Pradaxa

Pradaxa Dược động học

dabigatran

Nhà sản xuất:

Boehringer Ingelheim
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược động học
Sau khi dùng dabigatran etexilate đường uống ở những người tình nguyện khoẻ mạnh, đặc tính dược động học của dabigatran trong huyết tương được đặc trưng bởi sự tăng nhanh nồng độ trong huyết tương, với nồng độ đỉnh (Cmax) đạt được trong khoảng 0,5-2,0 giờ sau khi uống. Cmax, diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian (AUC) tỷ lệ với liều dùng. Sau Cmax, nồng độ trong huyết tương của dabigatran giảm theo hàm mũ kép với thời gian bán thải trung bình của pha cuối khoảng 11 giờ ở người cao tuổi khoẻ mạnh. Sau khi dùng đa liều, thời gian bán thải cuối cùng được ghi nhận vào khoảng 12-14 giờ. Thời gian bán thải không phụ thuộc vào liều. Tuy nhiên, thời gian bán thải bị kéo dài nếu chức năng thận suy giảm như trình bày ở Bảng 10.
- xem Bảng 10.

Image from Drug Label Content

Sinh khả dụng tuyệt đối của dabigatran sau khi uống dabigatran etexilate với vỏ nang HPMC xấp xỉ 6,5%.
Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dabigatran etexilate nhưng gây trì hoãn thời gian đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ.
Sinh khả dụng đường uống có thể tăng lên khoảng 1,4 lần (+37%) so với công thức viên nang tham chiếu khi các hạt nhỏ được dùng không có vỏ nang HPMC. Do đó, trên lâm sàng cần luôn luôn bảo vệ tính nguyên vẹn của vỏ nang HPMC để tránh vô ý làm tăng sinh khả dụng của dabigatran exetilate. Vì thế, nên khuyên bệnh nhân không mở viên nang và tránh uống các hạt thuốc không được bao bọc (ví dụ rắc thuốc vào thức ăn hoặc cho vào đồ uống) (xem Liều lượng và Cách dùng).
Một nghiên cứu đánh giá sự hấp thu của dabigatran etexilate sau phẫu thuật 1-3 giờ cho thấy quá trình hấp thu bị chậm hơn so với người tình nguyện khỏe mạnh, thể hiện bằng đường cong nồng độ - thời gian bằng phẳng, không có nồng độ đỉnh tăng cao. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống thuốc 6 giờ, hay khoảng 7-9 giờ sau phẫu thuật (nghiên cứu BISTRO Ib). Tuy nhiên cũng cần lưu ý là do ảnh hưởng của những yếu tố khác như gây mê, liệt dạ dày ruột và tác động phẫu thuật, sẽ có một tỉ lệ bệnh nhân chậm hấp thu thuốc bất kể dạng bào chế đường uống. Mặc dù nghiên cứu này không dự đoán được liệu sự giảm hấp thu có tiếp tục xảy ra với các liều tiếp theo không, một nghiên cứu khác đã cho thấy sự chậm và khó hấp thu thuốc thường chỉ xảy ra trong ngày tiến hành phẫu thuật. Trong các ngày tiếp theo, dabigatran được hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong khoảng 2 giờ sau khi uống.
Chuyển hoá và thải trừ dabigatran được nghiên cứu sau khi dùng một liều đơn tiêm tĩnh mạch đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ ở những đối tượng nam giới khỏe mạnh. Sau một liều tiêm tĩnh mạch, dẫn chất dabigatran có hoạt tính phóng xạ được thải trừ chủ yếu qua thận (85%). Khoảng 6% liều dùng được thải trừ qua phân. Khoảng 88-94% liều dùng đánh dấu đồng vị phóng xạ được thu thập sau 168 giờ kể từ khi dùng thuốc.
