Mới
Stelara 130mg

Stelara 130mg Dược lý

ustekinumab

Nhà sản xuất:

Janssen-Cilag
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lý
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm dược lý điều trị: Chất ức chế miễn dịch, ức chế interleukin, mã ATC: L04AC05.
Cơ chế tác dụng
Ustekinumab là một kháng thể đơn dòng IgG1κ hoàn toàn của người có ái lực gắn kết đặc hiệu đối với tiểu đơn vị p40 protein chung của cytokine interleukin (IL)-12 và IL-23 ở người. Ustekinumab ức chế hoạt tính sinh học của IL-12 và IL-23 bằng cách ngăn cản p40 gắn với thụ thể IL-12Rβ1 trên bề mặt của các tế bào miễn dịch. Ustekinumab không thể gắn với IL-12 hoặc IL-23 đã liên kết trước với thụ thể IL-12Rβ1 ở bề mặt tế bào. Do đó, ustekinumab không tham gia vào phản ứng gây độc tế bào qua trung gian bổ thể hoặc kháng thể với các thụ thể IL-12 và/hoặc IL-23. IL-12 và IL-23 là những cytokine được cấu tạo bởi 2 đơn phân khác nhau và được tiết bởi tế bào trình diện kháng nguyên bị hoạt hóa, như đại thực bào và tế bào đuôi gai [tế bào tua], và cả hai cytokine này đều tham gia vào các hoạt động miễn dịch; IL-12 kích thích các tế bào diệt tự nhiên (NK) và gây biệt hóa các tế bào T có CD4+ thành kiểu hình tế bào T hỗ trợ 1 (Th1), trong khi đó IL-23 làm đẩy mạnh quá trình biệt hóa tạo tế bào T hỗ trợ 17 (Th17). Tuy nhiên, sự điều tiết bất thường của IL-12 và IL-23 thường gắn liền với các bệnh mắc phải qua trung gian miễn dịch, như bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng.
Bằng cách gắn kết với tiểu đơn vị p40 chung của IL-12 và IL-23, ustekinumab có thể phát huy các tác dụng lâm sàng trong bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng vì làm gián đoạn các quá trình biệt hóa Th1 và Th17 do cytokine tác động, mà các quá trình này có vai trò chủ yếu trong bệnh sinh của các căn bệnh này.
Điều trị ustekinumab trên bệnh nhân bị bệnh Crohn cho thấy giảm các chỉ số viêm bao gồm Protein phản ứng C (CRP) và calprotectin trong phân trong giai đoạn điều trị dẫn nhập và sau đó được duy trì trong suốt giai đoạn điều trị duy trì. Đánh giá CRP trong nghiên cứu mở rộng và giám sát thuyên giảm trong giai đoạn duy trì nhìn chung đã được duy trì đến tuần 252.
Điều trị ustekinumab trên bệnh nhân viêm loét đại tràng cho thấy giảm các chỉ số viêm bao gồm CRP và calprotectin trong phân trong giai đoạn điều trị dẫn nhập và được duy trì trong suốt giai đoạn duy trì và trong nghiên cứu mở rộng đến tuần 92.
Tiêm chủng
Trong Nghiên cứu vẩy nến 2 (PHOENIX 2) điều trị mở rộng và dài hạn, bệnh nhân người lớn điều trị với STELARA ít nhất 3,5 năm đã có đáp ứng kháng thể với vaccine polysaccharide phế cầu khuẩn và cả vaccine uốn ván tương tự như ở nhóm chứng bệnh nhân vẩy nến không dùng liệu pháp điều trị toàn thân. Tỷ lệ bệnh nhân người lớn sinh các kháng thể chống phế cầu khuẩn và kháng thể chống uốn ván ở mức bảo vệ đều như nhau và hiệu giá kháng thể cũng bằng nhau giữa nhóm bệnh nhân dùng STELARA và nhóm bệnh nhân đối chứng.
