Stelara 130mg

Mỗi lọ 26 mL: Ustekinumab* 130 mg (5 mg/mL).
*Ustekinumab là một kháng thể đơn dòng IgG1κ hoàn toàn của người tác động lên đích interleukin (IL)-12/23 được sản xuất bằng phương pháp tái tổ hợp DNA dòng tế bào ung thư tủy xương của chuột.

Tá dược: Muối EDTA dinatri dihydrate, L-histidine, L-histidine monohydrochloride monohydrate, L-methionine, polysorbate 80, sucrose, nước pha tiêm.
Dạng bào chế: Dung dịch đậm đặc pha truyền.
Dung dịch trong, từ không màu đến màu vàng nhạt.

ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm dược lý điều trị: Chất ức chế miễn dịch, ức chế interleukin, mã ATC: L04AC05.
Cơ chế tác dụng
Ustekinumab là một kháng thể đơn dòng IgG1κ hoàn toàn của người có ái lực gắn kết đặc hiệu đối với tiểu đơn vị p40 protein chung của cytokine interleukin (IL)-12 và IL-23 ở người. Ustekinumab ức chế hoạt tính sinh học của IL-12 và IL-23 bằng cách ngăn cản p40 gắn với thụ thể IL-12Rβ1 trên bề mặt của các tế bào miễn dịch. Ustekinumab không thể gắn với IL-12 hoặc IL-23 đã liên kết trước với thụ thể IL-12Rβ1 ở bề mặt tế bào. Do đó, ustekinumab không tham gia vào phản ứng gây độc tế bào qua trung gian bổ thể hoặc kháng thể với các thụ thể IL-12 và/hoặc IL-23. IL-12 và IL-23 là những cytokine được cấu tạo bởi 2 đơn phân khác nhau và được tiết bởi tế bào trình diện kháng nguyên bị hoạt hóa, như đại thực bào và tế bào đuôi gai [tế bào tua], và cả hai cytokine này đều tham gia vào các hoạt động miễn dịch; IL-12 kích thích các tế bào diệt tự nhiên (NK) và gây biệt hóa các tế bào T có CD4+ thành kiểu hình tế bào T hỗ trợ 1 (Th1), trong khi đó IL-23 làm đẩy mạnh quá trình biệt hóa tạo tế bào T hỗ trợ 17 (Th17). Tuy nhiên, sự điều tiết bất thường của IL-12 và IL-23 thường gắn liền với các bệnh mắc phải qua trung gian miễn dịch, như bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng.
Bằng cách gắn kết với tiểu đơn vị p40 chung của IL-12 và IL-23, ustekinumab có thể phát huy các tác dụng lâm sàng trong bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng vì làm gián đoạn các quá trình biệt hóa Th1 và Th17 do cytokine tác động, mà các quá trình này có vai trò chủ yếu trong bệnh sinh của các căn bệnh này.
Điều trị ustekinumab trên bệnh nhân bị bệnh Crohn cho thấy giảm các chỉ số viêm bao gồm Protein phản ứng C (CRP) và calprotectin trong phân trong giai đoạn điều trị dẫn nhập và sau đó được duy trì trong suốt giai đoạn điều trị duy trì. Đánh giá CRP trong nghiên cứu mở rộng và giám sát thuyên giảm trong giai đoạn duy trì nhìn chung đã được duy trì đến tuần 252.
Điều trị ustekinumab trên bệnh nhân viêm loét đại tràng cho thấy giảm các chỉ số viêm bao gồm CRP và calprotectin trong phân trong giai đoạn điều trị dẫn nhập và được duy trì trong suốt giai đoạn duy trì và trong nghiên cứu mở rộng đến tuần 92.
Tiêm chủng
Trong Nghiên cứu vẩy nến 2 (PHOENIX 2) điều trị mở rộng và dài hạn, bệnh nhân người lớn điều trị với STELARA ít nhất 3,5 năm đã có đáp ứng kháng thể với vaccine polysaccharide phế cầu khuẩn và cả vaccine uốn ván tương tự như ở nhóm chứng bệnh nhân vẩy nến không dùng liệu pháp điều trị toàn thân. Tỷ lệ bệnh nhân người lớn sinh các kháng thể chống phế cầu khuẩn và kháng thể chống uốn ván ở mức bảo vệ đều như nhau và hiệu giá kháng thể cũng bằng nhau giữa nhóm bệnh nhân dùng STELARA và nhóm bệnh nhân đối chứng.
Hiệu quả lâm sàng
Bệnh Crohn
Tính an toàn và hiệu quả của ustekinumab đã được đánh giá trong ba nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đa trung tâm trên bệnh nhân người lớn có tình trạng bệnh Crohn đang hoạt động ở mức độ trung bình đến nặng (chỉ số điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh Crohn [CDAI] ở giá trị ≥ 220 và ≤ 450). Chương trình phát triển lâm sàng bao gồm hai nghiên cứu điều trị dẫn nhập theo đường tĩnh mạch kéo dài 8 tuần (UNITI-1 và UNITI-2), sau đó là nghiên cứu về giai đoạn điều trị duy trì có phân nhóm bệnh nhân ngẫu nhiên ngừng dùng thuốc, sử dụng theo đường tiêm dưới da, kéo dài 44 tuần (IM-UNITI), tổng thời gian các nghiên cứu này là 52 tuần điều trị.
Các nghiên cứu điều trị dẫn nhập đã thu nhận 1409 bệnh nhân (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640). Tiêu chí chính trong cả hai nghiên cứu điều trị dẫn nhập là tỷ lệ bệnh nhân ghi nhận đáp ứng lâm sàng (được định nghĩa là sự giảm điểm CDAI ≥ 100 điểm) vào tuần 6. Các dữ liệu liên quan đến hiệu quả đã được thu thập và phân tích đến tuần 8 trong cả hai nghiên cứu. Nghiên cứu cho phép sử dụng đồng thời các thuốc corticosteroid đường uống, thuốc điều hòa miễn dịch, các thuốc aminosalicylate và kháng sinh và 75% bệnh nhân vẫn tiếp tục sử dụng ít nhất một thuốc trong số này. Trong cả hai nghiên cứu, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào các nhóm để sử dụng một liều đơn theo đường tĩnh mạch hoặc ustekinumab với liều khuyến cáo theo các mức cân nặng, khoảng 6 mg/kg (xem Bảng 5, mục Liều lượng và cách dùng), hoặc ustekinumab liều cố định 130 mg, hoặc giả dược ở tuần 0.
Bệnh nhân trong nghiên cứu UNITI-1 là những bệnh nhân trước đó đã thất bại hoặc không dung nạp với phác đồ kháng TNFα. Khoảng 48% bệnh nhân đã thất bại với 1 phác đồ kháng TNFα và 52% đã thất bại với 2 hoặc 3 phác đồ kháng TNFα. Trong nghiên cứu này, 29,1% bệnh nhân có đáp ứng ban đầu không đủ (bệnh nhân không đáp ứng nguyên phát), 69,4% đã có đáp ứng nhưng sau đó mất đáp ứng (bệnh nhân không đáp ứng thứ phát), và 36,4% không dung nạp với các phác đồ kháng TNFα.
Các bệnh nhân trong nghiên cứu UNITI-2 là bệnh nhân đã thất bại với ít nhất một phác đồ trị liệu quy ước, bao gồm các corticosteroid hoặc các thuốc điều hòa miễn dịch, hoặc chưa từng sử dụng phác đồ kháng TNF-α (68,6%) hoặc đã từng sử dụng trước đó nhưng chưa có dấu hiệu thất bại với phác đồ kháng TNFα (31,4%).
Trong cả nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2, nhóm điều trị bằng ustekinumab có tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng và thuyên giảm lâm sàng cao hơn đáng kể so với nhóm dùng giả dược (Bảng 1). Nhóm bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab đã ghi nhận đáp ứng và thuyên giảm lâm sàng đáng kể ngay từ tuần 3 và tiếp tục tăng lên cho đến tuần 8. Trong các nghiên cứu điều trị dẫn nhập này, hiệu quả được ghi nhận cao hơn và duy trì tốt hơn trên nhóm bệnh nhân dùng liều theo các mức cân nặng so với nhóm dùng liều 130 mg, và do đó chế độ liều theo các mức cân nặng được coi là liều dẫn nhập dùng đường tĩnh mạch được khuyến cáo.
- xem Bảng 1.



