Tarceva

Tarceva Dược lực học

erlotinib

Nhà sản xuất:

Roche
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lực học
Cơ chế tác dụng
Erlotinib ức chế mạnh sự phosphoryl hóa nội tế bào của HER1/EGFR. HER1/EGFR được bộc lộ trên bề mặt của những tế bào bình thường và những tế bào ung thư. Trong những mô hình phi lâm sàng, sự ức chế EGFR phosphotyrosine gây kìm hãm và/hoặc gây chết tế bào.
Hiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ
(Tarceva được dùng đơn chất):
Điều trị bước một cho bệnh nhân có EGFR đột biến hoạt hóa: Hiệu quả và an toàn của TARCEVA dùng điều trị bước một cho bệnh nhân NSCLC có EGFR đột biến hoạt hóa đã được chứng minh trong một thử nghiệm giai đoạn III ngẫu nhiên nhãn mở (ML20650 EURTAC). Nghiên cứu này được tiến hành trên các bệnh nhân da trắng NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn (giai đoạn IIIB và IV) chưa được điều trị hóa trị hoặc các liệu pháp chống khối u hệ thống trước đó và có biểu hiện đột biến EGFR phần tyrosin kinase (đột biến điểm theo kiểu mất đoạn đoạn tại exon 19 hoặc thay thế tại exon 21. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1:1 uống Tarceva 150mg hoặc hóa trị 2 thuốc có platinum. Mục tiêu chính của nghiên cứu là sống thêm bệnh không tiến triển (PFS), phân tích tạm thời trước thử nghiệm đã được tiến hành (n=153, tỷ số nguy cơ (HR)=0,42, KTC 95%, 0,27 đến 0,64; p<0,0001 cho nhóm Tarceva (n=77) so với nhóm hóa trị (n=76)). Kết quả cho thấy giảm 58% nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong. Ghi nhận nhóm Tarceva so với nhóm hóa trị, trung vị PFS tương ứng là 9,4 và 5,2 tháng, tỷ lệ đáp ứng (ORR) là 54,5% và 10,5%. Kết quả PFS đã được xác nhận bởi một kiểm tra độc lập với trung vị PFS là 10,4 tháng cho nhóm Tarceva so với 5,4 tháng của nhóm hóa trị (HR=0,47, KTC 95%, 0,27 đến 0,78; p=0,003). Dữ liệu thời gian sống chung là chưa đầy đủ khi tiến hành phân tích tạm thời (HR=0,80, KTC 95%, 0,47 đến 1,37, p=0,4170).
Trong một phân tích cập nhật khi 62% số bệnh nhân đã có dữ liệu về OS, tỷ suất nguy cơ tử vong là 0,93 (95% CI, 0,64 đến 1,36, p=0,7149). Một tỷ lệ lớn bệnh nhân chuyển nhóm điều trị đã được quan sát thấy, có 82% số bệnh nhân trong nhóm sử dụng hóa trị đã dùng một chất ức chế men EGFR tyrosine kinase và chỉ trừ 2 bệnh nhân là sau đó không sử dụng Tarceva. Trong phân tích cập nhật, kết quả về PFS vẫn nhất quán với kết quả của phân tích gian kỳ. Trung vị PFS được nghiên cứu viên lượng giá lần lượt là 10,4 và 5,1 tháng cho nhóm dùng Tarceva và hóa trị (HR=0,34, 95% CI, 0,23 đến 0,49, p<0,0001).
Thông tin thêm từ các dữ liệu đã được công bố: Một nghiên cứu tiền cứu tiến hành trên 113 bệnh nhân NSCLC tiến triển có đột biến EGFR phần TK được điều trị bước một với Tarceva, cho thấy trung vị PFS là 14 tháng (KTC 95%, 9,7 đến 18,3 tháng) và sống chung là 28,0 tháng (KTC 95%, 22,7 đến 33 tháng).
Một phân tích gộp của các dữ liệu đã công bố từ bệnh nhân NSCLC cho thấy rằng các bệnh nhân có khối u có các đột biến hoạt hóa EGFR và điều trị bước một với Tarceva (n=70, 12,5 tháng, KTC 95%, 10,6-16,0) đã có trung vị PFS dài hơn so với những người tiếp nhận hóa trị (n=359, 6,0 tháng, KTC 95%, 5,4-6,7).
Điều trị duy trì sau bước một: Hiệu quả và an toàn của TARCEVA dùng điều trị duy trì NSCLC đã được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi có so sánh với giả dược (BO18192). Nghiên cứu này được tiến hành ở 889 bệnh nhân với NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn, những bệnh nhân này không bị tiến triển trong khi điều trị 4 chu kỳ hóa trị 2 thuốc có platinum. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1:1 uống Tarceva 150mg hoặc giả dược mỗi ngày một lần. Mục tiêu chính của nghiên cứu là sống thêm bệnh không tiến triển trong tất cả các bệnh nhân và những bệnh nhân có bướu dương tính với xét nghiệm hóa mô miễn dịch EGFR. Các đặc điểm dân số và bệnh lý ban đầu được cân bằng giữa hai nhánh điều trị.
Trong nghiên cứu BO18192 (SATURN) này, toàn bộ dân số nghiên cứu cho thấy là có lợi ích về kết cuộc chính là thời gian sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) (HR=0,71; p<0,0001) và kết cuộc phụ là thời gian sống toàn bộ (HR=0,81; p=0,0088). Tuy nhiên, lợi ích lớn nhất được quan sát thấy trong một phân tích thăm dò xác định trước ở bệnh nhân có đột biến hoạt hóa EGFR (n=49) là lợi ích đáng kể về PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04-0,25; p<0,0001) và về thời gian sống còn toàn bộ (HR=0,83, 95% CI, 0,34-2,02). 67% bệnh nhân dùng giả dược trong phân nhóm có đột biến EGFR hoạt hóa được điều trị bước hai hoặc các bước tiếp theo với EGFR-TKIs. Ở những bệnh nhân có EGFR bình thường (n=388), các chỉ số nguy cơ của PFS là 0,78 (95% CI, 0,63-0,96; p=0,0185) và của sống còn toàn bộ là 0,77 (95% CI, 0,61-0,97; p=0,0243).