Hiệu quả lâm sàng
Bệnh Crohn
Tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab đã được đánh giá trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đa trung tâm trên bệnh nhân người lớn có tình trạng bệnh Crohn đang hoạt động ở mức độ trung bình đến nặng (chỉ số điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh Crohn [CDAI] ở giá trị ≥ 220 và ≤ 450). Chương trình phát triển lâm sàng bao gồm hai nghiên cứu điều trị dẫn nhập theo đường tĩnh mạch kéo dài 8 tuần (UNITI-1 và UNITI-2), sau đó là nghiên cứu về giai đoạn điều trị duy trì có phân nhóm bệnh nhân ngẫu nhiên ngừng dùng thuốc, sử dụng theo đường tiêm dưới da, kéo dài 44 tuần (IM-UNITI), tổng thời gian các nghiên cứu này là 52 tuần điều trị.
Các nghiên cứu điều trị dẫn nhập đã thu nhận 1409 bệnh nhân (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Tiêu chí chính trong cả hai nghiên cứu điều trị dẫn nhập là tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận đáp ứng lâm sàng (được định nghĩa là sự giảm điểm CDAI ≥ 100 điểm) vào tuần 6. Các dữ liệu liên quan đến hiệu quả đã được thu thập và phân tích đến tuần 8 trong cả hai nghiên cứu. Nghiên cứu cho phép sử dụng đồng thời các thuốc corticosteroid đường uống, thuốc điều hòa miễn dịch, các thuốc aminosalicylate và kháng sinh và 75% bệnh nhân vẫn tiếp tục sử dụng ít nhất một thuốc trong số này. Trong cả hai nghiên cứu, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào các nhóm để sử dụng một liều đơn theo đường tĩnh mạch hoặc ustekinumab với liều khuyến cáo theo các mức cân nặng, khoảng 6 mg/kg (xem Bảng 5, mục Liều lượng và cách dùng), hoặc ustekinumab liều cố định 130 mg, hoặc giả dược ở tuần 0.
Bệnh nhân trong nghiên cứu UNITI-1 là những bệnh nhân trước đó đã thất bại hoặc không dung nạp với phác đồ kháng TNFα. Khoảng 48% bệnh nhân đã thất bại với 1 phác đồ kháng TNFα và 52% đã thất bại với 2 hoặc 3 phác đồ kháng TNFα. Trong nghiên cứu này, 29,1% bệnh nhân có đáp ứng ban đầu không đủ (bệnh nhân không đáp ứng nguyên phát), 69,4% đã có đáp ứng nhưng sau đó mất đáp ứng (bệnh nhân không đáp ứng thứ phát), và 36,4% không dung nạp với các phác đồ kháng TNFα.
Các bệnh nhân trong nghiên cứu UNITI-2 là bệnh nhân đã thất bại với ít nhất một phác đồ trị liệu quy ước, bao gồm các corticosteroid hoặc các thuốc điều hòa miễn dịch, hoặc chưa từng sử dụng phác đồ kháng TNF-α (68,6%) hoặc đã từng sử dụng trước đó nhưng chưa có dấu hiệu thất bại với phác đồ kháng TNFα (31,4%).
Trong cả nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2, nhóm điều trị bằng ustekinumab có tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng và thuyên giảm lâm sàng cao hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược (Bảng 1). Nhóm bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab đã ghi nhận đáp ứng và thuyên giảm lâm sàng đáng kể ngay từ tuần 3 và tiếp tục tăng lên cho đến tuần 8. Trong các nghiên cứu điều trị dẫn nhập này, hiệu quả được ghi nhận cao hơn và duy trì tốt hơn trên nhóm bệnh nhân dùng liều theo các mức cân nặng so với nhóm dùng liều 130 mg, và do đó chế độ liều theo các mức cân nặng được coi là liều dẫn nhập dùng đường tĩnh mạch được khuyến cáo.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Nghiên cứu duy trì (IM-UNITI), đánh giá 388 bệnh nhân đã đạt mức đáp ứng lâm sàng 100 điểm tại tuần 8 sau khi điều trị dẫn nhập bằng ustekinumab trong nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để sử dụng liều duy trì theo đường tiêm dưới da với chế độ liều 90 mg ustekinumab mỗi 8 tuần, 90 mg ustekinumab mỗi 12 tuần hoặc giả dược trong 44 tuần (để biết thêm thông tin về chế độ liều duy trì khuyến cáo, xem mục Liều lượng và cách dùng của Tóm tắt đặc tính sản phẩm STELARA Dung dịch tiêm (lọ) và Dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm).
