Tagrisso

Mỗi viên: Osimertinib 40 mg hoặc 80 mg (dưới dạng osimertinib mesylate).

Tá dược
Tá dược với tác dụng đã biết: Thuốc có chứa 0,3 mg natri trong mỗi viên 40 mg và 0,6 mg natri trong mỗi viên 80 mg.
Nhân viên: mannitol, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium stearyl fumarate.
Lớp bao: polyvinyl alcohol, titanium dioxide (E 171), macrogol 3350, talc, oxide sắt vàng (E 172), oxide sắt đỏ (E 172), oxide sắt đen (E 172).
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
TAGRISSO 40 mg: Viên màu be, hình tròn, đường kính 9 mm, hai mặt lồi, có khắc “AZ” và “40” ở một mặt và một mặt trơn.
TAGRISSO 80 mg: Viên màu be, hình bầu dục, kích thước 7,25 x 14,5 mm, hai mặt lồi, có khắc “AZ” và “80” ở một mặt và một mặt trơn.

Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý trị liệu: thuốc chống ung thư, chất ức chế protein kinase; mã ATC: L01XE35.
Cơ chế tác động
Osimertinib là chất ức chế Tyrosine Kinase (TKI). Đây là chất ức chế không thuận nghịch thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (Epidermal Growth Factor Receptors - EGFRs) có đột biến nhạy cảm (EGFRm) và đột biến T790M đề kháng với TKI.
Tác động về dược lực
Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib có tác động ức chế hiệu quả cao thụ thể EGFR bằng các bước điều trị các tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có đột biến T790M và đột biến EGFRm nhạy cảm trên lâm sàng (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC₅₀s rõ rệt từ 6nM đến 54nM). Điều này dẫn đến ức chế sự phát triển của tế bào trong khi cho thấy ít có tác động đáng kể trên EGFR của các tế bào không có đột biến (wild-type cell lines) (xét nghiệm phospho-EGFR cho thấy IC₅₀s rõ rệt từ 480nM đến 1,8μM). Khi dùng osimertinib đường uống in vivo làm cho khối u co lại ở cả mẫu khối u ghép ngoại lai và biến đổi gen trên phổi chuột có tế bào ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến EGFRm và T790M.
Điện sinh lý học trên tim
Khả năng kéo dài khoảng QTc khi dùng TAGRISSO đã được đánh giá trên 210 bệnh nhân đang dùng osimertinib 80 mg/ngày trong nghiên cứu AURA2. Các giá trị ECG đã được thu thập sau khi dùng 1 liều osimertinib và khi thuốc đã nồng độ hằng định để đánh giá tác động của osimertinib trên khoảng QTc. Phân tích dược động học/dược lực học dự đoán khả năng kéo dài khoảng QTc liên quan đến thuốc ở liều 80 mg là 14 mili giây với trị số giới hạn trên là 16 mili giây (độ tin cậy 90% CI).
Hiệu quả và an toàn trên lâm sàng
Bệnh nhân ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hay di căn, có đột biến EGFR dương tính chưa được điều trị trước đây – nghiên cứu FLAURA
Hiệu quả và an toàn của TAGRISSO trong việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR dương tính giai đoạn tiến triển tại chỗ không phù hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị triệt căn, hoặc bệnh nhân di căn, mà trước đây chưa nhận được điều trị toàn thân khi bệnh tiến xa, đã được chứng minh trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm chứng theo điều trị chuẩn (FLAURA). Mẫu mô khối u của bệnh nhân được yêu cầu phải có một trong hai đột biến EGFR phổ biến được biết là có liên quan đến nhạy thuốc EGFR TKI (Ex19del hoặc L858R), được xác định bằng xét nghiệm tại chỗ hoặc trung tâm.
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để dùng TAGRISSO (n=279, 80 mg uống mỗi ngày một lần) hoặc dùng thuốc so sánh EGFR TKI (n=277; gefitinib 250 mg uống mỗi ngày một lần hoặc erlotinib 150 mg uống mỗi ngày một lần). Việc phân ngẫu nhiên được phân tầng theo kiểu đột biến EGFR (Ex19del hoặc L858R) và chủng tộc (Châu Á hoặc không phải người châu Á). Bệnh nhân được dùng thuốc nghiên cứu cho đến khi không dung nạp với điều trị, hoặc nghiên cứu viên xác định rằng bệnh nhân không còn nhận được lợi ích lâm sàng nữa. Đối với bệnh nhân dùng thuốc so sánh EGFR TKI, được cho phép dùng TAGRISSO nhãn mở sau khi tiến triển bệnh miễn là các mẫu khối u được xét nghiệm dương tính với đột biến T790M. Tiêu chí hiệu quả chính là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) được đánh giá bởi nghiên cứu viên.
Các đặc tính cơ bản về nhân trắc học và bệnh lý của tổng dân số nghiên cứu là: tuổi trung vị 64 tuổi (trong khoảng từ 26-93 tuổi), ≥75 tuổi (14%), nữ (63%), người da trắng (36%), chủng tộc Châu Á (62%), không hút thuốc (64%), điểm tổng trạng theo WHO là 0 hoặc 1 (100%), bệnh lý di căn xương (36%), di căn tạng ngoài lồng ngực (35%), di căn hệ thần kinh trung ương (21%, được xác định qua tổn thương thần kinh trung ương lúc ban đầu, tiền sử bệnh, và/hoặc phẫu thuật trước đó, và/hoặc xạ trị trước đó cho tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương).
TAGRISSO đã chứng minh cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng và có ý nghĩa thống kê đáng kể về PFS so với thuốc so sánh EGFR TKI (PFS trung vị tương ứng là 18,9 tháng và 10,2 tháng, HR = 0,46, 95% CI: 0,37; 0,57, P <0,0001). Kết quả hiệu quả từ nghiên cứu FLAURA theo đánh giá của nghiên cứu viên được tóm tắt trong Bảng 1, và đồ thị đường cong Kaplan-Meier đối với tiêu chí chính PFS được trình bày trong Hình 1. Phân tích cuối cùng về thời gian sống còn toàn bộ (OS, 58% bệnh nhân đã xảy ra biến cố), cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê với HR 0,799 (95,05% CI: 0,641, 0,997) và thời gian sống trung vị dài hơn có ý nghĩa lâm sàng đối với các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều trị bằng TAGRISSO so với bệnh nhân dùng thuốc EGFR TKI đối chứng (Bảng 1 và hình 2). Tỷ lệ bệnh nhân còn sống khi điều trị bằng TAGRISSO tại thời điểm 12, 18, 24 và 36 tháng (tương ứng là 89%, 81%, 74% và 54%) cao hơn so với bệnh nhân dùng thuốc EGFR TKI đối chứng (tương ứng là 83%, 71%, 59% và 41%). Phân tích các tiêu chí sau khi bệnh tiến triển (post-progression end-points) đã cho thấy lợi ích của PFS được duy trì qua các bước điều trị tiếp theo.
- xem Bảng 1, Hình 1 & 2.









Lợi ích về PFS của TAGRISSO so với thuốc so sánh EGFR TKI là nhất quán ở tất cả các phân nhóm được xác định trước, bao gồm chủng tộc, tuổi, giới tính, tiền sử hút thuốc, tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu và loại đột biến EGFR (mất đoạn trên Exon 19 hoặc L858R).
Dữ liệu về hiệu quả trên bệnh nhân di căn hệ thần kinh trung ương trong nghiên cứu FLAURA
Bệnh nhân có di căn hệ thần kinh trung ương không dùng steroid và có thần kinh ổn định trong ít nhất hai tuần sau khi hoàn thành điều trị tình trạng cơ bản và steroid thì có đủ điều kiện để được phân ngẫu nhiên trong nghiên cứu FLAURA. Trong số 556 bệnh nhân, 200 bệnh nhân đã có sẵn các hình ảnh chụp não lúc ban đầu. BICR đánh giá trên các hình ảnh chụp não đã cho thấy một phân nhóm gồm 128/556 (23%) bệnh nhân có di căn hệ thần kinh trung ương. Dữ liệu này được tóm tắt trong Bảng 2. Hiệu quả trên thần kinh trung ương đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 trong nghiên cứu FLAURA đã chứng minh sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS trên hệ thần kinh trung ương (HR=0,48, 95%CI: 0,26; 0,86, P=0,014).
- xem Bảng 2.