Sau khi uống, dabigatran etexilate nhanh chóng chuyển thành dabigatran, dạng có hoạt tính trong huyết tương. Quá trình chuyển tiền chất dabigatran etexilate thành hoạt chất chính dabigatran nhờ enzym xúc tác thuỷ phân esterase là phản ứng chuyển hóa chủ yếu. Dabigatran là một chất dễ kết hợp tạo thành các acylglucuronides có hoạt tính dược lý. Có 4 chất đồng phân vị trí, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acylglucuronide, mỗi chất chiếm khoảng dưới 10% tổng lượng dabigatran trong huyết tương. Lượng rất nhỏ của các chất chuyển hóa khác chỉ được phát hiện nhờ những phương pháp phân tích có độ nhạy cao. Dabigatran được thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi trong nước tiểu với tốc độ khoảng 100 mL/phút tương ứng với tốc độ lọc cầu thận.
Sự gắn kết của dabigatran vào huyết tương người thì thấp (34-35%) và không tùy thuộc vào nồng độ. Thể tích phân bố của dabigatran khoảng 60-70 L vượt quá thể tích nước của toàn bộ cơ thể cho thấy thuốc phân bố vào mô ở mức trung bình.
Dược động học trên các nhóm bệnh nhân cụ thể
Suy thận
Trong một nghiên cứu pha I, phân bố thuốc (AUC) dabigatran ở những người tình nguyện suy thận trung bình (CrCL 30-50 mL/phút) sau khi uống dabigatran etexilate cao xấp xỉ 3 lần so với những người không bị suy thận.
Ở một số ít người tình nguyện suy thận nặng (CrCL 10-30 mL/phút), nồng độ dabigatran cao gấp khoảng 6 lần và thời gian bán thải kéo dài khoảng 2 lần so với quan sát ở người không bị suy thận (xem phần Liều lượng và Cách dùngChống chỉ định).
Thải trừ dabigatran nhờ lọc máu đã được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (ESRD) mà không bị rung nhĩ. Thẩm phân được tiến hành với tốc độ chảy của dịch lọc là 700 mL/phút, kéo dài 4 giờ, tốc độ dòng máu 200 mL/phút hoặc 350-390 mL/phút. Phương pháp này loại bỏ tương ứng 50% hoặc 60% nồng độ dabigatran dạng tự do hoặc toàn phần. Lượng thuốc bị loại bỏ nhờ thẩm phân thận tỷ lệ với tốc độ dòng máu. Hoạt tính chống đông máu của dabigatran giảm khi nồng độ trong huyết tương giảm và mối liên quan Dược động học/Dược lực học không bị ảnh hưởng bởi cách điều trị này.
Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF)
Độ thanh thải creatinine trung vị trong nghiên cứu RE-LY là 68,4 mL/phút. Gần một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu RE-LY (45,8%) có CrCL > 50 - < 80 mL/phút. Nồng độ dabigatran trong huyết tương ở bệnh nhân có độ suy thận trung bình (CrCL khoảng 30-50 mL/phút) tương ứng cao gấp 2,29 lần và 1,81 lần trước và sau khi dùng liều tiếp theo so với những bệnh nhân không suy thận (CrCL ≥ 80 mL/phút).
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan
Độ thanh thải CrCL trung vị trong nghiên cứu RE-COVER là 100,3 mL/phút. 21,7% bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCL > 50 - < 80 mL/phút) và 4,5% bệnh nhân suy thận trung bình (CrCL khoảng 30-50 mL/phút). Nồng độ đáy dabigatran ở trạng thái ổn định trung bình cao hơn 1,7 lần ở những bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình so với bệnh nhân có CrCL > 80 mL/phút. Các giá trị tương tự của CrCl được phát hiện trong nghiên cứu RE-COVER II.
Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó
Độ thanh thải trung vị trong nghiên cứu RE-MEDY và RE-SONATE tương ứng là 99,0 mL/phút và 99,7 mL/phút. 22,9% và 22,5% bệnh nhân có CrCL > 50 - < 80 mL/phút, và 4,1% và 4,8% có CrCL khoảng 30-50 mL/phút trong nghiên cứu RE-MEDY và RE-SONATE.
Người cao tuổi