Nghiên cứu BO25460 (IUNO) được tiến hành ở 643 bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa có khối u không chứa một đột biến EGFR hoạt hóa (xóa đoạn exon 19 hoặc đột biến exon 21 L858R) và bệnh không tiến triển sau 4 chu kỳ hóa trị có sử dụng dẫn chất có chứa platinum.
Mục tiêu của nghiên cứu này là so sánh sống còn toàn bộ của điều trị duy trì bước một với erlotinib so với erlotinib được dùng tại thời điểm bệnh tiến triển. Nghiên cứu không đáp ứng tiêu chí chính của nó. Sống còn toàn bộ của Tarceva trong điều trị duy trì bước một đã không vượt trội so với Tarceva trong điều trị bước hai ở các bệnh nhân có các khối u không chứa một đột biến EGFR hoạt hóa (HR=1,02, 95% CI, 0,85 đến 1,22, p=0,82). Các tiêu chí phụ của PFS đã cho thấy không có sự khác biệt giữa Tarceva và giả dược trong điều trị duy trì (HR=0,94, 95% CI, 0,80 đến 1,11; p=0,48).
Dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu BO25460 (IUNO), sử dụng Tarceva không được khuyến cáo cho điều trị duy trì bước một ở bệnh nhân không có đột biến hoạt hóa EGFR.
Điều trị bước 2/bước 3: Tính hiệu quả và an toàn của Tarceva được chứng minh trong các thử nghiệm có đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên (BR.21). Nghiên cứu này được tiến hành ở 17 nước, ở 731 bệnh nhân bị NSCLC di căn hoặc tiến triển tại chỗ sau khi thất bại ít nhất một chế độ điều trị bằng hoá trị liệu. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 dùng Tarceva 150mg hoặc uống giả dược ngày một lần. Số liệu nghiên cứu bao gồm sống thêm toàn bộ, thời gian đến khi các triệu chứng có liên quan đến ung thư phổi xấu đi (ho, khó thở và đau), tỉ lệ đáp ứng, thời gian đáp ứng, sống thêm bệnh không tiến triển, và độ an toàn. Kết cuộc chính là sống thêm.
Do tỉ lệ chọn ngẫu nhiên là 2:1, 488 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng Tarceva và 243 bệnh nhân dùng giả dược. Các bệnh nhân không được chọn dựa trên tình trạng HER/EGFR, giới tính, chủng tộc, tiền sử hút thuốc và phân loại mô học.
Các đặc điểm dân số được cân bằng giữa hai nhóm điều trị. Khoảng 2 phần 3 số bệnh nhân là nam và khoảng một phần ba có điểm về tình trạng hoạt động cơ thể (PS) ban đầu theo ECOG là 2 và 9% có ECOG ban đầu là 3 chiếm 93% và 92% số bệnh nhân trong nhóm Tarceva và nhóm giả dược, theo thứ tự, đã được điều trị có chứa platinum trước đó và lần lượt 36% và 37% số bệnh nhân được điều trị bằng taxane trước đó. 50% số bệnh nhân chỉ được điều trị bằng một phác đồ hóa trị trước đó.
Tỉ lệ sống thêm được đánh giá ở dân số theo chủ định điều trị. Sống thêm toàn bộ trung vị được cải thiện 42,5% và là 6,7 tháng ở nhóm dùng Tarceva (KTC 95%, 5,5-7,8 tháng) so với 4,7 tháng ở nhóm dùng giả dược (KTC 95%, 4,1 đến 6,3 tháng). Phân tính chính về sống thêm được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng như đã được báo cáo tại thời điểm chọn ngẫu nhiên (PS theo ECOG, đáp ứng tốt nhất với chế độ điều trị trước đó, số phác đồ điều trị trước đó, đã dùng platinum trước đó) và tình trạng HER1/EGFR. Trong phân tích chính này, tỉ số nguy hại hiệu chỉnh liên quan tử vong trong nhóm dùng Tarceva so với nhóm dùng giả dược là 0,73 (KTC 95%, 0,60 đến 0,87) (p=0,001). Tỉ lệ bệnh nhân còn sống tại thời điểm 12 tháng lần lượt là 31,2% và 21,5%.
Lợi ích về sống thêm khi dùng Tarceva được ghi nhận ở hầu hết các phân nhóm bệnh nhân. Nhiều phân nhóm bệnh nhân xác định bởi các giá trị của các yếu tố phân tầng tại thời điểm chọn ngẫu nhiên và lúc bắt đầu, tình trạng HER1/EGFR, dùng taxane trước đó, tiền sử hút thuốc, giới tính, tuổi tác, mô học, sụt cân trước đó, thời gian giữa lần chẩn đoán đầu tiên và chọn ngẫu nhiên, và vị trí địa lý được đánh giá trong những phân tích đơn biến thăm dò để đánh giá mức độ tin cậy của kết quả sống thêm toàn bộ. Hầu hết giá trị tỉ số nguy hại (HR) ở nhóm điều trị bằng Tarceva so với nhóm dùng giả dược dưới 1,0, gợi ý cho thấy lợi ích sống thêm từ Tarceva nhất quán ở các phân nhóm. Đáng lưu ý là lợi ích sống thêm của Tarceva giống nhau ở những bệnh nhân có ECOG PS lúc ban đầu là 2-3 (HR=0,77) hoặc PS là 0-1 (HR=0,73) và bệnh nhân đã được điều trị một phác đồ hoá trị trước đó (HR=0,76) hoặc hai hoặc nhiều phác đồ (HR=0,76).
Lợi ích sống thêm của Tarceva cũng được quan sát ở những bệnh nhân không có đáp ứng khối u một cách khách quan (theo tiêu chí RECIST). Điều này rõ ràng khi tỉ số nguy hại liên quan tử vong là 0,82 trong số những bệnh nhân những người có đáp ứng tốt nhất là bệnh ổn định và là 0,85 ở những người bị bệnh tiến triển.
Bảng 1 tóm tắt kết quả nghiên cứu, bao gồm sống thêm, thời gian đến khi các triệu chứng liên quan đến ung thư phổi xấu đi, và sống thêm bệnh không tiến triển (PFS).