Tỷ lệ bệnh nhân duy trì được sự thuyên giảm lâm sàng và đáp ứng lâm sàng trong nhóm điều trị bằng ustekinumab cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng giả dược tại tuần 44 (xem Bảng 2).
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Trong nghiên cứu IM-UNITI, 29 trong số 129 bệnh nhân không duy trì đáp ứng với ustekinumab khi điều trị mỗi 12 tuần và được phép chỉnh liều để dùng ustekinumab mỗi 8 tuần. Tình trạng mất đáp ứng được định nghĩa là điểm CDAI ≥ 220 và mức tăng ≥ 100 điểm từ điểm CDAI ban đầu. Trên những bệnh nhân này, sự thuyên giảm lâm sàng đã ghi nhận được ở 41,4% bệnh nhân tại thời điểm 16 tuần sau khi chỉnh liều.
Các bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng với phác đồ dẫn nhập ustekinumab tại tuần 8 của nghiên cứu giai đoạn dẫn nhập UNITI-1 và UNITI-2 (476 bệnh nhân) được tham gia vào nhóm không được ngẫu nhiên hóa trong nghiên cứu duy trì (IM-UNITI) và được sử dụng 90 mg ustekinumab đường tiêm dưới da tại thời điểm này. Tám tuần sau đó, 50,5% bệnh nhân đã ghi nhận đáp ứng lâm sàng và tiếp tục được sử dụng liều duy trì mỗi 8 tuần; trong số các bệnh nhân dùng chế độ liều duy trì này, phần lớn duy trì đáp ứng (68,1%) và đạt thuyên giảm (50,2%) vào tuần 44, các tỷ lệ này tương tự với nhóm bệnh nhân đã đáp ứng ngay với phác đồ dẫn nhập ustekinumab.
Trong số 131 bệnh nhân đáp ứng với phác đồ dẫn nhập ustekinumab, và được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng giả dược tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu duy trì, 51 bệnh nhân sau đó đã mất đáp ứng và được sử dụng 90 mg ustekinumab tiêm dưới da mỗi 8 tuần. Phần lớn bệnh nhân đã mất đáp ứng và được sử dụng lại ustekinumab trong vòng 24 tuần sử dụng chế độ truyền dẫn nhập. Trong số 51 bệnh nhân này, 70,6% đã ghi nhận đáp ứng lâm sàng và 39,2% ghi nhận thuyên giảm lâm sàng 16 tuần sau khi sử dụng liều tiêm dưới da ustekinumab đầu tiên.
Trong IM-UNITI, bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu 44 tuần đã đủ điều kiện để tiếp tục điều trị trong một nghiên cứu mở rộng. Trong số 718 bệnh nhân tham gia và được điều trị trong nghiên cứu mở rộng này, thuyên giảm và đáp ứng lâm sàng nhìn chung đã duy trì đến tuần 252 cho cả bệnh nhân thất bại với điều trị TNF và thất bại với điều trị quy ước.
Chưa ghi nhận sự lo ngại mới về tính an toàn trong nghiên cứu mở rộng này ở bệnh nhân Crohn sau đến 5 năm điều trị.