Một phân nhóm PFS được xác định trước dựa trên tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương (được xác định bởi tổn thương tại hệ thần kinh trung ương lúc ban đầu, tiền sử bệnh và/hoặc phẫu thuật trước đó, và/hoặc xạ trị trước đó cho di căn hệ thần kinh trung ương) tại thời điểm tham gia nghiên cứu đã được thực hiện trong nghiên cứu FLAURA và được trình bày trong Hình 3. Bất kể tình trạng tổn thương hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu, bệnh nhân trong nhóm TAGRISSO đã chứng minh được có hiệu quả hơn so với nhóm dùng EGFR TKI và có ít bệnh nhân có tổn thương mới trên hệ thần kinh trung ương ở nhóm TAGRISSO so với nhóm so sánh EGFR TKI (TAGRISSO, 11/279 [3,9%] so với nhóm so sánh EGFR TKI, 34/277 [12,3%]). Trên phân nhóm bệnh nhân không có tổn thương thần kinh trung ương lúc ban đầu, có ít tổn thương mới trên hệ thần kinh trung ương ở nhóm TAGRISSO so với nhóm chứng EGFR TKI (tương ứng là 7/226 [3,1%] so với 15/214 [7,0%]).
- xem Hình 3.



Kết quả do bệnh nhân ghi nhận (PRO)
Các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo (patient-reported symptoms) và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (health-related quality of life - HRQL) đã được thu thập qua thiết bị điện tử bằng cách sử dụng bảng câu hỏi EORTC QLQ-C30 và bảng câu hỏi chuyên biệt về ung thư phổi (EORTC QLQ-LC13). Bảng câu hỏi LC13 ban đầu được dùng một lần mỗi tuần trong 6 tuần đầu tiên, sau đó cứ 3 tuần một lần trước và sau khi bệnh tiến triển. Bảng câu hỏi C30 được đánh giá 6 tuần một lần trước và sau khi bệnh tiến triển. Tại thời điểm ban đầu, không có sự khác biệt về triệu chứng do bệnh nhân báo cáo, chức năng hoặc HRQL đã được ghi nhận giữa nhánh TAGRISSO và nhánh dùng thuốc so sánh EGFR TKI (gefitinib hoặc erlotinib). Sự tuân thủ trong 9 tháng đầu cao (≥70%) và tương tự ở cả hai nhánh.
Phân tích các triệu chứng ung thư phổi chính
Dữ liệu thu thập từ thời điểm ban đầu đến tháng 9 cho thấy sự cải thiện tương tự trên nhóm TAGRISSO và nhóm EGFR TKI đối với năm triệu chứng PRO chính được xác định trước (ho, khó thở, đau ngực, mệt mỏi và chán ăn) với sự cải thiện cắt cơn ho trên lâm sàng. Cho đến tháng 9 không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng về triệu chứng do bệnh nhân báo cáo giữa các nhóm TAGRISSO và EGFR TKI (được đánh giá bằng mức chênh lệch ≥10 điểm).
HRQL và phân tích cải thiện chức năng thể chất (physical functioning improvement analysis)
Cả hai nhóm đều báo cáo những cải thiện tương tự ở hầu hết các chức năng chính và tình trạng sức khỏe toàn cầu/ HRQL, cho thấy tình trạng sức khỏe tổng thể của bệnh nhân được cải thiện. Tính đến tháng 9, không có sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa nhóm TAGRISSO và nhóm so sánh EGFR TKI về chức năng hoạt động hoặc HRQL.
Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến T790M đã được điều trị trước đó - nghiên cứu AURA3
Hiệu quả và tính an toàn của TAGRISSO trong việc điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hay di căn, có đột biến T790M khi bệnh tiến triển hoặc sau khi điều trị bằng EGFR TKI đã được chứng minh trong nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng (AURA3). Tất cả bệnh nhân phải có đột biến EGFR T790M dương tính được xác định qua xét nghiệm đột biến EGFR cobas thực hiện tại phòng thí nghiệm chính trước khi đưa vào điều trị. Tình trạng đột biến T790M cũng được đánh giá qua việc tháo xoắn các DNA khối u trong tuần hoàn (ctDNA) lấy từ mẫu huyết tương trong khi sàng lọc. Mục tiêu chính đánh giá hiệu quả là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) theo đánh giá của nghiên cứu viên. Các mục tiêu đo lường hiệu quả bổ sung bao gồm tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate - ORR), thời gian đáp ứng (DoR) và thời gian sống còn toàn bộ (OS) theo đánh giá của nghiên cứu viên.
Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng thuốc theo tỷ lệ 2:1, tương ứng là dùng TAGRISSO (n=279) hoặc hóa trị bộ đôi có platinum (n=140). Việc dùng thuốc được phân ngẫu nhiên theo chủng tộc (Châu Á và không phải Châu Á). Bệnh nhân ở nhánh TAGRISSO dùng liều 80 mg uống một lần/ngày cho đến khi không dung nạp với điều trị, hoặc nghiên cứu viên xác định rằng các bệnh nhân không còn lợi ích lâm sàng. Hóa trị gồm pemetrexed 500 mg/m² với carboplatin AUC5 hoặc pemetrexed 500 mg/m² với cisplatin 75 mg/m²) vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày cho đến 6 chu kỳ. Bệnh nhân không tiến triển bệnh sau bốn chu kỳ hóa trị liệu có platinum như trên có thể được điều trị duy trì bằng pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m² vào ngày 1 của mỗi chu kỳ 21 ngày). Những bệnh nhân trong nhánh hóa trị có bệnh tiến triển trên chẩn đoán hình ảnh (theo nghiên cứu viên và được xác định qua chẩn đoán hình ảnh độc lập) sẽ có cơ hội được bắt đầu điều trị bằng TAGRISSO.
Các đặc tính cơ bản về nhân trắc học và bệnh lý của dân số nghiên cứu là tuổi trung vị 62 tuổi, bệnh nhân ≥75 tuổi (15%), phụ nữ (64%), người da trắng (32%), chủng tộc Châu Á (65%), không hút thuốc (68%), 100% bệnh nhân có trị số thể trạng theo WHO là 0 hoặc 1. Có 54% bệnh nhân đã bị di căn tạng ngoài lồng ngực (extra-thoracic visceral metastases), trong đó có 34% bị di căn hệ thần kinh trung ương (được xác định qua sang thương thần kinh trung ương ở mức cơ bản, tiền sử y khoa, và/hoặc phẫu thuật trước đó, và/hoặc xạ trị trước khi di căn hệ thần kinh trung ương) và 23% di căn gan. Có 41% bệnh nhân bị di căn xương.
Nghiên cứu AURA3 cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về PFS trên nhánh bệnh nhân điều trị bằng TAGRISSO so với nhánh dùng hóa trị. Bảng 3 tóm tắt kết quả về hiệu quả của nghiên cứu AURA3 theo đánh giá từ nghiên cứu viên và Hình 4 trình bày đồ thị đường cong Kaplan-Meier đối với PFS. Dữ liệu sống còn toàn bộ chưa đạt đủ yêu cầu tại thời điểm phân tích OS ban đầu này.
- xem Bảng 3 & Hình 4.






