/năm. Trên cơ sở của các tỉ số tỉ lệ mắc phải được chuẩn hóa, tỉ lệ xuất hiện các bệnh ác tính này là tương tự với tỉ lệ được báo cáo trước đó trong dân số mắc bệnh GPA và MPA.
Các bất thường trên kết quả xét nghiệm
Bệnh nhân VKDT
Giảm globulin miễn dịch trong máu (IgG hay IgM dưới mức giới hạn bình thường dưới) đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV. Tỷ lệ nhiễm trùng chung hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng không tăng lên sau khi xuất hiện tình trạng giảm IgG hay IgM.
Phần lớn tình trạng giảm bạch cầu hạt liên quan đến việc điều trị bằng MabThera IV được quan sát trên thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân VKDT sau liệu trình điều trị thứ nhất là thoáng qua hay có độ nặng ở mức nhẹ hoặc vừa. Tình trạng giảm bạch cầu hạt có thể xuất hiện sau khi sử dụng MabThera IV một vài tháng.
Trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng sử dụng giả dược, 0,94% (13/1382) bệnh nhân được điều trị bằng MabThera IV và 0,27% (2/731) bệnh nhân trong nhóm dùng giả dược khởi phát tình trạng giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng (mức độ 3 hay 4). Trong những nghiên cứu này, tỷ lệ giảm bạch cầu hạt nghiêm trọng lần lượt chiếm tỷ lệ 1,06 và 0,53 trên 100 bệnh nhân – năm tương ứng sau đợt điều trị đầu tiên, và lần lượt là 0,97 và 0,88 trên 100 bệnh nhân – năm tương ứng sau nhiều liệu trình điều trị. Do đó, tình trạng giảm bạch cầu hạt chỉ có thể được xem xét như là một phản ứng bất lợi sau khi dùng MabThera IV trong liệu trình thứ nhất. Thời điểm khởi phát tình trạng giảm bạch cầu hạt rất khác biệt. Tình trạng giảm bạch cầu hạt trong các thử nghiệm lâm sàng không liên quan đến sự gia tăng nhiễm trùng nặng, và đa số bệnh nhân tiếp tục các liệu trình điều trị với MabThera IV sau đợt giảm bạch cầu hạt.
U hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)
Giảm gamma globulin máu (IgA, IgG hoặc IgM dưới giới hạn thấp của khoảng trị số bình thường) đã được ghi nhận ở những bệnh nhân GPA và MPA điều trị với MabThera IV.
Ở thời điểm 6 tháng, những bệnh nhân có nồng độ globulin miễn dịch ban đầu bình thường, nồng độ IgA, IgG và IgM đã giảm thấp tương ứng là 27%, 58% và 51% ở nhóm MabThera IV so với 25%, 50% và 46% ở nhóm cyclophosphamide. Tỉ lệ nhiễm trùng chung hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng ở những bệnh nhân có IgA, IgG hoặc IgM thấp không tăng.
Trong nghiên cứu không thua kém, đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng tích cực về điều trị MabThera IV ở bệnh nhân GPA và MPA, 24% bệnh nhân ở nhóm MabThera IV (điều trị 1 đợt duy nhất) và 23% bệnh nhân trong nhóm cyclophosphamide bị giảm bạch cầu hạt mức độ 3 hoặc hơn theo phân loại CTC. Giảm bạch cầu không liên quan với một sự tăng tình trạng nhiễm trùng nghiêm trọng quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng MabThera IV. Hậu quả của điều trị nhiều đợt MabThera IV trên việc xuất hiện giảm bạch cầu hạt ở những bệnh nhân GPA và MPA không được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng.
Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường
Dạng truyền tĩnh mạch
U Lympho không Hodgkin và bệnh bạch huyết dòng lympho mạn tính
Tần suất báo cáo trong phần này (hiếm, rất hiếm) dựa trên ước lượng sử dụng thuốc được lưu hành trên thị trường và phần lớn các dữ liệu có nguồn gốc từ các báo cáo tự phát.
Các trường hợp khác về các phản ứng nặng liên quan đến tiêm truyền đã được ghi nhận trong quá trình lưu hành trên thị trường sau khi dùng MabThera IV (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Với sự giám sát liên tục tính an toàn của MabThera IV sau khi lưu hành trên thị trường, các phản ứng nghiêm trọng dưới đây được ghi nhận:
Hệ tim mạch
Các phản ứng tim mạch nghiêm trọng, bao gồm suy tim và nhồi máu cơ tim được ghi nhận, chủ yếu ở những bệnh nhân có bệnh tim từ trước và/hoặc sử dụng hóa trị liệu gây độc cho tim và đa số đi kèm với các phản ứng liên quan đến tiêm truyền. Viêm mạch, phần lớn là dưới da, như viêm mạch máu nhỏ do phức hợp miễn dịch, rất hiếm khi được ghi nhận.
Hệ hô hấp
Suy/giảm chức năng hô hấp và thâm nhiễm phổi trong hoàn cảnh có phản ứng liên quan đến tiêm truyền đã được ghi nhận (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Ngoài ra một vài trường hợp tử vong do viêm phổi kẽ, một trong những phản ứng tại phổi có liên quan tới tiêm truyền, cũng đã được ghi nhận.
Máu và bạch huyết
Vài trường hợp giảm tiểu cầu cấp tính có thể hồi phục liên quan tiêm truyền đã được báo cáo.
Da và hệ dưới da
Rất hiếm ghi nhận các phản ứng da bỏng rộp nghiêm trọng bao gồm những trường hợp hoại tử da do nhiễm độc và hội chứng Stevens-Johnson gây tử vong.