Nghiên cứu duy trì (IM-UNITI), đánh giá 388 bệnh nhân đã đạt mức đáp ứng lâm sàng 100 điểm tại tuần 8 sau khi điều trị dẫn nhập bằng ustekinumab trong nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để sử dụng liều duy trì theo đường tiêm dưới da với chế độ liều 90 mg ustekinumab mỗi 8 tuần, 90 mg ustekinumab mỗi 12 tuần hoặc giả dược trong 44 tuần (để biết thêm thông tin về chế độ liều duy trì khuyến cáo, xem mục Liều lượng và cách dùng của Tóm tắt đặc tính sản phẩm STELARA Dung dịch tiêm (lọ) và Dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm).
Tỷ lệ bệnh nhân duy trì được sự thuyên giảm lâm sàng và đáp ứng lâm sàng trong nhóm điều trị bằng ustekinumab cao hơn đáng kể so với nhóm sử dụng giả dược tại tuần 44 (xem Bảng 2).
- xem Bảng 2.



Trong nghiên cứu IM-UNITI, 29 trong số 129 bệnh nhân không duy trì đáp ứng với ustekinumab khi điều trị mỗi 12 tuần và được phép chỉnh liều để dùng ustekinumab mỗi 8 tuần. Tình trạng mất đáp ứng được định nghĩa là điểm CDAI ≥ 220 và mức tăng ≥ 100 điểm từ điểm CDAI ban đầu. Trên những bệnh nhân này, sự thuyên giảm lâm sàng đã ghi nhận được ở 41,4% bệnh nhân tại thời điểm 16 tuần sau khi chỉnh liều.
Các bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng với phác đồ dẫn nhập ustekinumab tại tuần 8 của nghiên cứu giai đoạn dẫn nhập UNITI-1 và UNITI-2 (476 bệnh nhân) được tham gia vào nhóm không được ngẫu nhiên hóa trong nghiên cứu duy trì (IM-UNITI) và được sử dụng 90 mg ustekinumab đường tiêm dưới da tại thời điểm này. Tám tuần sau đó, 50,5% bệnh nhân đã ghi nhận đáp ứng lâm sàng và tiếp tục được sử dụng liều duy trì mỗi 8 tuần; trong số các bệnh nhân dùng chế độ liều duy trì này, phần lớn duy trì đáp ứng (68,1%) và đạt thuyên giảm (50,2%) vào tuần 44, các tỷ lệ này tương tự với nhóm bệnh nhân đã đáp ứng ngay với phác đồ dẫn nhập ustekinumab.
Trong số 131 bệnh nhân đáp ứng với phác đồ dẫn nhập ustekinumab, và được phân ngẫu nhiên vào nhóm dùng giả dược tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu duy trì, 51 bệnh nhân sau đó đã mất đáp ứng và được sử dụng 90 mg ustekinumab tiêm dưới da mỗi 8 tuần. Phần lớn bệnh nhân đã mất đáp ứng và được sử dụng lại ustekinumab trong vòng 24 tuần sử dụng chế độ truyền dẫn nhập. Trong số 51 bệnh nhân này, 70,6% đã ghi nhận đáp ứng lâm sàng và 39,2% ghi nhận thuyên giảm lâm sàng 16 tuần sau khi sử dụng liều tiêm dưới da ustekinumab đầu tiên.
Trong IM-UNITI, bệnh nhân hoàn tất nghiên cứu 44 tuần đã đủ điều kiện để tiếp tục điều trị trong một nghiên cứu mở rộng. Trong số 718 bệnh nhân tham gia và được điều trị trong nghiên cứu mở rộng này, thuyên giảm và đáp ứng lâm sàng nhìn chung đã duy trì đến tuần 252 cho cả bệnh nhân thất bại với điều trị TNF và thất bại với điều trị quy ước.
Chưa ghi nhận sự lo ngại mới về tính an toàn trong nghiên cứu mở rộng này ở bệnh nhân Crohn sau đến 5 năm điều trị.
Nội soi
Hình ảnh nội soi niêm mạc đã được đánh giá trên 252 bệnh nhân có hoạt tính bệnh trên nội soi ban đầu phù hợp trong một nghiên cứu nhánh. Tiêu chí chính là sự thay đổi từ mức ban đầu tính theo thang đánh giá rút gọn mức độ nặng trên nội soi áp dụng cho bệnh Crohn (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease (SES-CD)), điểm số đánh giá kết hợp qua 5 đoạn hồi tràng-kết tràng về sự hiện diện/kích thước vùng loét, tỷ lệ bề mặt niêm mạc bị bao phủ bởi vùng loét, tỷ lệ bề mặt niêm mạc bị ảnh hưởng bởi bất kỳ tổn thương nào khác và sự hiện diện/loại của hẹp/chít hẹp ruột. Tại tuần thứ 8, sau khi sử dụng một liều đơn theo phác đồ dẫn nhập đường tĩnh mạch, mức độ thay đổi trên thang điểm SES-CD của nhóm dùng ustekinumab (n = 155, thay đổi trung bình = -2,8) lớn hơn nhóm dùng giả dược (n = 97, thay đổi trung bình = -0,7; p = 0,012).
Đáp ứng trên lỗ rò
Trên một phân nhóm bệnh nhân có lỗ rò thông ở giai đoạn đầu nghiên cứu (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) bệnh nhân được điều trị bằng ustekinumab đã ghi nhận đáp ứng trên lỗ rò sau 44 tuần (được định nghĩa là giảm ≥ 50% số lượng lỗ rò thông ở giai đoạn đầu của nghiên cứu dẫn nhập) so với 5/11 (45,5%) trong nhóm bệnh nhân sử dụng giả dược.
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe đã được đánh giá bằng Bộ câu hỏi bệnh lý viêm ruột (IBDQ) và SF-36. Tại tuần 8, các bệnh nhân sử dụng ustekinumab cho thấy mức độ cải thiện lâm sàng lớn hơn có ý nghĩa thống kê và có ý nghĩa lâm sàng về thang điểm tổng thể IBDQ và thang điểm tóm tắt các chỉ tiêu về tinh thần trong bộ câu hỏi SF-36 trong cả hai nghiên cứu UNITI-1 và UNITI-2, và về thang điểm tóm tắt các chỉ tiêu thể chất trong bộ câu hỏi SF-36 trong nghiên cứu UNITI-2, khi so sánh với giả dược. Sự cải thiện này nhìn chung được duy trì tốt hơn trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab trong nghiên cứu IM-UNITI cho đến tuần 44 khi so sánh với giả dược. Nhìn chung cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được duy trì trong suốt thời gian kéo dài điều trị đến tuần 252.
Viêm loét đại tràng
An toàn và hiệu quả của ustekinumab được đánh giá trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, đa trung tâm ở bệnh nhân người lớn bị viêm loét đại tràng thể hoạt động ở mức độ trung bình đến nặng (điểm Mayo 6 đến 12; Điểm nội soi ≥ 2). Chương trình phát triển lâm sàng bao gồm một nghiên cứu liều dẫn nhập đường tĩnh mạch (gọi tắt là UNIFI-I) với điều trị tới 16 tuần, sau đó là nghiên cứu về giai đoạn điều trị duy trì có phân nhóm bệnh nhân ngẫu nhiên ngừng dùng thuốc, sử dụng theo đường tiêm dưới da, kéo dài 44 tuần (gọi tắt là UNIFI-M) trong ít nhất 52 tuần điều trị.
Các kết quả về hiệu quả được trình bày cho UNIFI-I và UNIFI-M được dựa trên đánh giá nội soi tập trung.
UNIFI-I bao gồm 961 bệnh nhân. Tiêu chí chính của nghiên cứu điều trị dẫn nhập là tỷ lệ các đối tượng có thuyên giảm lâm sàng ở tuần thứ 8. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào các nhóm để sử dụng một liều đơn theo đường tĩnh mạch của hoặc ustekinumab với liều khuyến cáo theo các mức cân nặng, khoảng 6 mg/kg (xem Bảng 5, mục Liều lượng và cách dùng), hoặc một liều cố định 130 mg ustekinumab, hoặc giả dược ở tuần 0.
Được phép dùng đồng thời corticosteroid đường uống, các thuốc điều hòa miễn dịch và các aminosalicylate và 90% bệnh nhân tiếp tục được dùng ít nhất một trong số các loại thuốc này. Bệnh nhân được thu nhận phải đã thất bại với điều trị quy ước (corticosteroid hoặc thuốc điều hòa miễn dịch) hoặc ít nhất một thuốc sinh học (thuốc đối kháng TNFα và/hoặc vedolizumab). 49% bệnh nhân đã thất bại với trị liệu quy ước, nhưng không phải là thuốc sinh học (trong đó 94% chưa từng dùng thuốc sinh học). 51% bệnh nhân đã thất bại hoặc không dung nạp với thuốc sinh học. Khoảng 50% bệnh nhân đã thất bại với ít nhất 1 liệu pháp đối kháng TNFα trước đó (trong đó 48% là những bệnh nhân không đáp ứng nguyên phát) và 17% đã thất bại với ít nhất 1 liệu pháp đối kháng TNFα và vedolizumab.
Trong UNIFI-I, có một tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm lâm sàng cao hơn đáng kể ở nhóm được điều trị bằng ustekinumab so với giả dược ở tuần thứ 8 (Bảng 3). Ngay từ Tuần thứ 2, lịch khám sớm nhất trong nghiên cứu và mỗi lần khám sau đó, tỷ lệ bệnh nhân dùng ustekinumab không bị chảy máu trực tràng hoặc đạt được tần suất đi ngoài phân bình thường cao hơn so với bệnh nhân dùng giả dược. Đã thấy có sự khác biệt đáng kể về điểm Mayo một phần và sự thuyên giảm triệu chứng giữa nhóm dùng ustekinumab và giả dược ngay từ Tuần 2.
Hiệu quả cao hơn ở nhóm dùng liều theo phân nhóm cân nặng (6 mg/kg) so với nhóm liều 130 mg ở các tiêu chí được chọn, và do đó, liều theo phân nhóm cân nặng là liều dẫn nhập đường tĩnh mạch được khuyến cáo.
- xem Bảng 3.