Nội soi
Hình ảnh nội soi niêm mạc đã được đánh giá trên 252 bệnh nhân có hoạt tính bệnh trên nội soi ban đầu phù hợp trong một nghiên cứu nhánh. Tiêu chí chính là sự thay đổi từ mức ban đầu tính theo thang đánh giá rút gọn mức độ nặng trên nội soi áp dụng cho bệnh Crohn (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD)), điểm số đánh giá kết hợp qua 5 đoạn hồi tràng-kết tràng về sự hiện diện/kích thước vùng loét, tỷ lệ bề mặt niêm mạc bị bao phủ bởi vùng loét, tỷ lệ bề mặt niêm mạc bị ảnh hưởng bởi bất kỳ tổn thương nào khác và sự hiện diện/loại của hẹp/chít hẹp ruột. Tại tuần thứ 8, sau khi sử dụng một liều đơn theo phác đồ dẫn nhập đường tĩnh mạch, mức độ thay đổi trên thang điểm SES-CD của nhóm dùng ustekinumab (n = 155, thay đổi trung bình = -2,8) lớn hơn nhóm dùng giả dược (n = 97, thay đổi trung bình = -0,7; p = 0,012).
Đáp ứng trên lỗ rò
Trên một phân nhóm bệnh nhân có lỗ rò thông ở giai đoạn đầu nghiên cứu (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) bệnh nhân được điều trị bằng ustekinumab đã ghi nhận đáp ứng trên lỗ rò sau 44 tuần (được định nghĩa là giảm ≥ 50% số lượng lỗ rò thông ở giai đoạn đầu của nghiên cứu dẫn nhập) so với 5/11 (45,5%) trong nhóm bệnh nhân sử dụng giả dược.
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe đã được đánh giá bằng Bộ câu hỏi bệnh lý viêm ruột (IBDQ) và SF-36. Tại tuần 8, các bệnh nhân sử dụng ustekinumab cho thấy mức độ cải thiện lâm sàng lớn hơn có ý nghĩa thống kê và có ý nghĩa lâm sàng về thang điểm tổng thể IBDQ và thang điểm tóm tắt các chỉ tiêu về tinh thần trong bộ câu hỏi SF-36 trong cả hai nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2, và về thang điểm tóm tắt các chỉ tiêu thể chất trong bộ câu hỏi SF-36 trong nghiên cứu UNITI-2, khi so sánh với giả dược. Sự cải thiện này nhìn chung được duy trì tốt hơn trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab trong nghiên cứu IM-UNITI cho đến tuần 44 khi so sánh với giả dược. Nhìn chung cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được duy trì trong suốt thời gian kéo dài điều trị đến tuần 252.
Viêm loét đại tràng
An toàn và hiệu quả của ustekinumab được đánh giá trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đa trung tâm ở bệnh nhân người lớn bị viêm loét đại tràng thể hoạt động ở mức độ trung bình đến nặng (điểm Mayo 6 đến 12; Điểm nội soi ≥ 2). Chương trình phát triển lâm sàng bao gồm một nghiên cứu liều dẫn nhập đường tĩnh mạch (gọi tắt là UNIFI-I) với điều trị tới 16 tuần, sau đó là nghiên cứu về giai đoạn điều trị duy trì có phân nhóm bệnh nhân ngẫu nhiên ngừng dùng thuốc, sử dụng theo đường tiêm dưới da, kéo dài 44 tuần (gọi tắt là UNIFI-M) trong ít nhất 52 tuần điều trị.
Các kết quả về hiệu quả được trình bày cho UNIFI-I và UNIFI-M được dựa trên đánh giá nội soi tập trung.
UNIFI-I bao gồm 961 bệnh nhân. Tiêu chí chính của nghiên cứu điều trị dẫn nhập là tỷ lệ các đối tượng có thuyên giảm lâm sàng ở tuần thứ 8. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào các nhóm để sử dụng một liều đơn theo đường tĩnh mạch của hoặc ustekinumab với liều khuyến cáo theo các mức cân nặng, khoảng 6 mg/kg (xem Bảng 5, mục Liều lượng và cách dùng), hoặc một liều cố định 130 mg ustekinumab, hoặc giả dược ở tuần 0.