Các nghiên cứu dược động học pha 1 chuyên biệt trên người cao tuổi cho thấy AUC tăng khoảng 1,4 đến 1,6 lần (+40 - 60%) và Cmax tăng khoảng 1,25 lần (+25%) so với ở người trẻ tuổi.
Giá trị AUCτ,ss và Cmax,ss ở những đối tượng cao tuổi nam giới và nữ giới (> 65 tuổi) cao xấp xỉ 1,9 lần và 1,6 lần đối với nữ giới cao tuổi so với nữ giới trẻ tuổi và cao hơn 2,2 và 2,0 lần đối với nam giới cao tuổi so với nam giới trong độ tuổi 18-40.
Tăng nồng độ dabigatran được quan sát có tương quan với sự giảm độ thanh thải creatinine liên quan đến tuổi tác.
Ảnh hưởng của tuổi tác đến nồng độ dabigatran đã được khẳng định trong nghiên cứu RE-LY với sự tăng khoảng 1,3 lần (+31%) nồng độ đáy đối với những đối tượng ≥ 75 tuổi và giảm khoảng 22% nồng độ đáy đối với những đối tượng < 65 tuổi so với những bệnh nhân trong độ tuổi 65 và 75.
Suy gan
Trong một nghiên cứu pha 1, nồng độ dabigatran không thay đổi ở 12 bệnh nhân suy gan trung bình (Child Pugh B), so sánh với 12 người thuộc nhóm chứng.
Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở bệnh nhân sau phẫu thuật chương trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối
Bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh B và C) hoặc mắc bệnh gan được cho là có bất kỳ tác động nào tới sự sống còn hoặc tăng men gan ≥ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.
Phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim (NVAF) có một hoặc nhiều các yếu tố nguy cơ (SPAF)
Bệnh nhân mắc bệnh gan thể hoạt động nhưng không chỉ giới hạn ở việc gia tăng liên tục men gan ≥ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) hoặc viêm gan A, B hoặc C được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan
Bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh B và C) hoặc mắc bệnh gan được cho là có bất kỳ tác động nào tới sự sống còn hoặc tăng men gan ≥ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.
Giảm nguy cơ tái phát huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó
Bệnh nhân suy gan từ trung bình đến nặng (phân loại Child-Pugh B và C) hoặc mắc bệnh gan được cho là có bất kỳ tác động nào tới sự sống còn hoặc tăng men gan ≥ 2 lần giới hạn trên của giá trị bình thường (ULN) được loại trừ trong các nghiên cứu lâm sàng.
Cân nặng
Nồng độ đáy của dabigatran là thấp hơn khoảng 20% ở những bệnh nhân có cân nặng > 100 kg so với bệnh nhân có khối lượng cơ thể từ 50-100 kg. Phần lớn bệnh nhân (80,8%) có trọng lượng ≥ 50 kg và < 100 kg và không có khác biệt rõ ràng nào được phát hiện. Dữ liệu về những bệnh nhân ≤ 50 kg còn hạn chế.
Giới tính
Trong các nghiên cứu ban đầu cho phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, nồng độ thuốc tăng khoảng 1,4 đến 1,5 lần (+40% tới 50%) ở bệnh nhân nữ. Trên các bệnh nhân nữ giới bị rung nhĩ, nồng độ đáy và nồng độ sau khi uống thuốc tăng trung bình khoảng 1,3 lần (+30%). Phát hiện này không có ảnh hưởng lâm sàng.
Chủng tộc
Dược động học của dabigatran được nghiên cứu trên người tình nguyện da trắng và Nhật Bản dùng liều đơn hoặc đa liều. Chủng tộc không ảnh hưởng tới dược động học của dabigatran tới mức có ảnh hưởng lâm sàng.
Dữ liệu về dược động học của thuốc ở bệnh nhân da đen còn hạn chế và không có gợi ý là có khác biệt liên quan.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in