Phân tích độ nhạy đối với PFS được Hội đồng độc lập thẩm định mù (BICR) thực hiện đã cho thấy PFS đạt được trung vị là 11,0 tháng ở nhánh TAGRISSO so với 4,2 tháng ở nhánh hóa trị. Phân tích này cho thấy hiệu quả điều trị phù hợp với đánh giá của nghiên cứu viên (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38).
Cải thiện có ý nghĩa về mặt lâm sàng đối với PFS với tỷ số rủi ro HRs <0,50 có lợi cho nhánh bệnh nhân dùng TAGRISSO so với nhánh hóa trị, ghi nhận này là nhất quán trong tất cả các phân nhóm xác định trước đã phân tích, bao gồm cả chủng tộc, tuổi tác, giới tính, tiền sử hút thuốc và đột biến EGFR (đột biến mất đoạn ở Exon 19 và đột biến điểm L858R).
Dữ liệu về hiệu quả trên di căn hệ thần kinh trung ương trong nghiên cứu AURA3
Bệnh nhân đủ điều kiện để được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu là bệnh nhân có di căn não ổn định, không triệu chứng, không được chỉ định dùng corticosteroids trong tối thiểu là 4 tuần trước khi bắt đầu điều trị. Bảng 4 tóm tắt đánh giá của BICR về hiệu quả trên hệ thần kinh trung ương căn cứ theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 trên 116 trong tổng số 419 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 28%) đã xác định là di căn hệ thần kinh trung ương bằng phương tiện chẩn đoán hình ảnh não tại thời điểm tham gia nghiên cứu.
- xem Bảng 4.



AURA3 có định trước việc đánh giá PFS cho phân nhóm có di căn trên hệ thần kinh trung ương được xác định tại đầu vào của nghiên cứu, thể hiện ở Hình 5.
- xem Hình 5.



AURA3 cho thấy sự cải thiện đáng kể có ý nghĩa thống kê về PFS trên bệnh nhân dùng TAGRISSO so với bệnh nhân dùng hóa trị bất kể tình trạng di căn hệ thần kinh trung ương tại thời điểm tham gia nghiên cứu.
Kết quả do bệnh nhân ghi nhận
Các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo (patient-reported symptoms) và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (health-related quality of life - HRQL) đã được thu thập qua thiết bị điện tử bằng cách sử dụng bảng câu hỏi EORTC QLQ-C30 và bảng câu hỏi chuyên biệt về ung thư phổi (EORTC QLQ-LC13). Bảng câu hỏi LC13 ban đầu được dùng một lần một tuần trong 6 tuần đầu tiên, sau đó mỗi 3 tuần trước và sau khi bệnh tiến triển. Bảng câu hỏi C30 được đánh giá mỗi 6 tuần trước và sau khi bệnh tiến triển.
Phân tích các triệu chứng ung thư phổi chính
TAGRISSO làm cải thiện các triệu chứng ung thư phổi do bệnh nhân báo cáo so với hóa trị qua sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sự thay đổi đáng kể so với ban đầu trên toàn bộ thời gian từ khi phân nhóm ngẫu nhiên cho đến 6 tháng đối với 5 triệu chứng chính được xác định trước (chán ăn, ho, đau ngực, khó thở và mệt mỏi) được thể hiện trong Bảng 5.
- xem Bảng 5.



Chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe (HRQL) và phân tích cải thiện chức năng thể chất (physical functioning improvement analysis)
Bệnh nhân dùng TAGRISSO có cơ hội lớn hơn đáng kể đạt được sự cải thiện có ý nghĩa lâm sàng lớn hơn hoặc bằng 10 điểm về tình trạng sức khỏe toàn cầu và chức năng thể chất theo Bảng câu hỏi EORTC C30 so với hóa trị liệu trong thời gian nghiên cứu. Tỷ suất chênh (OR) của tình trạng sức khỏe toàn cầu là: 2,11 (95% CI 1,24; 3,67; p=0,007); Tỷ suất chênh (OR) của chức năng thể chất là: 2,79 (95% CI 1,50; 5,46; p=0,002).
Bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến T790M trước khi điều trị - trong nghiên cứu AURAex và AURA2
Các nghiên cứu lâm sàng 2 nhánh riêng lẻ, nhãn mở gồm nghiên cứu đoàn hệ mở rộng pha 2 [AURAex (n=201)) và nghiên cứu pha 2 (AURA2 (n=210)] đã được thực hiện trên bệnh nhân ung thư phổi có đột biến EGFR T790M và bệnh tiến triển sau một hoặc nhiều liệu pháp điều trị toàn thân trước đây, kể cả liệu pháp EGFR TKI. Toàn bộ bệnh nhân được yêu cầu phải có đột biến EGFR T790M dương tính được xác định qua xét nghiệm đột biến EGFR đo bằng hệ thống cobas trong phòng xét nghiệm trung tâm trước khi đưa vào điều trị. Tình trạng đột biến T790M cũng được đánh giá bằng cách đánh giá hồi cứu ctDNA trích xuất từ mẫu huyết tương thu thập trong khi sàng lọc. Toàn bộ bệnh nhân được cho dùng TAGRISSO với liều 80 mg, 1 lần/ngày. Mục tiêu chính đánh giá hiệu quả của hai nghiên cứu này là tỷ lệ đáp ứng khách quan (Objective response rate – ORR) theo tiêu chuẩn RECIST v1.1 bởi BICR. Mục tiêu phụ đo lường hiệu quả bao gồm thời gian đáp ứng (Duration of Response - DoR) và thời gian sống không bệnh tiến triển (Progression-Free Survival - PFS).
Đặc điểm cơ bản của dân số nghiên cứu tổng thể (AURAex và AURA2) như sau: độ tuổi trung vị 63 năm, bệnh nhân ≥75 tuổi (13%), phụ nữ (68%), người da trắng (36%), Châu Á (60%). Toàn bộ bệnh nhân đều được nhận ít nhất là điều trị bước 1 trước khi đưa vào nghiên cứu. Ba mươi mốt phần trăm (31%) (N=129) đã nhận điều trị bước 1 trước khi điều trị (bằng EGFR-TKI), 69% (N=282) đã nhận được điều trị bước 2 hoặc nhiều hơn. Bảy mươi hai phần trăm (72%) bệnh nhân là người không hút thuốc, 100% bệnh nhân có chỉ số thể trạng theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) là 0 hoặc 1. Năm mươi chín phần trăm (59%) bệnh nhân đã có di căn tạng ngoài lồng ngực, trong đó có 39% bệnh nhân bị di căn trên hệ thần kinh trung ương (CNS) (được xác định bởi sang thương trên thần kinh trung ương so với trị số cơ bản, tiền sử y khoa, và/hoặc phẫu thuật trước đó và/hoặc xạ trị trước khi di căn CNS) và 29% có di căn gan. Bốn mươi bảy phần trăm (47%) bệnh nhân có bệnh di căn xương. Thời gian theo dõi trung vị đối với PFS là 12,6 tháng.
Trong 411 bệnh nhân có đột biến EGFR T790M dương tính trước khi điều trị, trị số ORR tổng quát theo đánh giá của BICR là 66% (95% CI: 61; 71). Ở bệnh nhân có đáp ứng đã được xác nhận bởi BICR, DOR trung vị là 12,5 tháng (95% CI: 11,1; NE). ORR theo BICR trong AURAex và AURA2 tương ứng là 62% (95% CI: 55; 68) và 70% (95% CI: 63; 77). PFS trung vị là 11,0 tháng; 95% CI (9,6; 12,4).
Tỷ lệ đáp ứng khách quan theo BICR đã được ghi nhận là trên 50% ở tất cả các phân nhóm phân tích được xác định trước, bao gồm các liệu pháp điều trị, chủng tộc, tuổi tác và khu vực.
Khi đánh giá đáp ứng trên toàn bộ dân số, 85% (223/262) được ghi nhận là có đáp ứng tại thời điểm rà soát đầu tiên (6 tuần); 94% (247/262) ghi nhận dữ liệu đáp ứng tại thời điểm rà soát thứ hai (12 tuần).
Dữ liệu hiệu quả trên bệnh nhân di căn CNS trong các nghiên cứu pha 2 (AURAex và AURA2)
Đánh giá của BICR về hiệu quả CNS theo tiêu chuẩn RECIST v 1.1 đã được thực hiện trong một phân nhóm gồm 50 bệnh nhân (trong tổng số 411 bệnh nhân) được xác định có di căn CNS đo được trên hình ảnh scan não. Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) trên CNS là 54% (27/50 bệnh nhân; 95% CI: 39,3; 68,2) được quan sát, trong đó có 12% đáp ứng hoàn toàn.
Các nghiên cứu lâm sàng đã không được tiến hành đối với bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR T790M ngay từ đầu (de novo EGFR T790M).
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của TAGRISSO ở trẻ em và trẻ vị thành niên <18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.
Đặc tính dược động học
Các tham số dược động học của osimertinib được xác lập trên người khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Dựa trên phân tích về dược động học trong dân số nghiên cứu, độ thanh thải huyết tương biểu kiến của osimertinib là 14,2 L/giờ, thể tích phân bố biểu kiến là 918 L và thời gian bán thải pha cuối khoảng 44 giờ. AUC và C_max tăng tỷ lệ theo liều ở mức liều từ 20 đên 240 mg. Khi dùng osimertinib ngày 1 lần làm tăng tích lũy khoảng 3 lần với mức tiếp xúc hằng định đạt được sau 15 ngày dùng thuốc. Ở trạng thái hằng định, nồng độ thuốc trong huyết tương tuần hoàn duy trì một cách điển hình ở mức gấp 1,6 lần trong khoảng 24 giờ dùng thuốc.
Hấp thu
Sau khi dùng TAGRISSO đường uống, nồng độ đỉnh của osimertinib trong huyết tương đạt được ở khoảng thời gian t_max trung vị (min-max) là 6 giờ (3-24 giờ), với một vài đỉnh đã được ghi nhận trong 24 giờ đầu tiên trên một số bệnh nhân. Độ sinh khả dụng tuyệt đối của TAGRISSO chưa được xác định. Dựa trên một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân tại mức liều 80 mg, thức ăn không làm thay đổi sinh khả dụng osimertinib đến một mức độ có ý nghĩa lâm sàng [AUC tăng 6% (90% CI -5, 19) và C_max giảm 7% (90% CI -19, 6)]. Ở người tình nguyện khỏe mạnh dùng 1 viên 80mg mà pH dạ dày đã được nâng lên do dùng liều omeprazole trong 5 ngày, nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib đã không bị ảnh hưởng (AUC và C_max tăng tương ứng là 7% và 2%) với 90% CI về tỷ lệ tiếp xúc nằm trong giới hạn 80-125%.
Phân bố
Thể tích phân bố trung vị ước tính trên dân số nghiên cứu của osimertinib ở trạng thái hằng định (Vss/F) là 918 L cho thấy thuốc phân phối rộng rãi vào các mô. Mức gắn kết protein trong huyết tương của osimertinib in vitro là 94,7% (5,3% dạng tự do). Osimertinib cũng đã được chứng tỏ gắn kết cộng hóa trị với protein huyết tương ở chuột và ở người, albumin huyết thanh của người và chuột và tế bào gan người.
Biến đổi sinh học
Nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 và CYP3A5. Tuy nhiên, với dữ liệu sẵn có hiện tại, không thể loại trừ hoàn toàn các đường chuyển hóa thay thế. Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm in vitro, 2 chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý (AZ7550 và AZ5104) sau đó đã được xác định trong huyết tương trong nghiên cứu tiền lâm sàng và ở người sau một liều uống với osimertinib; AZ7550 cho thấy dược lực tương tự với TAGRISSO trong khi AZ5104 cho thấy hiệu quả mạnh hơn trên EGFR ở cả hai thể đột biến và không đột biến (type wide). Cả hai chất chuyển hóa xuất hiện từ từ trong huyết tương sau khi bệnh nhân uống TAGRISSO, với t_max bình quân (min-max) đối với các chất chuyển hóa AZ7550 và AZ5104 tương ứng là 24 giờ (4-72 giờ) và 24 giờ (6-72 giờ). Trong huyết tương người, osimertinib chiếm 0,8%, với 2 chất chuyển hóa phân bố là 0,08% và 0,07% tổng số phóng xạ với phần lớn các chất phóng xạ gắn kết tương đương với protein huyết tương. Việc tiếp xúc trung bình hình học của cả hai AZ5104 và AZ7550, dựa trên AUC, xấp xỉ 10% mức tiếp xúc của osimertinib khi ở trạng thái ổn định.
Đường chuyển hóa chính của osimertinib là qua oxy hóa và khử alkyl hóa. Có ít nhất 12 thành phần đã được quan sát thấy trong nước tiểu gộp và mẫu phân ở người với 5 thành phần chiếm >1% liều mà trong đó osimertinib dạng không đổi, AZ5104 và AZ7550, chiếm khoảng 1,9; 6,6 và 2,7% liều trong khi sản phẩm cộng cysteinyl khép (M21) và một chất chuyển hóa chưa rõ (M25) chiếm tỷ lệ tương ứng là 1,5% và 1,9% liều.
Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất ức chế cạnh tranh của CYP 3A4/5 nhưng không ức chế CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 và 2E1 ở các nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib không phải là một chất ức chế UGT1A1 và UGT2B7 ở nồng độ lâm sàng có liên quan đến gan. UGT1A1 có thể gây ra ức chế trên ruột nhưng tác động lâm sàng chưa được biết.
Thải trừ
Sau khi uống một liều duy nhất 20 mg, 67,8% liều đã được phát hiện trong phân (1,2% ở dạng không đổi), trong khi 14,2% liều dùng (0,8% ở dạng không đổi) đã được tìm thấy trong nước tiểu sau 84 ngày kể từ ngày thu mẫu. Osimertinib không đổi chiếm khoảng 2% của quá trình thải trừ với 0,8% trong nước tiểu và 1,2% trong phân.
Tương tác với protein vận chuyển
Các nghiên cứu in vitro cho thấy osimertinib không phải là chất nền của OATP1B1 và OATP1B3. In vitro, osimertinib không ức chế OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OCT2 và MATE2K ở các nồng độ có liên quan về lâm sàng.
Tác động của osimertinib trên P-gp và BCRP
Dựa trên các nghiên cứu in vitro, osimertinib là một chất nền của P-gp và BCRP, nhưng có lẽ không gây tương tác thuốc trên lâm sàng với các thuốc khác do osimertinib tại các mức liều lâm sàng. Dựa trên dữ liệu in vitro, osimertinib là một chất ức chế BCRP và P-gp (xem phần Tương tác).
Trên các nhóm dân số đặc biệt
Trong một phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu (n=1367), không xác định mối liên hệ có ý nghĩa lâm sàng giữa mức tiếp xúc ở trạng thái hằng định được dự đoán (AUC_ss) và tuổi tác của bệnh nhân (25-91 tuổi), giới tính (nữ 65%), chủng tộc (bao gồm da trắng, chủng tộc Châu Á, Nhật Bản, Trung Quốc và bệnh nhân không phải da trắng và không thuộc chủng tộc Châu Á), bước điều trị và tình trạng hút thuốc (người hiện tại hút thuốc n=34, người từng hút thuốc n=419). Phân tích dược động học trên dân số nghiên cứu cho thấy trọng lượng cơ thể là một biến độc lập (covariate) đáng kể với AUC_ss osimertinib dự kiến theo trọng lượng cơ thể từ 88kg đến 43kg (điểm phân vị (quantiles) 95% đến 5%) đã thay đổi ít hơn 20% khi so sánh với các AUC_ss theo trọng lượng cơ thể trung vị là 61kg. Xem xét các điểm từ nhỏ nhất đến cao nhất của trọng lượng cơ thể (từ <43kg đến >88kg), tỷ lệ chất chuyển hóa AZ5104 dao động từ 11,8% xuống còn 9,6% trong khi đối với AZ7550, tỷ lệ này dao động tương ứng từ 12,8% xuống còn 8,1%. Dựa trên một phân tích dược động học dân số, albumin huyết thanh được xác định là một biến độc lập (covariate) đáng kể với AUC_ss osimertinib dự kiến thay đổi từ <30% theo mức albumin tương ứng từ 29 đến 46 g/L (điểm phân vị (quantiles) 95% đến 5%) khi so sánh với AUC_ss ở mức albumin trung vị căn bản 39 g/L. Những thay đổi về mức tiếp xúc này do trọng lượng cơ thể hoặc sự khác biệt albumin cơ bản không được xem là có liên quan về lâm sàng.
Bệnh nhân suy gan
Osimertinib được thải trừ chủ yếu qua gan. Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân với các loại khối u rắn tiến triển khác nhau và suy gan mức độ nhẹ (Child Pugh A, điểm trung bình = 5,3; n = 7) hoặc suy gan mức độ trung bình (Child Pugh B, điểm trung bình = 8,2; n = 5) đã không tăng mức tiếp xúc so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường (n = 10) sau khi dùng một liều TAGRISSO 80 mg duy nhất. Tỷ lệ trung bình nhân (90% CI) của AUC và C_max của osimertinib là 63,3% (47,3; 84,5) và 51,4% (36,6; 72,3) ở bệnh nhân suy gan nhẹ và 68,4% (49,6; 94,2) và 60,7% (41,6; 88,6) ở bệnh nhân suy gan trung bình; đối với chất chuyển hóa AZ5104, AUC và C_max là 66,5% (43,4; 101,9) và 66,3% (45,3; 96,9) ở bệnh nhân suy gan nhẹ và 50,9% (31,7; 81,6) và 44,0% (28,9; 67,1) ở bệnh nhân suy gan trung bình so với mức tiếp xúc ở bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Dựa trên phân tích PK dân số, không có mối quan hệ giữa các dấu chỉ của chức năng gan (ALT, AST, bilirubin) và mức tiếp xúc osimertinib. Các dấu chỉ của chức năng gan (albumin huyết thanh) cho thấy có tác động trên dược động học của osimertinib. Các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện đã loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALT >2,5 lần giới hạn trên của bình thường (ULN), hoặc nếu do bệnh ác tính tiềm ẩn, đã loại trừ bệnh nhân có AST hoặc ALT >5,0x ULN hoặc với bilirubin toàn phần >1,5x ULN. Dựa trên phân tích dược động học của 134 bệnh nhân suy gan nhẹ, 8 bệnh nhân suy gan trung bình và 1216 bệnh nhân có chức năng gan bình thường, mức osimertinib là tương tự nhau. Không có dữ liệu có sẵn trên bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Bệnh nhân suy thận
Trong một thử nghiệm lâm sàng, ghi nhận AUC tăng gấp 1,85 lần (90% CI; 0,94, 3,64) và C_max tăng gấp 1,19 lần (90% CI: 0,69, 2,07) trên các bệnh nhân suy thận nặng (CLcr 15 đến nhỏ hơn 30 mL/min; n=7) so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường (CLcr lớn hơn hoặc bằng 90 mL/phút, n=8) sau khi sử dụng một liều TAGRISSO 80 mg đường uống duy nhất. Hơn nữa, dựa trên phân tích dược động dân số của 593 bệnh nhân suy thận nhẹ (CLcr 60 đến nhỏ hơn 90 mL/phút), 254 bệnh nhân suy thận vừa (CLcr 30 đến nhỏ hơn 60 mL/phút), 5 bệnh nhân suy thận nặng (CLcr 15 đến nhỏ hơn 30 mL/phút) và 502 bệnh nhân có chức năng thận bình thường (lớn hơn hoặc bằng 90 mL/phút), mức tiếp xúc osimertinib là tương tự nhau. Các thử nghiệm lâm sàng này không bao gồm bệnh nhân có CLcr nhỏ hơn hoặc bằng 10 mL/phút.