UNIFI-M, đã đánh giá 523 bệnh nhân đạt được đáp ứng lâm sàng khi sử dụng liều đơn ustekinumab đường tĩnh mạch (IV) trong UNIFI-I. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên để nhận chế độ duy trì tiêm dưới da 90 mg ustekinumab mỗi 8 tuần, 90 mg ustekinumab mỗi 12 tuần hoặc giả dược trong 44 tuần (để biết liều duy trì được khuyến cáo, xem Liều lượng và cách dùng trong Tóm tắt đặc tính sản phẩm của Dung dịch tiêm STELARA (lọ) và Dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm).
Tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm lâm sàng ở cả hai nhóm được điều trị bằng ustekinumab lớn hơn đáng kể so với nhóm giả dược ở tuần 44.
- xem Bảng 4.



Tác dụng có lợi của ustekinumab trên đáp ứng lâm sàng, làm lành niêm mạc và thuyên giảm lâm sàng được quan sát thấy ở cả giai đoạn dẫn nhập và duy trì trên những bệnh nhân thất bại với điều trị quy ước nhưng không phải là liệu pháp sinh học, cũng như ở những người đã thất bại với ít nhất một liệu pháp đối kháng TNFα trước đó bao gồm ở những bệnh nhân không đáp ứng nguyên phát với liệu pháp đối kháng TNFα. Một tác dụng có lợi cũng được ghi nhận ở giai đoạn dẫn nhập trên những bệnh nhân thất bại với ít nhất một liệu pháp đối kháng TNFα trước đó và vedolizumab, tuy nhiên số bệnh nhân trong phân nhóm này quá nhỏ để đưa ra kết luận chắc chắn về tác dụng có lợi trong nhóm này trong giai đoạn duy trì.
Bệnh nhân có đáp ứng tại Tuần 16 với điều trị dẫn nhập ustekinumab
Những bệnh nhân được điều trị bằng ustekinumab không đáp ứng vào tuần thứ 8 của UNIFI-I đã được dùng 90 mg ustekinumab tiêm dưới da vào tuần 8 (36% bệnh nhân). Trong số những bệnh nhân đó, 9% bệnh nhân ban đầu được chọn ngẫu nhiên vào nhóm dùng liều dẫn nhập được khuyến cáo đã đạt được thuyên giảm lâm sàng và 58% đạt được đáp ứng lâm sàng ở Tuần 16.
Những bệnh nhân không có đáp ứng lâm sàng với liều dẫn nhập ustekinumab ở tuần thứ 8 của nghiên cứu UNIFI-I nhưng đã có đáp ứng ở tuần 16 (157 bệnh nhân) được đưa vào nhóm không phân ngẫu nhiên của UNIFI-M và tiếp tục dùng liều duy trì mỗi 8 tuần; trong số những bệnh nhân này, phần lớn (62%) duy trì đáp ứng và 30% đạt được thuyên giảm ở tuần 44.
Nghiên cứu mở rộng
Trong nghiên cứu UNIFI, những bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu đến tuần 44 đủ điều kiện để tiếp tục điều trị trong nghiên cứu mở rộng. Trong số 588 bệnh nhân tham gia và điều trị trong nghiên cứu mở rộng, nhìn chung duy trì được thuyên giảm triệu chứng đến tuần 92 đối với những bệnh nhân đã thất bại với phương pháp điều trị quy ước (nhưng không phải thuốc sinh học) và những người đã thất bại với phương pháp điều trị sinh học bao gồm cả những người đã thất bại với một thuốc kháng TNF và vedolizumab.
Chưa ghi nhận sự lo ngại mới về tính an toàn trong nghiên cứu mở rộng lên tới 2 năm điều trị trên bệnh nhân viêm loét đại tràng.
Bình thường hóa qua nội soi
Bình thường hóa qua nội soi được định nghĩa là phân nhóm điểm Mayo nội soi là 0 đã được quan sát sớm nhất là vào tuần 8 của UNIFI-I. Vào tuần 44 của UNIFI-M, kết quả này đã đạt được ở 24% và 29% bệnh nhân được điều trị bằng ustekinumab mỗi 12 hoặc mỗi 8 tuần, so với 18% bệnh nhân trong nhóm giả dược.
Lành niêm mạc qua mô bệnh học & mô bệnh học nội soi
Lành về mô học (được định nghĩa là sự thâm nhiễm bạch cầu trung tính trong <5% khe tuyến, không phá hủy khe tuyến và không bị bào mòn, loét hoặc mô hạt) được đánh giá tại Tuần 8 của UNIFI-I và Tuần 44 của UNIFI-M. Vào tuần 8, sau một liều dẫn nhập tiêm tĩnh mạch, tỷ lệ bệnh nhân trong nhóm dùng liều khuyến cáo đã đạt được lành niêm mạc về mô bệnh học (36%) lớn hơn đáng kể so với bệnh nhân trong nhóm giả dược (22%). Vào Tuần 44, việc duy trì hiệu quả này đã được ghi nhận với bệnh nhân được lành niêm mạc qua xét nghiệm mô bệnh học dùng ustekinumab mỗi 12 tuần (54%) và mỗi 8 tuần (59%) nhiều hơn so với giả dược (33%).
Một tiêu chí kết hợp của làm lành niêm mạc qua đánh giá nội soi - mô bệnh học được định nghĩa là các đối tượng có cả lành niêm mạc và lành về mô bệnh học được đánh giá ở tuần thứ 8 của UNIFI-I và tuần 44 của UNIFI-M. Bệnh nhân dùng ustekinumab với liều khuyến cáo cho thấy sự cải thiện đáng kể về tiêu chí lành niêm mạc qua nội soi – mô bệnh học ở tuần thứ 8 ở nhóm ustekinumab (18%) so với nhóm giả dược (9%). Vào tuần thứ 44, việc duy trì hiệu quả này đã được ghi nhận với bệnh nhân nhóm ustekinumab lành niêm mạc qua nội soi-mô bệnh học khi dùng mỗi 12 tuần (39%) và mỗi 8 tuần (46%) nhiều hơn so với giả dược (24%).
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe
Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được đánh giá bằng bảng câu hỏi về bệnh viêm ruột (IBDQ), SF-36 và EuroQoL-5D (EQ-5D).
Vào tuần 8 của UNIFI-I, bệnh nhân dùng ustekinumab đã cho thấy sự cải thiện nhiều hơn đáng kể và có ý nghĩa lâm sàng trên tổng điểm IBDQ, EQ-5D và EQ-5D VAS và Điểm tóm tắt các chỉ tiêu về tinh thần SF-36 (SF-36 Mental Component Summary Score) và Điểm tóm tắt các chỉ tiêu về thể chất SF-36 (SF-36 Physical Component Summary Score) khi so sánh với giả dược. Những cải thiện này được duy trì ở những bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab ở UNIFI-M đến tuần 44. Nhìn chung, đã duy trì được cải thiện chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe khi đo bằng IBDQ và SF-36 trong nghiên cứu mở rộng đến tuần 92.
Bệnh nhân dùng ustekinumab đã có nhiều cải thiện hơn đáng kể về năng suất làm việc do giảm điểm nhiều hơn trong tiêu chí đánh giá suy giảm công việc nói chung và suy giảm hoạt động, theo đánh giá của bảng câu hỏi WPAI-GH, so với bệnh nhân dùng giả dược.