Được phép dùng đồng thời corticosteroid đường uống, các thuốc điều hòa miễn dịch và các aminosalicylate và 90% bệnh nhân tiếp tục được dùng ít nhất một trong số các loại thuốc này. Bệnh nhân được thu nhận phải đã thất bại với điều trị quy ước (corticosteroid hoặc thuốc điều hòa miễn dịch) hoặc ít nhất một thuốc sinh học (thuốc đối kháng TNFα và/hoặc vedolizumab). 49% bệnh nhân đã thất bại với trị liệu quy ước, nhưng không phải là thuốc sinh học (trong đó 94% chưa từng dùng thuốc sinh học). 51% bệnh nhân đã thất bại hoặc không dung nạp với thuốc sinh học. Khoảng 50% bệnh nhân đã thất bại với ít nhất 1 liệu pháp đối kháng TNFα trước đó (trong đó 48% là những bệnh nhân không đáp ứng nguyên phát) và 17% đã thất bại với ít nhất 1 liệu pháp đối kháng TNFα và vedolizumab.
Trong UNIFI-I, có một tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm lâm sàng cao hơn đáng kể ở nhóm được điều trị bằng ustekinumab so với giả dược ở tuần thứ 8 (Bảng 3). Ngay từ Tuần thứ 2, lịch khám sớm nhất trong nghiên cứu và mỗi lần khám sau đó, tỷ lệ bệnh nhân dùng ustekinumab không bị chảy máu trực tràng hoặc đạt được tần suất đi ngoài phân bình thường cao hơn so với bệnh nhân dùng giả dược. Đã thấy có sự khác biệt đáng kể về điểm Mayo một phần và sự thuyên giảm triệu chứng giữa nhóm dùng ustekinumab và giả dược ngay từ Tuần 2.
Hiệu quả cao hơn ở nhóm dùng liều theo phân nhóm cân nặng (6 mg/kg) so với nhóm liều 130 mg ở các tiêu chí được chọn, và do đó, liều theo phân nhóm cân nặng là liều dẫn nhập đường tĩnh mạch được khuyến cáo.
- xem Bảng 3.

Image from Drug Label Content

UNIFI-M, đã đánh giá 523 bệnh nhân đạt được đáp ứng lâm sàng khi sử dụng liều đơn ustekinumab đường tĩnh mạch (IV) trong UNIFI-I. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận chế độ duy trì tiêm dưới da 90 mg ustekinumab mỗi 8 tuần, 90 mg ustekinumab mỗi 12 tuần hoặc giả dược trong 44 tuần (để biết liều duy trì được khuyến cáo, xem Liều lượng và cách dùng trong Tóm tắt đặc tính sản phẩm của Dung dịch tiêm STELARA (lọ) và Dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm).
Tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm lâm sàng ở cả hai nhóm được điều trị bằng ustekinumab lớn hơn đáng kể so với nhóm giả dược ở tuần 44.
- xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Tác dụng có lợi của ustekinumab trên đáp ứng lâm sàng, làm lành niêm mạc và thuyên giảm lâm sàng được quan sát thấy ở cả giai đoạn dẫn nhập và duy trì trên những bệnh nhân thất bại với điều trị quy ước nhưng không phải là liệu pháp sinh học, cũng như ở những người đã thất bại với ít nhất một liệu pháp đối kháng TNFα trước đó bao gồm ở những bệnh nhân không đáp ứng nguyên phát với liệu pháp đối kháng TNFα. Một tác dụng có lợi cũng được ghi nhận ở giai đoạn dẫn nhập trên những bệnh nhân thất bại với ít nhất một liệu pháp đối kháng TNFα trước đó và vedolizumab, tuy nhiên số bệnh nhân trong phân nhóm này quá nhỏ để đưa ra kết luận chắc chắn về tác dụng có lợi trong nhóm này trong giai đoạn duy trì.