TAGRISSO đơn trị liệu được chỉ định cho:
• điều trị bước 1 ở bệnh nhân trưởng thành ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến hoạt hóa thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR).
• điều trị bệnh nhân trưởng thành ung thư phổi loại không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến EGFR T790M dương tính.

Điều trị bằng TAGRISSO nên được bắt đầu với bác sỹ có kinh nghiệm trong trị liệu kháng ung thư.
Khi xem xét dùng TAGRISSO, tình trạng đột biến EGFR trong mẫu khối u hoặc huyết tương nên được xác định bằng phương pháp xét nghiệm đã được công nhận (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Liều lượng
Liều khuyến cáo là 80 mg osimertinib, 1 lần/ngày cho đến khi bệnh tiến triển trở lại hoặc xuất hiện độc tính phản ứng ngoại ý không thể chấp nhận.
Nếu quên 1 liều TAGRISSO, nên uống thuốc ngay trừ phi liều kế tiếp sẽ được dùng trong vòng 12 giờ.
TAGRISSO có thể uống kèm hoặc không kèm thức ăn tại cùng một thời điểm mỗi ngày.
Điều chỉnh liều
Có thể cần ngưng liều và/hoặc điều chỉnh liều dựa trên mức độ an toàn và dung nạp của mỗi cá nhân. Nếu cần giảm liều, nên giảm xuống liều 40 mg, 1 lần/ngày.
Hướng dẫn giảm liều khi gặp độc tính phản ứng ngoại ý được trình bày trong Bảng 6.
- xem Bảng 6.



Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Không cần chỉnh liều do tuổi, cân nặng, giới tính, chủng tộc hoặc tình trạng hút thuốc của bệnh nhân (xem phần Đặc tính dược động học).
Bệnh nhân suy gan
Dựa trên các nghiên cứu lâm sàng, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (Child Pugh A) hoặc suy gan trung bình (Child Pugh B). Tương tự, dựa vào phân tích trên dân số đánh giá dược động học, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (tổng bilirubin ≤ giới hạn trên của mức bình thường (ULN) và men aspartate aminotransferase (AST) >ULN hoặc tổng bilirubin >1,0 đến 1,5x ULN và xuất hiện AST) hoặc ở bệnh nhân suy gan trung bình (tổng bilirubin từ 1,5 đến 3 lần ULN và có xuất hiện AST). Hiệu quả và tính an toàn của thuốc chưa được thiết lập trên bệnh nhân suy gan nặng. Cho đến khi có dữ liệu mới, không khuyến cáo dùng trên bệnh nhân suy gan nặng (xem phần Đặc tính dược động học).
Bệnh nhân suy thận
Dựa vào các nghiên cứu lâm sàng và phân tích trên dân số đánh giá dược động học, không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình hoặc nặng. Tính an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được thiết lập ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối [độ thanh thải creatinin (CLcr) thấp hơn 15 mL/phút được tính theo công thức Cockcroft and Gault] hoặc đang lọc máu. Nên thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân suy thận nặng và bệnh thận giai đoạn cuối (xem phần Đặc tính dược động học).
Trẻ em
Tính an toàn và hiệu quả của TAGRISSO ở trẻ em và trẻ vị thành niên <18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu.
Cách dùng
Thuốc dùng đường uống. Nuốt nguyên viên với nước và không được nghiền, bẻ hoặc nhai.
Trường hợp bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể phân tán viên thuốc trong 50mL nước không chứa carbonate. Thả nguyên viên thuốc vào nước, không được nghiền, khuấy đều cho đến khi thuốc phân tán và uống dịch thuốc ngay lập tức. Nên dùng thêm nửa ly nước tráng ly để đảm bảo không còn cặn thuốc và uống ngay. Không dùng thêm bất kỳ chất lỏng nào khác.
Nếu cần dùng qua đường ống thông dạ dày, nên theo quy trình như trên nhưng lượng nước dùng sẽ là 15mL ở lần pha đầu và 15mL khi tráng cặn. Tổng hợp 30mL chất lỏng sẽ được dùng theo hướng dẫn của nhà sản xuất ống thông dạ dày với lượng nước tráng ống thông (water flushes). Nên dùng dịch phân tán và tráng cặn trong vòng 30 phút kể từ khi thuốc được pha vào nước.