Nhập viện và các phẫu thuật liên quan đến viêm loét đại tràng (UC)
Đến tuần 8 của UNIFI-I, tỷ lệ các đối tượng nhập viện do bệnh UC thấp hơn đáng kể đối với các đối tượng trong nhóm dùng liều khuyến cáo ustekinumab (1,6%, 5/322) so với các đối tượng trong nhóm giả dược (4,4%, 14/319) và không có đối tượng phải phẫu thuật do bệnh UC ở những đối tượng dùng ustekinumab với liều dẫn nhập được khuyến cáo so với 0,6% (2/319) đối tượng trong nhóm giả dược.
Đến tuần 44 của UNIFI-M, đã thấy số lượng nhập viện do UC thấp hơn đáng kể ở các đối tượng trong nhóm ustekinumab kết hợp (2,0%, 7/348) so với các đối tượng trong nhóm giả dược (5,7%, 10/175). Số lượng đối tượng trong nhóm ustekinumab (0,6%, 2/348) phải phẫu thuật do bệnh UC thấp hơn về số học so với các đối tượng trong nhóm giả dược (1,7%, 3/175) cho đến tuần 44.
Tính sinh miễn dịch
Kháng thể kháng ustekinumab có thể hình thành trong quá trình điều trị bằng ustekinumab và hầu hết là kháng thể trung hòa. Sự hình thành kháng thể kháng ustekinumab liên quan tới sự tăng độ thanh thải của ustekinumab ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng. Không quan sát thấy giảm hiệu quả. Không có mối liên quan rõ ràng giữa sự hiện diện của kháng thể kháng ustekinumab và tần suất phản ứng tại chỗ tiêm.
Đối tượng trẻ em
Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu đã hoãn nghĩa vụ nộp kết quả của các nghiên cứu liên quan đến ustekinumab trên một hoặc nhiều phân nhóm của đối tượng trẻ em trong bệnh Crohn và viêm loét đại tràng (Xem mục Liều lượng và cách dùng để có thêm thông tin về việc sử dụng thuốc trên trẻ em).
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Khi dùng liều dẫn nhập đường tĩnh mạch theo liều khuyến cáo, một giờ sau khi truyền đã quan sát trung vị nồng độ đỉnh ustekinumab trong huyết thanh là 126,1 mcg/mL ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn và 127 mcg/mL ở bệnh nhân mắc viêm loét đại tràng.
Phân bố
Trung vị của thể tích phân bố trong giai đoạn cuối (Vz) sau khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn trên bệnh nhân vẩy nến nằm trong khoảng 57 đến 83 mL/kg.
Chuyển hóa
Chưa biết rõ con đường chuyển hóa của ustekinumab.
Thải trừ
Ở bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, trung vị của hệ số thanh thải toàn thân (CL) sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất nằm trong khoảng từ 1,99 đến 2,34 mL/ngày/kg cân nặng. Ở bệnh nhân mắc bệnh viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, vẩy nến và/hoặc viêm khớp vẩy nến, trung vị thời gian bán thải (t_1/2) của ustekinumab xấp xỉ 3 tuần, dao động trong khoảng từ 15 đến 32 ngày trong tất cả các nghiên cứu về bệnh vẩy nến và viêm khớp vẩy nến.
Khoảng tuyến tính của liều dùng
Ở những bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến, phơi nhiễm toàn thân của ustekinumab (C_max và AUC) tăng tỷ lệ với liều dùng khi tiêm tĩnh mạch một liều đơn nằm trong khoảng từ 0,09 mg/kg đến 4,5 mg/kg.
Đối tượng đặc biệt
Không có dữ liệu dược động học trên bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. Không có các nghiên cứu chuyên biệt về việc dùng ustekinumab đường tĩnh mạch được thực hiện trên bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân trẻ em.
Ở bệnh nhân mắc bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, giá trị biến thiên của thanh thải ustekinumab bị ảnh hưởng bởi cân nặng, nồng độ albumin huyết thanh, giới tính, tình trạng kháng thể kháng ustekinumab, trong đó cân nặng là yếu tố đồng biến chính ảnh hưởng tới thể tích phân bố. Ngoài ra, trong bệnh Crohn, thanh thải bị ảnh hưởng bởi protein phản ứng C, thất bại với kháng TNF và chủng tộc (châu Á so với không phải châu Á). Tác động của các đồng biến này nằm trong phạm vi ± 20% giá trị điển hình hoặc tham chiếu của thông số PK tương ứng, do đó điều chỉnh liều không đảm bảo cho các đồng biến này. Dùng đồng thời với các chất điều hòa miễn dịch không gây ảnh hưởng đáng kể đến sự phân bố ustekinumab.
Điều hòa các enzyme CYP450
Các tác dụng của IL-12 hoặc IL-23 lên sự điều hòa của các enzyme CYP450 đã được đánh giá trong một nghiên cứu in vitro sử dụng tế bào gan người. Nghiên cứu này cho thấy IL-12 và/hoặc IL-23 ở mức 10 ng/mL không làm thay đổi các hoạt động của enzyme CYP450 ở người (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, hoặc 3A4, xem mục Tương tác).
DỮ LIỆU AN TOÀN TIỀN LÂM SÀNG
Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có mối nguy hiểm đặc biệt (ví dụ như độc tính trên cơ quan) cho người, dựa vào các nghiên cứu về độc tính dùng liều lặp lại và độc tính trên sự phát triển và khả năng sinh sản, bao gồm các đánh giá về an toàn dược lý. Trong các nghiên cứu độc tính trên sự phát triển và khả năng sinh sản ở khỉ đuôi dài (khỉ cynomolgus), không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào lên các chỉ số về khả năng sinh sản của khỉ đực cũng như dị tật bẩm sinh hoặc độc tính trên sự phát triển. Không phát hiện tác dụng bất lợi nào lên các chỉ số về khả năng sinh sản của khỉ cái bằng cách sử dụng một kháng thể tương tự tác động lên IL-12/23 ở chuột nhắt.
Trong các nghiên cứu trên động vật, những mức liều được sử dụng cao hơn đến khoảng 45 lần liều tương đương cao nhất dự định sẽ dùng cho bệnh nhân vẩy nến và dẫn đến nồng độ đỉnh trong huyết thanh ở khỉ cao hơn 100 lần so với nồng độ quan sát được ở người.
Không thực hiện các nghiên cứu về tính gây ung thư với ustekinumab do thiếu các mô hình phù hợp đối với một kháng thể không có phản ứng chéo với tiểu đơn vị protein p40 của IL-12/23 trên loài gặm nhấm.