Bệnh nhân có đáp ứng tại Tuần 16 với điều trị dẫn nhập ustekinumab
Những bệnh nhân được điều trị bằng ustekinumab không đáp ứng vào tuần thứ 8 của UNIFI-I đã được dùng 90 mg ustekinumab tiêm dưới da vào tuần 8 (36% bệnh nhân). Trong số những bệnh nhân đó, 9% bệnh nhân ban đầu được chọn ngẫu nhiên vào nhóm dùng liều dẫn nhập được khuyến cáo đã đạt được thuyên giảm lâm sàng và 58% đạt được đáp ứng lâm sàng ở Tuần 16.
Những bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng với liều dẫn nhập ustekinumab ở tuần thứ 8 của nghiên cứu UNIFI-I nhưng đã có đáp ứng ở tuần 16 (157 bệnh nhân) được đưa vào nhóm không phân ngẫu nhiên của UNIFI-M và tiếp tục dùng liều duy trì mỗi 8 tuần; trong số những bệnh nhân này, phần lớn (62%) duy trì đáp ứng và 30% đạt được thuyên giảm ở tuần 44.
Nghiên cứu mở rộng
Trong nghiên cứu UNIFI, những bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu đến tuần 44 đủ điều kiện để tiếp tục điều trị trong nghiên cứu mở rộng. Trong số 588 bệnh nhân tham gia và điều trị trong nghiên cứu mở rộng, nhìn chung duy trì được thuyên giảm triệu chứng đến tuần 92 đối với những bệnh nhân đã thất bại với phương pháp điều trị quy ước (nhưng không phải thuốc sinh học) và những người đã thất bại với phương pháp điều trị sinh học bao gồm cả những người đã thất bại với một thuốc kháng TNF và vedolizumab.
Chưa ghi nhận sự lo ngại mới về tính an toàn trong nghiên cứu mở rộng lên tới 2 năm điều trị trên bệnh nhân viêm loét đại tràng.
Bình thường hóa qua nội soi
Bình thường hóa qua nội soi được định nghĩa là phân nhóm điểm Mayo nội soi là 0 đã được quan sát sớm nhất là vào tuần 8 của UNIFI-I. Vào tuần 44 của UNIFI-M, kết quả này đã đạt được ở 24% và 29% bệnh nhân được điều trị bằng ustekinumab mỗi 12 hoặc mỗi 8 tuần, so với 18% bệnh nhân trong nhóm giả dược.
Lành niêm mạc qua mô bệnh học & mô bệnh học nội soi
Lành về mô học (được định nghĩa là sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính trong <5% khe tuyến, không phá hủy khe tuyến và không bị bào mòn, loét hoặc mô hạt) được đánh giá tại Tuần 8 của UNIFI-I và Tuần 44 của UNIFI-M. Vào tuần 8, sau một liều dẫn nhập tiêm tĩnh mạch, tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm dùng liều khuyến cáo đã đạt được lành niêm mạc về mô bệnh học (36%) lớn hơn đáng kể so với bệnh nhân trong nhóm giả dược (22%). Vào Tuần 44, việc duy trì hiệu quả này đã được ghi nhận với bệnh nhân được lành niêm mạc qua xét nghiệm mô bệnh học dùng ustekinumab mỗi 12 tuần (54%) và mỗi 8 tuần (59%) nhiều hơn so với giả dược (33%).
Một tiêu chí kết hợp của làm lành niêm mạc qua đánh giá nội soi - mô bệnh học được định nghĩa là các đối tượng có cả lành niêm mạc và lành về mô bệnh học được đánh giá ở tuần thứ 8 của UNIFI-I và tuần 44 của UNIFI-M. Bệnh nhân dùng ustekinumab với liều khuyến cáo cho thấy sự cải thiện đáng kể về tiêu chí lành niêm mạc qua nội soi – mô bệnh học ở tuần thứ 8 ở nhóm ustekinumab (18%) so với nhóm giả dược (9%). Vào tuần thứ 44, việc duy trì hiệu quả này đã được ghi nhận với bệnh nhân nhóm ustekinumab lành niêm mạc qua nội soi-mô bệnh học khi dùng mỗi 12 tuần (39%) và mỗi 8 tuần (46%) nhiều hơn so với giả dược (24%).