Quá mẫn với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào liệt kê tại phần Mô tả - Thành phần tá dược.
Thuốc St. John's Wort không nên dùng chung với TAGRISSO (xem phần Tương tác).

Thận trọng
Đánh giá tình trạng đột biến EGFR
Khi xem xét dùng TAGRISSO để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn, việc xác định tình trạng đột biến EGFR dương tính là rất quan trọng. Nên thực hiện một xét nghiệm đã được công nhận bằng cách sử dụng mẫu DNA khối u lấy từ mẫu mô hoặc mẫu DNA khối u trong hệ tuần hoàn (ctDNA) thu thập từ mẫu huyết tương.
Chỉ dùng các phương pháp xét nghiệm có độ tái lập, độ tin cậy, độ nhạy cùng với tính ứng dụng (utility) đã được kiểm chứng để xác định tình trạng đột biến EGFR của mẫu DNA khối u (từ mẫu mô hoặc mẫu huyết tương).
Việc xác định tình trạng dương tính của đột biến EGFR sử dụng xét nghiệm trên mẫu mô hoặc mẫu huyết tương sẽ cho biết có đủ điều kiện điều trị với TAGRISSO. Tuy nhiên, nếu sử dụng xét nghiệm mẫu DNA khối u trong hệ tuần hoàn dựa trên mẫu huyết tương và có kết quả âm tính, khuyến cáo nên theo dõi tiếp bằng xét nghiệm từ mẫu mô nếu có thể vì có khả năng xét nghiệm mẫu huyết tương cho kết quả âm tính giả.
Bệnh phổi mô kẽ (ILD)
Bệnh phổi mô kẽ (ILD) trầm trọng/đe dọa đến tính mạng/gây tử vong hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD (như viêm phổi không do nhiễm trùng) đã được ghi nhận ở bệnh nhân dùng TAGRISSO trong các nghiên cứu lâm sàng. Hầu hết các trường hợp được cải thiện hoặc biến mất khi ngưng điều trị. Bệnh nhân có tiền sử ILD trước đây, đã dùng thuốc gây ILD, viêm phổi do xạ trị mà yêu cầu dùng steroid hoặc có bất kỳ bằng chứng ILD tiến triển trên lâm sàng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng này (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Đã ghi nhận bệnh phổi mô kẽ (ILD) hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD (như viêm phổi không do nhiễm trùng) ở 3,9% bệnh nhân và tử vong ở 0,4% trên tổng số 1142 bệnh nhân dùng TAGRISSO trong các nghiên cứu FLAURA và AURA. Tần xuất xảy ra ILD là 10,4% ở bệnh nhân là người Nhật bản, 1,8% ở bệnh nhân Châu Á và 2,8% ở nhóm bệnh nhân không thuộc chủng tộc Châu Á (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Cần đánh giá thận trọng để loại trừ ILD đối với tất cả bệnh nhân khởi phát cấp tính triệu chứng đường hô hấp (khó thở, ho, sốt) và/hoặc các triệu chứng này trở nên nặng hơn không giải thích được. Nên ngưng điều trị bằng thuốc này trong khi đang kiểm tra các triệu chứng trên. Nếu đã chẩn đoán là ILD, nên ngưng TAGRISSO và bắt đầu các liệu pháp điều trị cần thiết. Việc sử dụng lại TAGRISSO chỉ nên được xem xét sau khi cân nhắc cẩn thận lợi ích và nguy cơ của từng bệnh nhân.
Hội chứng Stevens-Johnson
Các báo cáo ca lâm sàng của hội chứng Stevens-Johnson (SJS) hiếm khi được ghi nhận liên quan đến điều trị TAGRISSO. Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân nên được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng SJS. Nếu xuất hiện các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý về hội chứng SJS, nên ngưng tạm thời hoặc ngừng TAGRISSO ngay lập tức.
Kéo dài khoảng QTc
Khoảng QTc kéo dài xuất hiện trên bệnh nhân dùng TAGRISSO và có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhịp nhanh thất (như xoắn đỉnh) hoặc tử vong đột ngột. Không có biến cố loạn nhịp nào được ghi nhận trong các nghiên cứu FLAURA hoặc AURA (xem phần Tác dụng không mong muốn). Bệnh nhân có bất thường về nhịp và dẫn truyền nặng trên lâm sàng khi đo điện tâm đồ lúc nghỉ (ECG) (như là khoảng QTc lớn hơn 470 mili giây) đã được loại trừ trong các nghiên cứu này (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Khi có thể, nên tránh dùng osimertinib trên bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh. Nên theo dõi định kỳ điện tâm đồ (ECGs) và chất điện giải trên bệnh nhân suy tim sung huyết, rối loạn điện giải hoặc ở bệnh nhân đang dùng thuốc đã biết làm kéo dài khoảng QTc. Nên ngưng điều trị ở bệnh nhân có khoảng QTc lớn hơn 500 mili giây được ghi nhận trên ít nhất 2 lần đo điện tâm đồ tách biệt cho đến khi khoảng QTc nhỏ hơn 481 mili giây hoặc phục hồi về trị số căn bản nếu khoảng QTc lớn hơn hoặc bằng 481 mili giây, sau đó có thể dùng lại TAGRISSO ở mức liều giảm như trình bày tại Bảng 6. Nên ngưng osimertinib vĩnh viễn ở bệnh nhân có khoảng QTc kéo dài đi kèm với các biến cố sau: xoắn đỉnh, nhịp nhanh thất đa dạng, có dấu hiệu/triệu chứng loạn nhịp trầm trọng.
Thay đổi tính co thắt cơ tim
Trong các nghiên cứu lâm sàng, phân suất tống máu thất trái (Left Ventricular Ejection Fraction - LVEF) giảm ≥10% và một sự sụt giảm <50% đã xảy ra trong 3,9% (35/908) bệnh nhân dùng TAGRISSO, là những người có đánh giá LVEF khi khởi đầu điều trị và tối thiểu 1 lần theo dõi sau đó. Trên bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ trên tim và những người có các tình trạng có thể ảnh hưởng đến LVEF, nên xem xét theo dõi tim, bao gồm đánh giá LVEF khi khởi đầu (at baseline) và trong khi điều trị. Trên bệnh nhân có dấu hiệu/triệu chứng tim liên quan trong khi điều trị, việc theo dõi tim bao gồm đánh giá LVEF nên được xem xét.
Viêm giác mạc
Viêm giác mạc đã được ghi nhận ở 0,7% (n=8) trên tổng số 1142 bệnh nhân điều trị bằng TAGRISSO trong các nghiên cứu FLAURA và AURA. Nên thăm khám bác sỹ chuyên khoa mắt ngay lập tức khi bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng nghi ngờ viêm kết mạc như tình trạng cấp hoặc trầm trọng hơn của viêm mắt, chảy nước mắt, nhạy cảm ánh sáng, mờ mắt, đau mắt và/hoặc mắt đỏ (xem phần Liều lượng và Cách dùng - Bảng 6).
Độ tuổi và cân nặng
Bệnh nhân cao tuổi (>65 tuổi) hoặc bệnh nhân có thể trọng thấp (<50kg) có thể tăng nguy cơ phát triển các tác dụng không mong muốn Độ 3 hoặc cao hơn. Nên theo dõi chặt chẽ ở những bệnh nhân này (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Natri
Thuốc này chứa <1 mmol natri (23 mg) trong mỗi viên 40 mg hoặc 80 mg, do vậy có thể xem như là thuốc "không chứa natri".
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
TAGRISSO không có hoặc ít ảnh hưởng đến việc lái xe hoặc vận hành máy móc.