Bệnh Crohn
STELARA được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh Crohn thể hoạt động từ trung bình đến nặng đáp ứng không đầy đủ, mất đáp ứng hoặc không dung nạp với phương pháp điều trị quy ước hay với một thuốc đối kháng TNFα hoặc có chống chỉ định với các trị liệu đó.
Viêm loét đại tràng
STELARA được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn bị viêm loét đại tràng thể hoạt động từ trung bình đến nặng mà đáp ứng không đầy đủ, mất đáp ứng hoặc không dung nạp với phương pháp điều trị quy ước hay với một thuốc sinh học hoặc có chống chỉ định với các trị liệu đó (xem mục Dược lý - Đặc tính dược lực học).

Sử dụng STELARA dung dịch đậm đặc pha truyền dưới sự hướng dẫn và giám sát của các bác sỹ có kinh nghiệm trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh Crohn hoặc viêm loét đại tràng. Chỉ nên sử dụng STELARA dung dịch đậm đặc pha truyền cho liều dẫn nhập đường tĩnh mạch.
Liều dùng
Bệnh Crohn và viêm loét đại tràng
Khởi đầu điều trị STELARA bằng một liều tĩnh mạch duy nhất dựa trên cân nặng của bệnh nhân. Số lượng lọ STELARA 130 mg để pha dung dịch truyền được thể hiện trong Bảng 5 (xem mục Thận trọng lúc dùng để biết cách chuẩn bị).
- xem Bảng 5.



Nên dùng liều tiêm dưới da tại tuần 8 sau liều dùng tĩnh mạch. Đối với liều dùng của các liều tiêm dưới da tiếp theo trong phác đồ điều trị, hãy xem mục Liều lượng và cách dùng của tờ hướng dẫn sử dụng của STELARA dung dịch tiêm (lọ) và dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm.
Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi)
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Suy thận và suy gan
STELARA chưa được nghiên cứu ở các đối tượng bệnh nhân này. Không thể đưa ra khuyến cáo về liều dùng.
Đối tượng trẻ em
Chưa thiết lập được tính an toàn và hiệu quả của STELARA trong điều trị bệnh Crohn hay viêm loét đại tràng ở trẻ em dưới 18 tuổi. Hiện chưa có dữ liệu.
Cách dùng
Chỉ dùng STELARA 130 mg đường tĩnh mạch. Nên truyền trong ít nhất một giờ. Để biết thêm các hướng dẫn về pha loãng thuốc trước khi truyền, xem mục Thận trọng lúc dùng.

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc được liệt kê trong mục Mô tả.
Các nhiễm trùng thể hoạt động quan trọng trên lâm sàng (như bệnh lao thể hoạt động; xem mục Cảnh báo và thận trọng).