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được đánh giá bằng bảng câu hỏi về bệnh viêm ruột (IBDQ), SF-36 và EuroQoL-5D (EQ-5D).
Vào tuần 8 của UNIFI-I, bệnh nhân dùng ustekinumab đã cho thấy sự cải thiện nhiều hơn đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng trên tổng điểm IBDQ, EQ-5D và EQ-5D VAS và Điểm tóm tắt các chỉ tiêu về tinh thần SF-36 (SF-36 Mental Component Summary Score) và Điểm tóm tắt các chỉ tiêu về thể chất SF-36 (SF-36 Physical Component Summary Score) khi so sánh với giả dược. Những cải thiện này được duy trì ở những bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab ở UNIFI-M đến tuần 44. Nhìn chung, đã duy trì được cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe khi đo bằng IBDQ và SF-36 trong nghiên cứu mở rộng đến tuần 92.
Bệnh nhân dùng ustekinumab đã có nhiều cải thiện hơn đáng kể về năng suất làm việc do giảm điểm nhiều hơn trong tiêu chí đánh giá suy giảm công việc nói chung và suy giảm hoạt động, theo đánh giá của bảng câu hỏi WPAI-GH, so với bệnh nhân dùng giả dược.
Nhập viện và các phẫu thuật liên quan đến viêm loét đại tràng (UC)
Đến tuần 8 của UNIFI-I, tỷ lệ các đối tượng nhập viện do bệnh UC thấp hơn đáng kể đối với các đối tượng trong nhóm dùng liều khuyến cáo ustekinumab (1,6%, 5/322) so với các đối tượng trong nhóm giả dược (4,4%, 14/319) và không có đối tượng phải phẫu thuật do bệnh UC ở những đối tượng dùng ustekinumab với liều dẫn nhập được khuyến cáo so với 0,6% (2/319) đối tượng trong nhóm giả dược.
Đến tuần 44 của UNIFI-M, đã thấy số lượng nhập viện do UC thấp hơn đáng kể ở các đối tượng trong nhóm ustekinumab kết hợp (2,0%, 7/348) so với các đối tượng trong nhóm giả dược (5,7%, 10/175). Số lượng đối tượng trong nhóm ustekinumab (0,6%, 2/348) phải phẫu thuật do bệnh UC thấp hơn về số học so với các đối tượng trong nhóm giả dược (1,7%, 3/175) cho đến tuần 44.
Tính sinh miễn dịch
Kháng thể kháng ustekinumab có thể hình thành trong quá trình điều trị bằng ustekinumab và hầu hết là kháng thể trung hòa. Sự hình thành kháng thể kháng ustekinumab liên quan tới sự tăng độ thanh thải của ustekinumab ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng. Không quan sát thấy giảm hiệu quả. Không có mối liên quan rõ ràng giữa sự hiện diện của kháng thể kháng ustekinumab và tần suất phản ứng tại chỗ tiêm.
Đối tượng trẻ em
Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp kết quả của các nghiên cứu liên quan đến ustekinumab trên một hoặc nhiều phân nhóm của đối tượng trẻ em trong bệnh Crohn và viêm loét đại tràng (Xem mục Liều lượng và cách dùng để có thêm thông tin về việc sử dụng thuốc trên trẻ em).
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Khi dùng liều dẫn nhập đường tĩnh mạch theo liều khuyến cáo, một giờ sau khi truyền đã quan sát trung vị nồng độ đỉnh ustekinumab trong huyết thanh là 126,1 mcg/mL ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn và 127 mcg/mL ở bệnh nhân mắc viêm loét đại tràng.