Biện pháp ngừa thai đối với nam giới và phụ nữ
Phụ nữ có khả năng mang thai được khuyến cáo nên tránh có thai khi dùng TAGRISSO. Bệnh nhân nên dùng các biện pháp ngừa thai hiệu quả tối thiểu là 2 tháng ở phụ nữ và 4 tháng ở nam giới sau khi hoàn tất liệu trình điều trị bằng thuốc. Không loại trừ nguy cơ thuốc làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của hormon ngừa thai.
Phụ nữ có thai
Chưa có hoặc ít dữ liệu về việc dùng osimertinib cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc gây độc tính trên hệ sinh sản (gây chết phôi thai, giảm phát triển phôi thai và tử vong chu sinh). Theo cơ chế tác động và dữ liệu tiền lâm sàng, osimertinib có thể làm tổn hại phôi thai khi dùng thuốc trên phụ nữ có thai. TAGRISSO không nên dùng cho phụ nữ có thai trừ phi tình trạng lâm sàng của bệnh nhân này bắt buộc phải điều trị với osimertinib.
Phụ nữ đang cho con bú
Chưa biết rõ liệu osimertinib hoặc chất chuyển hóa có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Không có thông tin đầy đủ về việc bài tiết osimertinib hoặc chất chuyển hóa vào sữa trên động vật. Tuy nhiên, osimertinib và các chất chuyển hóa đã được phát hiện trên lứa chó con đang bú và đã ghi nhận có phản ứng ngoại ý trên sự phát triển và sống còn của lứa chó con này. Chưa loại trừ nguy cơ trên trẻ em đang bú nếu người mẹ dùng thuốc. Nên ngưng cho con bú khi người mẹ dùng thuốc TAGRISSO.
Khả năng sinh sản
Chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của TAGRISSO trên khả năng sinh sản ở người. Kết quả từ các nghiên cứu trên súc vật cho thấy osimertinib có ảnh hưởng trên các cơ quan sinh sản của nam giới/phụ nữ và có thể gây tổn hại khả năng sinh sản.

Tương tác về dược động học
Các thuốc cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Osimertinib có thể làm tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của chất nền protein kháng ung thư vú (BCRP) và P-glycoprotein (P-gp).
Hoạt chất có thể làm tăng nồng độ osimertinib trong huyết tương
Các nghiên cứu in vitro đã cho thấy osimertinib được chuyển hóa pha I chủ yếu qua CYP3A4 và CYP3A5. Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, khi dùng chung với 200 mg itraconazole (chất ức chế CYP3A4 mạnh) x 2 lần/ngày đã không ảnh hưởng đáng kể về lâm sàng trên nồng độ và thời gian tiếp xúc với osimertinib (diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 24% và C_max giảm 20%). Vì vậy, chất ức chế CYP3A4 có lẽ không ảnh hưởng đến nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib. Chưa xác định được các men xúc tác thêm.
Hoạt chất có thể làm giảm nồng độ osimertinib trong huyết tương
Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân, diện tích nồng độ osimertinib dưới đường cong ở giai đoạn ổn định (AUC steady state) giảm 78% khi dùng chung với rifampicin (600 mg/ngày trong 21 ngày). Tương tự, nồng độ và thời gian tiếp xúc với chất chuyển hóa AZ5104 cũng giảm 82% (đối với trị số AUC) và 78% (đối với trị số C_max). Khuyến cáo nên tránh dùng TAGRISSO đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A mạnh (như phenytoin, rifampicin và carbamazepin). Các chất cảm ứng CYP3A4 trung bình (như bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) có thể cũng làm giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc osimertinib và nên sử dụng thận trọng hoặc tránh dùng nếu có thể. Chưa có dữ liệu lâm sàng để khuyến cáo chỉnh liều TAGRISSO. Chống chỉ định dùng chung với thuốc St. John's Wort (xem phần Chống chỉ định).
Ảnh hưởng của các thuốc làm giảm dịch dạ dày trên osimertinib
Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng, việc dùng đồng thời với omeprazole đã không thay đổi nồng độ và thời gian tiếp xúc của osimertinib trên lâm sàng. Các chất điều biến pH dịch vị có thể dùng chung với TAGRISSO mà không có bất kỳ hạn chế nào.
Hoạt chất có nồng độ trong huyết tương có thể thay đổi do TAGRISSO
Theo các nghiên cứu in vitro, osimertinib là chất ức chế cạnh tranh của chất vận chuyển BCRP.
Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, khi dùng đồng thời TAGRISSO với rosuvastatin (chất nền nhạy cảm BCRP) sẽ làm tăng AUC và C_max của rosuvastatin tương ứng là 35% và 72%. Ở bệnh nhân đang dùng đồng thời với các thuốc có khuynh hướng phụ thuộc BCRP và có chỉ số điều trị thấp, nên theo dõi chặt chẽ về dấu hiệu thay đổi tính dung nạp của thuốc dùng chung vì có thể là kết quả của sự tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc trong khi dùng chung với TAGRISSO (xem phần Đặc tính dược động học).
Trong một nghiên cứu dược động học trên lâm sàng, việc dùng đồng thời TAGRISSO với simvastatin (chất nền nhạy cảm CYP3A4) sẽ làm giảm AUC và C_max của simvastatin tương ứng là 9% và 23%. Các thay đổi này nhỏ và có lẽ là không đáng kể về mặt lâm sàng. Không chắc xảy ra tương tác dược động học trên lâm sàng với chất nền CYP3A4. Không loại bỏ nguy cơ giảm nồng độ và thời gian tiếp xúc của hormon ngừa thai khi dùng đồng thời.
Trong một nghiên cứu lâm sàng về tương tác thuốc của thụ thể Pregnane X (PXR), sử dụng đồng thời TAGRISSO với fexofenadine (chất nền P-gp) đã làm tăng AUC và C_max của fexofenadine tương ứng là 56% (90% CI 35, 79) và 76% (90% CI 49, 108) sau khi dùng một liều duy nhất, và 27% (90% CI 11, 46) và 25% (90% CI 6, 48) khi ở trạng thái ổn định. Bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc phụ thuộc P-gp và có ngưỡng trị liệu hẹp (như digoxin, dabigatran, aliskiren) nên được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu thay đổi khả năng dung nạp do tăng mức tiếp xúc của thuốc dùng đồng thời với TAGRISSO (xem phần Đặc tính dược động học).