Hệ thần kinh
Một số trường hợp mắc hội chứng bệnh não sau hồi phục (PRES)/hội chứng bệnh chất trắng não sau hồi phục (RPLS) đã được báo cáo. Những dấu hiệu hay triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật, và trạng thái biến đổi tâm thần, hoặc các tình trạng có hay không có liên quan đến việc tăng huyết áp. Một chẩn đoán là PRES/RPLS yêu cầu phải có khẳng định bằng hình ảnh học của não. Các trường hợp đã báo cáo đã nhận diện một số yếu tố nguy cơ đưa đến PRES/RPLS, bao gồm các bệnh tiềm ẩn, tăng huyết áp, điều trị ức chế miễn dịch hay hóa trị liệu.
Hiếm khi ghi nhận các trường hợp bệnh thần kinh sọ có hoặc không có bệnh thần kinh ngoại biên. Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh thần kinh sọ, như mất thị lực nghiêm trọng, mất thính lực, mất các giác quan khác và liệt thần kinh mặt, xảy ra ở các thời điểm khác nhau cho đến vài tháng sau khi hoàn tất điều trị MabThera IV.
Toàn thân
Hiếm khi ghi nhận các phản ứng giống bệnh huyết thanh.
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng
Rất hiếm khi ghi nhận các trường hợp viêm gan B tái hoạt hóa, phần lớn những trường hợp đó là ở những bệnh nhân dùng MabThera IV phối hợp với hóa trị liệu độc tế bào (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Các trường hợp nhiễm virus nặng khác, mới nhiễm, tái hoạt hay nặng lên, đôi khi gây tử vong, đã được ghi nhận khi điều trị MabThera IV. Phần lớn các bệnh nhân đã sử dụng MabThera IV kết hợp với hóa trị như là một phần của quá trình ghép tế bào gốc tạo máu. Các trường hợp nhiễm virus nặng như virus herpes (cytomegalovirus [CMV], virus thủy đậu, và virus Herpes simplex), virus JC (bệnh não đa ổ tiến triển) và virus viêm gan C.
Sarcôm Kaposi tiến triển đã được ghi nhận ở bệnh nhân sử dụng MabThera IV bị sarcôm Kaposi từ trước. Các trường hợp này xảy ra khi sử dụng các chỉ định không được chấp thuận và phần lớn bệnh nhân bị nhiễm HIV.
Hệ tiêu hóa
Thủng ruột, một vài trường hợp dẫn đến tử vong, được ghi nhận ở những bệnh nhân sử dụng MabThera IV kết hợp với hóa trị để điều trị u lympho không Hodgkin.
Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, u hạt kèm viêm đa mạch (u hạt Wegener) (GPA) và viêm đa vi mạch (MPA)
Với sự giám sát liên tục tính an toàn của MabThera IV sau khi lưu hành trên thị trường, các phản ứng dưới đây được ghi nhận ở các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cũng như là ở các bệnh nhân GPA/MPA:
Tình trạng nhiễm trùng
Bệnh chất trắng não đa ổ tiến triển và tình trạng tái hoạt hóa viêm gan siêu vi B đã được báo cáo.
Toàn thân
Hiếm khi ghi nhận các phản ứng giống bệnh huyết thanh.
Rối loạn da hay mô dưới da
Tử vong do nhiễm độc hoại tử biểu bì và hội chứng Stevens-Johnson đã được báo cáo là rất hiếm.
Rối loạn hệ bạch huyết và máu
Biến cố giảm bạch cầu trung tính bao gồm tình trạng giảm bạch cầu khởi phát muộn với mức độ nặng và kéo dài đã được báo cáo là rất hiếm, một số trong đó có liên quan đến nhiễm trùng gây tử vong.
Hệ thần kinh
Các trường hợp hội chứng bệnh lý chất trắng não sau có thể hồi phục (PRES hoặc RPLS) đã được ghi nhận. Các dấu hiệu và các triệu chứng bao gồm rối loạn thị giác, đau đầu, co giật và trạng thái tâm thần bị thay đổi, có hoặc không có liên quan đến tăng huyết áp. Chẩn đoán PRES/RPLS cần phải xác định bằng hình ảnh não. Các trường hợp được báo cáo đã ghi nhận các yếu tố nguy cơ của PRES/RPLS, bao gồm tăng huyết áp, điều trị ức chế miễn dịch và/hoặc các điều trị đồng thời khác.
Các rối loạn toàn thân và tình trạng tại nơi tiêm thuốc
Các phản ứng do tiêm truyền nghiêm trọng với một số trường hợp tử vong đã được báo cáo (xem phần Tác dụng không mong muốn - Các thử nghiệm lâm sàng).
Các bất thường trong xét nghiệm
Dạng tiêm truyền tĩnh mạch
U Lympho không Hodgkin
Hệ máu và bạch huyết: Hiếm khi giảm bạch cầu trung tính kéo dài hơn bốn tuần sau khi truyền MabThera IV lần cuối.
Sau khi lưu hành trên thị trường: Trong các nghiên cứu về MabThera IV ở những bệnh nhân bị Waldenstrom’s macroglobulinemia, hàm lượng IgM huyết thanh tăng thoáng qua được ghi nhận sau khi bắt đầu điều trị, có thể đi kèm với tăng độ nhớt máu và các triệu chứng liên quan. IgM tăng thoáng qua thường trở lại hàm lượng ban đầu trong vòng 4 tháng.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in