Phân bố
Trung vị của thể tích phân bố trong giai đoạn cuối (Vz) sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn trên bệnh nhân vẩy nến nằm trong khoảng 57 đến 83 mL/kg.
Chuyển hóa
Chưa biết rõ con đường chuyển hóa của ustekinumab.
Thải trừ
Ở bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, trung vị của hệ số thanh thải toàn thân (CL) sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất nằm trong khoảng từ 1,99 đến 2,34 mL/ngày/kg cân nặng. Ở bệnh nhân mắc bệnh viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, vẩy nến và/hoặc viêm khớp vẩy nến, trung vị thời gian bán thải (t1/2) của ustekinumab xấp xỉ 3 tuần, dao động trong khoảng từ 15 đến 32 ngày trong tất cả các nghiên cứu về bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến.
Khoảng tuyến tính của liều dùng
Ở những bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, phơi nhiễm toàn thân của ustekinumab (Cmax và AUC) tăng tỷ lệ với liều dùng khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn nằm trong khoảng từ 0,09 mg/kg đến 4,5 mg/kg.
Đối tượng đặc biệt
Không có dữ liệu dược động học trên bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. Không có các nghiên cứu chuyên biệt về việc dùng ustekinumab đường tĩnh mạch được thực hiện trên bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân trẻ em.
Ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, giá trị biến thiên của thanh thải ustekinumab bị ảnh hưởng bởi cân nặng, nồng độ albumin huyết thanh, giới tính, tình trạng kháng thể kháng ustekinumab, trong đó cân nặng là yếu tố đồng biến chính ảnh hưởng tới thể tích phân bố. Ngoài ra, trong bệnh Crohn, thanh thải bị ảnh hưởng bởi protein phản ứng C, thất bại với kháng TNF và chủng tộc (châu Á so với không phải châu Á). Tác động của các đồng biến này nằm trong phạm vi ± 20% giá trị điển hình hoặc tham chiếu của thông số PK tương ứng, do đó điều chỉnh liều không đảm bảo cho các đồng biến này. Dùng đồng thời với các chất điều hòa miễn dịch không gây ảnh hưởng đáng kể đến sự phân bố ustekinumab.
Điều hòa các enzyme CYP450
Các tác dụng của IL-12 hoặc IL-23 lên sự điều hòa của các enzyme CYP450 đã được đánh giá trong một nghiên cứu in vitro sử dụng tế bào gan người. Nghiên cứu này cho thấy IL-12 và/hoặc IL-23 ở mức 10 ng/mL không làm thay đổi các hoạt động của enzyme CYP450 ở người (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, hoặc 3A4, xem mục Tương tác).
DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG
Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt (ví dụ như độc tính trên cơ quan) cho người, dựa vào các nghiên cứu về độc tính dùng liều lặp lại và độc tính trên sự phát triển và khả năng sinh sản, bao gồm các đánh giá về an toàn dược lý. Trong các nghiên cứu độc tính trên sự phát triển và khả năng sinh sản ở khỉ đuôi dài (khỉ cynomolgus), không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào lên các chỉ số về khả năng sinh sản của khỉ đực cũng như dị tật bẩm sinh hoặc độc tính trên sự phát triển. Không phát hiện tác dụng bất lợi nào lên các chỉ số về khả năng sinh sản của khỉ cái bằng cách sử dụng một kháng thể tương tự tác động lên IL-12/23 ở chuột nhắt.
Trong các nghiên cứu trên động vật, những mức liều được sử dụng cao hơn đến khoảng 45 lần liều tương đương cao nhất dự định sẽ dùng cho bệnh nhân vẩy nến và dẫn đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh ở khỉ cao hơn 100 lần so với nồng độ quan sát được ở người.
Không thực hiện các nghiên cứu về tính gây ung thư với ustekinumab do thiếu các mô hình phù hợp đối với một kháng thể không có phản ứng chéo với tiểu đơn vị protein p40 của IL-12/23 trên loài gặm nhấm.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in