Tóm tắt dữ liệu an toàn thuốc
Các nghiên cứu trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR dương tính
Dữ liệu đề cập dưới đây phản ánh việc tiếp xúc với thuốc TAGRISSO trên 1142 bệnh nhân ung thư phổi loại không phải tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR dương tính. Các bệnh nhân này đã được điều trị với TAGRISSO liều 80 mg mỗi ngày trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên pha 3 (FLAURA, bước 1 và AURA 3, bước 2), hai nghiên cứu đơn nhánh (AURAex và AURA2, bước 2 hoặc lớn hơn) và một nghiên cứu pha 1 (AURA1, bước 1 hoặc lớn hơn) (xem phần Đặc tính dược lực học). Đa số các phản ứng ngoại ý ở cấp độ 1 hoặc 2. Các phản ứng ngoại ý thường gặp nhất được ghi nhận là tiêu chảy (49%) và nổi mẫn (47%). Các phản ứng ngoại ý cấp độ 3 và 4 trong các nghiên cứu này chiếm tỷ lệ tương ứng là 9,7% và 0,9%. Việc giảm liều do ADR xảy ra chiếm tỷ lệ 2,1% trên tổng số bệnh nhân đang dùng TAGRISSO 80 mg, 1 lần/ngày. Ngưng thuốc do gặp phản ứng ngoại ý chiếm tỷ lệ 4,3%.
Bệnh nhân có tiền sử bệnh phổi mô kẽ (ILD), đã dùng thuốc gây ILD, viêm phổi do xạ trị phải dùng steroid, hoặc có bất kỳ bằng chứng ILD tiến triển trên lâm sàng đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu lâm sàng này. Bệnh nhân có bất thường về nhịp và dẫn truyền quan trọng trên lâm sàng được xác định bằng ECG lúc nghỉ (ví dụ khoảng QTc lớn hơn 470 mili giây) đã được loại trừ. Bệnh nhân được đánh giá LVEF khi tầm soát và mỗi 12 tuần theo dõi sau đó.
Bảng phân loại phản ứng ngoại ý
Các phản ứng ngoại ý được ấn định theo nhóm tần xuất xảy ra tại Bảng 7 dựa trên tỷ lệ báo cáo phản ứng ngoại ý trong dữ liệu gộp từ 1142 bệnh nhân ung thư phổi loại không tế bào nhỏ có đột biến EGFR dương tính được điều trị với TAGRISSO liều 80 mg mỗi ngày trong các nghiên cứu FLAURA, AURA3, AURAex, AURA2 và AURA1.
Các phản ứng ngoại ý do thuốc được liệt kê theo nhóm hệ cơ quan (SOC) trong MedDRA. Trên mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng ngoại ý được xếp hạng dựa theo tần xuất xảy ra với các phản ứng xảy ra thường xuyên nhất được liệt kê đầu tiên. Trong mỗi nhóm tần xuất, phản ứng ngoại ý được liệt kê theo mức nghiêm trọng giảm dần. Ngoài ra, phân loại tần xuất tương ứng cho mỗi ADR được dựa trên quy ước CIOMS III và định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥1/10); thường gặp (≥1/100 - <1/10); không thường gặp (≥1/1.000 - <1/100); hiếm gặp (≥1/10.000 - <1/1.000); rất hiếm (<1/10.000); chưa rõ (không thể dự đoán từ dữ liệu sẵn có).
- xem Bảng 7.



Các phát hiện về tính an toàn trong các nghiên cứu một nhánh pha 2 AURAex và AURA2 nhìn chung đồng nhất với những quan sát trên nhánh dùng TAGRISSO của nghiên cứu AURA3. Không ghi nhận có độc tính khác hoặc bất ngờ và các biến cố ngoại ý là tương tự về loại, mức độ nghiêm trọng và tần số.
Mô tả một số phản ứng ngoại ý chọn lọc
Bệnh phổi mô kẽ (ILD)
Trong các nghiên cứu FLAURA và AURA, tần xuất xảy ra ILD là 10,4% ở bệnh nhân Nhật Bản, 1,8% ở bệnh nhân Châu Á không phải người Nhật Bản và 2,8% ở nhóm không phải bệnh nhân Châu Á. Thời gian trung vị khởi phát ILD hoặc phản ứng ngoại ý giống ILD là 85 ngày (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Khoảng QTc kéo dài
Trên 1142 bệnh nhân trong các nghiên cứu FLAURA và AURA điều trị bằng TAGRISSO 80mg, có 0,9% số bệnh nhân (n=10) được phát hiện có khoảng QTc >500 mili giây, và 3,6% số bệnh nhân (n=41) có khoảng QTc >60 mili giây so với trị số ban đầu. Một phân tích dược động học/dược lực học với TAGRISSO đã dự báo nguy cơ gia tăng khoảng QTc kéo dài phụ thuộc vào liều. Không ghi nhận biến cố loạn nhịp liên quan đến QTc trong các nghiên cứu FLAURA và AURA (xem phần Cảnh báo và thận trọng và Đặc tính dược lực học).
Ảnh hưởng trên dạ dày-ruột
Trong nghiên cứu FLAURA và AURA, tiêu chảy được báo cáo ở 49% bệnh nhân trong đó 39% ở cấp độ 1, 8,0% cấp độ 2 và 1,2% ở cấp độ 3; không có báo cáo ở cấp độ 4 hoặc 5. Có 0,2% bệnh nhân được yêu cầu giảm liều và 1,4% bệnh nhân được yêu cầu ngưng thuốc tạm thời. Một biến cố (0,1%) dẫn đến ngưng điều trị. Trong nghiên cứu FLAURA và AURA3, thời gian trung vị khởi phát tương ứng là 19 ngày và 22 ngày và thời gian trung vị của biến cố cấp độ 2 tương ứng 19 ngày và là 6 ngày.
Biến cố huyết học
Việc giảm sớm số lượng trung vị bạch cầu, bạch cầu lympho, bạch cầu trung tính và tiểu cầu trên xét nghiệm đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị bằng TAGRISSO, số lượng này ổn định theo thời gian và sau đó vẫn duy trì trên giới hạn dưới của mức bình thường. Các biến cố ngoại ý liên quan đến giảm bạch cầu, giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu đã được báo cáo, hầu hết trong số đó là ở mức độ nhẹ hoặc trung bình và không dẫn đến ngưng thuốc.
Người cao tuổi
Trong nghiên cứu FLAURA và AURA3 (N=1142), có 43% số bệnh nhân ở độ tuổi ≥65 tuổi, và 13% bệnh nhân ≥75 tuổi. Tỷ lệ phản ứng ngoại ý dẫn đến chỉnh liều thuốc nghiên cứu (ngưng thuốc hoặc giảm liều) được ghi nhận nhiều hơn ở bệnh nhân ≥65 tuổi so với nhóm bệnh nhân trẻ hơn (<65) (13,4% so với 7,6%). Loại phản ứng ngoại ý là tương tự nhau bất kể tuổi tác. Bệnh nhân cao tuổi gặp nhiều phản ứng ngoại ý cấp độ 3 hoặc cao hơn so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn (13,4% so với 9,3%). Không ghi nhận có sự khác biệt về hiệu quả của thuốc giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi này và nhóm trẻ tuổi hơn. Một kết quả tương tự về tính an toàn và hiệu quả cũng được quan sát thấy khi phân tích các nghiên cứu AURA pha 2.
Bệnh nhân có thể trọng thấp
Bệnh nhân điều trị với TAGRISSO 80mg có thể trọng thấp (<50kg) ghi nhận xảy ra với tần suất cao hơn về các biến cố ngoại ý cấp độ ≥3 (52% so với 35%) và khoảng QTc kéo dài (14% so với 4%) so với bệnh nhân có thể trọng cao (≥50kg).
Báo cáo phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc
Báo cáo các phản ứng ngoại ý nghi ngờ do thuốc sau khi thuốc được cấp phép lưu hành là quan trọng. Điều này cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng giữa nguy cơ/lợi ích của thuốc. Cán bộ y tế được yêu cầu báo cáo bất kỳ tác dụng không mong muốn nào qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Trong các nghiên cứu lâm sàng đã có một số ít bệnh nhân dùng TAGRISSO liều hàng ngày lên đến 240 mg mà không ghi nhận độc tính giới hạn liều (dose limiting toxicities). Trên các nghiên cứu này, bệnh nhân dùng TAGRISSO với liều hàng ngày 160 mg và 240 mg đã ghi nhận có sự tăng tần suất và mức độ trầm trọng các phản ứng ngoại ý điển hình gây ra do EGFR TKI (chủ yếu là tiêu chảy và nổi mẩn da) so với mức liều 80 mg. Rất ít kinh nghiệm về quá liều ngẫu nhiên trên người. Tất cả các trường hợp đều xảy ra riêng lẻ là do bệnh nhân sai sót khi dùng thuốc mà không gặp bất kỳ hậu quả lâm sàng nào.
Không có xử trí đặc biệt trong trường hợp quá liều TAGRISSO. Khi nghi ngờ quá liều, nên ngưng dùng TAGRISSO và bắt đầu xử trí triệu chứng.

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30^oC.
Hạn dùng: 3 năm.

Liệu pháp nhắm trúng đích

L01EB04 - osimertinib ; Belongs to the class of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors. Used in the treatment of cancer.

Viên nén bao phim: hộp 1 vỉ x 10 viên, hộp 3 vỉ x 10 viên.