Truy xuất nguồn gốc
Để tăng cường việc truy xuất nguồn gốc của sinh phẩm, cần ghi rõ tên thương mại và số lô của thuốc được sử dụng.
Nhiễm trùng
Ustekinumab có thể có khả năng làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và tái kích hoạt các bệnh nhiễm trùng tiềm ẩn. Trong các nghiên cứu lâm sàng, đã quan sát thấy các nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn, nấm, và virus ở những bệnh nhân đang dùng STELARA (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Đã ghi nhận báo cáo nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân điều trị bằng ustekinumab.
Cần thận trọng khi xem xét sử dụng STELARA ở những bệnh nhân có nhiễm trùng mạn tính hoặc có tiền sử nhiễm trùng tái phát (xem mục Chống chỉ định).
Trước khi bắt đầu điều trị với STELARA, bệnh nhân nên được đánh giá về tình trạng nhiễm lao. Không được dùng STELARA cho bệnh nhân lao thể hoạt động (xem mục Chống chỉ định). Nên bắt đầu điều trị nhiễm lao thể tiềm ẩn trước khi dùng STELARA. Cũng cần xem xét dùng thuốc chống lao trước khi bắt đầu dùng STELARA ở những bệnh nhân có tiền sử lao tiềm ẩn hoặc lao thể hoạt động khi không thể xác định được liệu trình điều trị đầy đủ ở những bệnh nhân này. Bệnh nhân sử dụng STELARA cần được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh lao thể hoạt động trong và sau khi điều trị.
Nên hướng dẫn bệnh nhân xin tư vấn bác sỹ nếu có các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý của một bệnh nhiễm trùng. Nếu bệnh nhân mắc một bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng, cần theo dõi bệnh nhân chặt chẽ và không nên dùng STELARA cho đến khi giải quyết khỏi bệnh lý nhiễm trùng này.
Bệnh ác tính
Các chất ức chế miễn dịch như ustekinumab có khả năng làm tăng nguy cơ mắc phải các bệnh ác tính. Một vài bệnh nhân sử dụng STELARA trong các nghiên cứu lâm sàng đã mắc phải những bệnh ác tính ở da và ở các bộ phận khác (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành trên những bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh ác tính hoặc tiếp tục điều trị ở những bệnh nhân có dấu hiệu phát triển bệnh ác tính trong khi dùng STELARA. Vì thế, nên thận trọng khi sử dụng STELARA ở những bệnh nhân này.
Tất cả bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân trên 60 tuổi, những bệnh nhân có tiền sử điều trị ức chế miễn dịch kéo dài hoặc những bệnh nhân đã điều trị PUVA, nên được theo dõi dấu hiệu của ung thư da không phải u hắc tố (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Phản ứng quá mẫn toàn thân và đường hô hấp
Toàn thân
Các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng đã được báo cáo trong giai đoạn thuốc đã lưu hành trên thị trường, trong đó có một số trường hợp xảy ra vài ngày sau khi điều trị. Đã xuất hiện sốc phản vệ và phù mạch. Nếu sốc phản vệ hoặc bất kỳ một phản ứng quá mẫn nghiêm trọng nào xảy ra, cần ngừng dùng STELARA và sử dụng các phương pháp điều trị thích hợp (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Phản ứng tiêm truyền
Đã quan sát thấy các phản ứng tiêm truyền trong các thử nghiệm lâm sàng (xem mục Tác dụng không mong muốn). Đã ghi nhận báo cáo các phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng bao gồm phản ứng phản vệ do truyền trong quá trình lưu hành thuốc. Nếu thấy xuất hiện phản ứng nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, cần áp dụng phương pháp điều trị phù hợp và nên ngừng dùng ustekinumab.
Hô hấp
Các trường hợp viêm phế nang dị ứng, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan và viêm phổi tổ chức hóa không nhiễm trùng đã được báo cáo trong quá trình sử dụng sau khi ustekinumab được phê duyệt. Các biểu hiện lâm sàng bao gồm ho, khó thở, và thâm nhiễm mô phổi kẽ sau khi dùng một tới ba liều. Hậu quả nghiêm trọng bao gồm suy hô hấp và kéo dài thời gian nhập viện. Tình trạng cải thiện đã được báo cáo sau khi ngừng dùng ustekinumab và trong một số trường hợp dùng corticosteroid. Nếu nhiễm trùng đã được loại bỏ và chẩn đoán được xác nhận, hãy ngừng dùng ustekinumab và sử dụng phương pháp điều trị thích hợp (xem mục Tác dụng không mong muốn).
Tiêm chủng
Khuyến cáo không nên dùng vaccine có chứa virus hoặc vi khuẩn còn sống (như trực khuẩn Calmette và Guérin (BCG)) cùng với STELARA. Chưa có các nghiên cứu chuyên biệt được tiến hành ở những bệnh nhân mới được chủng ngừa với vaccine virus sống hoặc vi khuẩn sống. Chưa có dữ liệu khẳng định có nhiễm trùng thứ phát ở những bệnh nhân dùng vaccine sống được điều trị bằng STELARA. Trước khi tiêm chủng vaccine virus sống hoặc vi khuẩn sống, nên tạm ngừng việc điều trị với STELARA ít nhất 15 tuần sau khi dùng liều thuốc cuối cùng và có thể bắt đầu dùng lại ít nhất 2 tuần sau khi tiêm chủng. Bác sỹ kê đơn cần tham khảo tài liệu Tóm tắt đặc tính sản phẩm của vaccine cụ thể để biết thêm thông tin và hướng dẫn về sử dụng đồng thời các chất ức chế miễn dịch sau khi tiêm chủng.
Bệnh nhân có thể dùng STELARA cùng với các vaccine đã bất hoạt hoặc không phải vaccine sống.
Điều trị kéo dài với STELARA không cản trở đáp ứng miễn dịch dịch thể đối với polysaccharide phế cầu khuẩn hoặc vaccine uốn ván (xem mục Dược lý - Đặc tính dược lực học).
Liệu pháp ức chế miễn dịch đồng thời
Trong các nghiên cứu trên bệnh vẩy nến, vẫn chưa đánh giá được an toàn và hiệu quả khi dùng STELARA kết hợp với các chất ức chế miễn dịch bao gồm các sinh phẩm hoặc quang trị liệu. Trong các nghiên cứu viêm khớp vẩy nến, sử dụng đồng thời với MTX không ảnh hưởng đến an toàn hoặc hiệu quả của STELARA. Trong các nghiên cứu ở bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, sử dụng đồng thời với các chất ức chế miễn dịch hoặc corticosteroid không ảnh hưởng tới an toàn hoặc hiệu quả của STELARA. Nên thận trọng khi dùng kết hợp STELARA với các chất ức chế miễn dịch khác hoặc khi chuyển đổi từ các chế phẩm sinh học ức chế miễn dịch khác (xem mục Tương tác).
Liệu pháp miễn dịch
STELARA vẫn chưa được đánh giá trên những bệnh nhân đang điều trị bằng liệu pháp miễn dịch dị ứng. Chưa biết STELARA có thể ảnh hưởng đến liệu pháp miễn dịch dị ứng hay không.
Các bệnh lý da nghiêm trọng
Đã ghi nhận viêm da tróc vẩy sau khi điều trị ustekinumab ở những bệnh nhân bị bệnh vẩy nến (xem mục Tác dụng không mong muốn). Bệnh nhân bị bệnh vẩy nến thể mảng có thể phát triển thành vẩy nến đỏ da với các triệu chứng không thể phân biệt được trên lâm sàng với bệnh viêm da tróc vẩy, như là một phần của quá trình diễn biến tự nhiên của bệnh. Khi theo dõi điều trị cho bệnh nhân vẩy nến, bác sỹ nên cảnh giác với các triệu chứng của vẩy nến đỏ da hoặc viêm da tróc vẩy. Nếu những triệu chứng này xảy ra, nên tiến hành điều trị thích hợp. Nên ngừng dùng STELARA nếu nghi ngờ có phản ứng thuốc.
Những đối tượng đặc biệt
Bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi)
Không có những khác biệt tổng thể về hiệu quả hoặc an toàn ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên đã dùng STELARA so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn trong các nghiên cứu lâm sàng với các chỉ định được phê duyệt, tuy nhiên số lượng bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên chưa đủ để xác định xem họ đáp ứng khác biệt so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn hay không. Nói chung, do tỷ lệ mắc bệnh nhiễm trùng cao hơn ở đối tượng người cao tuổi, nên thận trọng khi điều trị cho người cao tuổi.
Hàm lượng natri
STELARA chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) trong một liều, tức là về cơ bản là “không có natri”. Tuy nhiên STELARA được pha loãng trong dung dịch natri chloride 9 mg/mL (0,9%) để truyền. Cần cân nhắc yếu tố này đối với bệnh nhân đang ăn kiêng có kiểm soát natri (xem mục Thận trọng lúc dùng).
Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc
STELARA không gây ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể tới việc lái xe và vận hành máy móc.

Phụ nữ có khả năng sinh con
Phụ nữ có khả năng sinh con nên sử dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và ít nhất 15 tuần sau khi kết thúc điều trị.
Mang thai
Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng ustekinumab ở phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy các tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp đối với việc mang thai, sự phát triển của phôi thai/thai, quá trình sinh đẻ hoặc phát triển sau sinh (xem mục Dược lý - Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng). Để phòng ngừa, tốt hơn hết nên tránh sử dụng STELARA trong thai kỳ.
Cho con bú
Dữ liệu hạn chế từ các tài liệu y văn được công bố cho thấy ustekinumab được bài tiết một lượng rất nhỏ vào sữa người mẹ. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy ustekinumab ít được bài tiết vào sữa. Vẫn chưa biết liệu ustekinumab có được hấp thu toàn thân sau khi uống sữa mẹ. Bởi vì khả năng xảy ra các phản ứng bất lợi do ustekinumab khi cho trẻ sơ sinh bú, phải quyết định ngừng cho con bú trong lúc điều trị và đến 15 tuần sau khi điều trị hoặc ngừng điều trị với STELARA khi cân nhắc lợi ích cho trẻ bú và lợi ích điều trị bằng STELARA cho người mẹ.
Khả năng sinh sản
Chưa đánh giá được tác dụng của ustekinumab lên khả năng sinh sản ở người (xem mục Đặc tính dược động học).

Không nên dùng đồng thời các vaccine sống với STELARA (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Không có các nghiên cứu tương tác thuốc nào được thực hiện ở người. Trong các phân tích dược động học theo quần thể của các nghiên cứu giai đoạn III, đã khảo sát tác dụng của các thuốc sử dụng đồng thời thường xuyên nhất ở những bệnh nhân mắc bệnh vẩy nến (bao gồm paracetamol, ibuprofen, acid acetylsalicylic, metformin, atorvastatin, levothyroxine) lên dược động học của ustekinumab. Không có dấu hiệu nào cho thấy sự tương tác với các thuốc dùng đồng thời này. Cơ sở cho phân tích này là có ít nhất 100 bệnh nhân (> 5% dân số nghiên cứu) được điều trị đồng thời với các thuốc này trong ít nhất 90% thời gian nghiên cứu. Dược động học của ustekinumab không bị ảnh hưởng khi dùng cùng lúc với MTX, các NSAID, 6-mercaptopurine, azathioprine và các corticosteroid đường uống ở những bệnh nhân bị viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn hay viêm loét đại tràng, hoặc trước đó đã sử dụng các chất kháng TNFα ở những bệnh nhân viêm khớp vẩy nến hoặc bệnh Crohn hoặc trước đó đã sử dụng các thuốc sinh học (như các chất kháng TNFα và/hoặc vedolizumab) ở các bệnh nhân viêm loét đại tràng.
Các kết quả của một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm (in vitro) cho thấy không cần phải chỉnh liều thuốc ở những bệnh nhân đang dùng kèm các cơ chất của CYP450 (xem mục Dược lý - Đặc tính dược động học).
Trong các nghiên cứu trên bệnh vẩy nến, an toàn và hiệu quả của STELARA khi kết hợp với các chất ức chế miễn dịch, bao gồm các sinh phẩm, hoặc quang trị liệu vẫn chưa được đánh giá. Trong các nghiên cứu về viêm khớp vẩy nến, sử dụng đồng thời MTX không ảnh hưởng đến an toàn hoặc hiệu quả của STELARA. Trong các nghiên cứu trên bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, sử dụng đồng thời với các chất ức chế miễn dịch hoặc corticosteroid không ảnh hưởng đến an toàn hoặc hiệu quả của STELARA (xem mục Cảnh báo và thận trọng).

Khi không có nghiên cứu về tính tương hợp, không trộn thuốc này với các thuốc khác. Chỉ nên pha loãng STELARA với dung dịch natri chloride 9 mg/mL (0,9%). Không nên dùng STELARA chung đường truyền với các thuốc khác.

Tóm tắt hồ sơ về tính an toàn
Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất (>5%) trong giai đoạn có đối chứng của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân người lớn bị vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng với ustekinumab là viêm mũi họng và đau đầu. Phần lớn phản ứng đều nhẹ và không đòi hỏi phải ngừng trị liệu nghiên cứu. Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng nhất đã được báo cáo với STELARA là các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng bao gồm sốc phản vệ (xem mục Cảnh báo và thận trọng). Hồ sơ về tính an toàn tổng quát là như nhau trên các bệnh nhân bị vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng.
Bảng danh sách các phản ứng bất lợi
Các dữ liệu về tính an toàn được mô tả dưới đây phản ánh việc người lớn dùng ustekinumab trong 14 nghiên cứu giai đoạn 2 và 3 trên 6.709 bệnh nhân (4.135 bệnh nhân bị bệnh vẩy nến và/hoặc viêm khớp vẩy nến và 1.749 bệnh nhân bị bệnh Crohn và 825 bệnh nhân viêm loét đại tràng). Trong đó bao gồm việc sử dụng STELARA trong cả giai đoạn có đối chứng và không đối chứng của các thử nghiệm lâm sàng trong ít nhất 6 tháng hoặc 1 năm (4.577 và 3.253 bệnh nhân tương ứng bị bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng) và dùng thuốc trong ít nhất 4 hoặc 5 năm (lần lượt là 1.482 và 838 bệnh nhân bị bệnh vẩy nến).
Bảng 6 cung cấp danh sách các phản ứng bất lợi từ các nghiên cứu lâm sàng về bệnh nhân người lớn bị bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng cũng như phản ứng bất lợi được báo cáo từ kinh nghiệm sau khi lưu hành. Các phản ứng bất lợi được phân loại theo nhóm hệ cơ quan và tần suất, bằng cách sử dụng quy ước sau đây: Rất thường gặp (≥ 1/10), Thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), Ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100 ), Hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), Rất hiếm gặp (< 1/10.000), không rõ (không thể ước lượng được từ dữ liệu có sẵn). Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được thể hiện với thứ tự theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.
- xem Bảng 6.



Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc
Nhiễm trùng
Trong những nghiên cứu có đối chứng với giả dược trên bệnh nhân bị bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm trùng hoặc nhiễm trùng nghiêm trọng giữa nhóm dùng ustekinumab và nhóm dùng giả dược là tương đương nhau. Ở giai đoạn có đối chứng với giả dược của các nghiên cứu lâm sàng này, tỷ lệ mắc bệnh nhiễm trùng là 1,36 trên bệnh nhân-năm theo dõi ở nhóm dùng ustekinumab, và là 1,34 ở nhóm dùng giả dược. Các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng đã xảy ra với tỷ lệ 0,03 trên bệnh nhân-năm theo dõi ở nhóm dùng ustekinumab (30 trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng trong số 930 bệnh nhân-năm theo dõi) và 0,03 ở nhóm dùng giả dược (15 trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng trong số 434 bệnh nhân-năm theo dõi) (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Trong các giai đoạn có đối chứng và không có đối chứng của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, đã có 11.581 bệnh nhân-năm phơi nhiễm ở 6.709 bệnh nhân, trung vị của thời gian theo dõi là 1,0 năm; 1,1 năm cho các nghiên cứu bệnh vẩy nến; 0,6 năm cho các nghiên cứu bệnh Crohn và 1,0 năm cho các nghiên cứu bệnh viêm loét đại tràng. Trong nhóm điều trị với ustekinumab, tỷ lệ mắc bệnh nhiễm trùng là 0,91 trên bệnh nhân-năm theo dõi và tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng là 0,02 trên bệnh nhân-năm theo dõi (199 trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng trong số 11.581 bệnh nhân-năm theo dõi) và các nhiễm trùng nghiêm trọng đã báo cáo bao gồm viêm phổi, áp xe hậu môn, viêm mô tế bào, viêm túi thừa, viêm dạ dày-ruột và nhiễm virus.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân mắc lao tiềm ẩn được điều trị đồng thời với isoniazid không phát triển thành bệnh lao.
Bệnh ác tính
Ở giai đoạn đối chứng với giả dược trong những nghiên cứu lâm sàng trên bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, tỷ lệ phát sinh các bệnh ác tính ngoại trừ ung thư da không phải u hắc tố là 0,11 trên 100 bệnh nhân-các năm theo dõi ở nhóm bệnh nhân điều trị với ustekinumab (1 bệnh nhân trong số 929 bệnh nhân-năm theo dõi) so với tỷ lệ 0,23 ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược (1 bệnh nhân trong số 434 bệnh nhân-năm theo dõi). Tỷ lệ phát sinh ung thư da không phải u hắc tố là 0,43 trên 100 bệnh nhân-năm theo dõi ở nhóm dùng ustekinumab (4 bệnh nhân trong số 929 bệnh nhân-năm theo dõi) so với 0,46 ở nhóm dùng giả dược (2 bệnh nhân trong số 433 bệnh nhân-năm theo dõi).
Trong các giai đoạn có đối chứng và không có đối chứng của các nghiên cứu lâm sàng trên bệnh vẩy nến, viêm khớp vẩy nến, bệnh Crohn và viêm loét đại tràng, đã có 11.561 bệnh nhân-năm phơi nhiễm ở 6.709 bệnh nhân, trung vị của thời gian theo dõi là 1,0 năm; 1,1 năm cho các nghiên cứu bệnh vẩy nến; 0,6 năm cho các nghiên cứu bệnh Crohn và 1,0 năm cho các nghiên cứu bệnh viêm loét đại tràng. Các bệnh ác tính ngoại trừ ung thư da không phải u hắc tố đã được báo cáo ở 62 bệnh nhân trong số 11.561 bệnh nhân-năm theo dõi (tỷ lệ mới mắc là 0,54 trên 100 bệnh nhân-năm theo dõi đối với nhóm bệnh nhân điều trị với ustekinumab). Tỷ lệ mới mắc những bệnh ác tính được báo cáo ở bệnh nhân dùng ustekinumab có thể so sánh tương đương với tỷ lệ mới mắc đã dự kiến ở nhóm dân số chung (tỷ lệ mới mắc được chuẩn hóa = 0,93 [khoảng tin cậy 95%: 0,71; 1,2], được điều chỉnh theo tuổi, giới tính và chủng tộc). Những bệnh ác tính thường gặp nhất, ngoại trừ ung thư da không phải u hắc tố, là ung thư tuyến tiền liệt, ung thư đại trực tràng, u hắc tố, và ung thư vú. Tỷ lệ mới mắc ung thư da không phải u hắc tố là 0,49 trên 100 bệnh nhân-các năm theo dõi đối với những bệnh nhân dùng trị liệu ustekinumab (56 bệnh nhân trong số 11.545 bệnh nhân-các năm theo dõi). Tỷ lệ bệnh nhân có ung thư da tế bào đáy so với ung thư da tế bào vẩy (3:1) cũng tương đương với tỷ lệ đã dự kiến ở nhóm dân số chung (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Phản ứng quá mẫn và phản ứng tiêm truyền
Trong các nghiên cứu liều dẫn nhập đường tĩnh mạch trên bệnh Crohn và bệnh viêm loét đại tràng, không có báo cáo về biến cố sốc phản vệ hoặc các phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng khác sau khi dùng liều tĩnh mạch duy nhất. Trong các nghiên cứu này, đã có báo cáo phản ứng bất lợi xảy ra trong khi truyền hoặc trong vòng một giờ sau khi truyền ở 2,2% trong số 785 bệnh nhân dùng giả dược và 1,9% trong số 790 bệnh nhân dùng liều khuyến cáo ustekinumab. Đã ghi nhận báo cáo phản ứng tiêm truyền nghiêm trọng bao gồm phản ứng phản vệ do truyền trong quá trình lưu hành thuốc (xem mục Cảnh báo và thận trọng).
Đối tượng trẻ em
Trẻ em từ 6 tuổi trở lên bị vẩy nến thể mảng
Tính an toàn của ustekinumab đã được nghiên cứu trong hai nghiên cứu giai đoạn 3 trên trẻ bị vẩy nến thể mảng trung bình đến nặng. Nghiên cứu thứ nhất trên 110 bệnh nhân từ 12 đến 17 tuổi được điều trị đến 60 tuần và nghiên cứu thứ hai trên 44 bệnh nhân từ 6 đến 11 tuổi được điều trị đến 56 tuần. Nhìn chung, các tác dụng không mong muốn được báo cáo trong hai nghiên cứu này với dữ liệu an toàn lên tới 1 năm tương đương với các tác dụng không mong muốn ghi nhận được trong các nghiên cứu trước đây trên bệnh nhân người lớn bị vẩy nến thể mảng.
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ
Báo cáo các phản ứng bất lợi nghi ngờ sau khi được cấp phép của một thuốc là rất quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục kiểm soát cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc. Nhân viên y tế cần báo cáo tất cả các phản ứng bất lợi nghi ngờ thông qua hệ thống báo cáo của quốc gia.

Dùng đường tĩnh mạch đơn liều tới 6 mg/kg cân nặng đã được nghiên cứu trong các nghiên cứu lâm sàng mà không phát hiện thấy độc tính giới hạn liều. Trong trường hợp quá liều nên theo dõi mọi dấu hiệu hoặc triệu chứng của các phản ứng bất lợi và áp dụng ngay các biện pháp điều trị triệu chứng thích hợp.

Không được lắc dung dịch trong lọ thuốc STELARA. Kiểm tra các vật thể lạ trong dung dịch hoặc sự biến màu của dung dịch bằng mắt thường trước khi dùng. Dung dịch dạng trong, từ không màu đến màu vàng nhạt. Không nên sử dụng sản phẩm nếu dung dịch bị biến màu hoặc đục, hoặc nếu có sự xuất hiện của vật thể lạ.
Pha loãng
Dung dịch đậm đặc pha truyền STELARA phải được pha loãng và chuẩn bị bởi chuyên gia y tế sử dụng kỹ thuật vô trùng.
1. Tính toán liều và số lọ STELARA cần dùng dựa trên cân nặng bệnh nhân (xem mục Liều lượng và cách dùng, Bảng 5). Mỗi lọ 26 mL STELARA chứa 130 mg ustekinumab. Chỉ sử dụng lọ STELARA còn nguyên vẹn.
2. Rút và loại bỏ lượng dung dịch natri clorid 9 mg/mL (0,9%) khỏi túi truyền 250 mL tương đương với thể tích STELARA sẽ được bổ sung vào. (loại bỏ 26 mL natri clorid cho mỗi lọ STELARA được sử dụng, nếu dùng 2 lọ - loại bỏ 52 mL, nếu dùng 3 lọ - loại bỏ 78 mL, nếu dùng 4 lọ - loại bỏ 104 mL).
3. Rút 26 mL STELATA khỏi mỗi lọ cần thiết và bổ sung nó vào túi truyền 250 mL. Thể tích cuối cùng của túi truyền nên là 250 mL. Trộn nhẹ nhàng.
4. Kiểm tra bằng mắt dung dịch pha loãng trước khi dùng. Không sử dụng nếu thấy các tiểu phân mờ đục, sự biến màu hoặc quan sát thấy tiểu phân lạ.
5. Truyền dung dịch pha loãng trong ít nhất một giờ. Một khi đã pha loãng, nên truyền hết dung dịch trong vòng 8 giờ sau khi pha loãng vào túi dịch truyền.
6. Chỉ sử dụng bộ dây truyền với bộ lọc bên trong, vô khuẩn, không chất gây sốt, gắn protein thấp (kích thước lỗ lọc 0,2 µm).
7. Mỗi lọ chỉ sử dụng một lần và bất kỳ phần thuốc nào không sử dụng nên được loại bỏ theo quy định của địa phương.

Bảo quản trong tủ lạnh: 2ºC đến 8ºC. Không để đông lạnh.
Bảo quản lọ thuốc trong hộp carton để tránh ánh sáng.
Hạn dùng: 36 tháng.
Không để đông lạnh.
Hạn dùng sau khi mở nắp xét về mặt hóa lý đã được chứng minh là 8 giờ ở nhiệt độ 15-25^oC.
Xét về mặt vi sinh, nên sử dụng thuốc ngay lập tức trừ khi phương pháp pha loãng loại trừ được nguy cơ nhiễm vi sinh vật, truyền nhiễm. Nếu không sử dụng ngay, điều kiện và thời gian bảo quản sau khi mở nắp là trách nhiệm của người sử dụng.

Thuốc ức chế miễn dịch

L04AC05 - ustekinumab ; Belongs to the class of interleukin inhibitors. Used as immunosuppressants.