Image from Drug Label Content

Sự xấu đi của các triệu chứng được xác định bằng cách sử dụng câu hỏi về chất lượng cuộc sống EORTC QLQ-C30 và QLQ-LC13. Điểm số ban đầu của các triệu chứng ho, khó thở và đau tương tự trong hai nhóm điều trị. Tarceva đem lại lợi ích giảm triệu chứng bằng cách kéo dài một cách đáng kể thời gian đến khi diễn tiến xấu các triệu chứng như ho (HR=0,75), khó thở (HR=0,72) và đau (HR=0,77), so với giả dược. Các lợi ích trên triệu chứng này không do việc tăng sử dụng xạ trị tạm bợ hoặc thuốc dùng đồng thời trong nhóm dùng Tarceva.
Trung vị thời gian sống mà bệnh không tiến triển là 9,7 tuần ở nhóm dùng Tarceva (khoảng tin cậy 95%, 8,4-12,4 tuần) so với 8 tuần ở nhóm dùng giả dược (khoảng tin cậy 95%, 7,9 đến 8,1 tuần). Tỉ số nguy hại đối với tiến triển của bệnh, đã được điều chỉnh cho các yếu tố phân tầng và tình trạng HER1/EGFR, là 0,61 (khoảng tin cậy 95%, 0,51 đến 0,73) (p<0,001). Tỉ lệ sống thêm mà bệnh không tiến triển ở thời điểm 6 tháng tuần tự là 24,7% và 9,3% cho nhóm dùng Tarceva và nhóm chứng.
Tỉ lệ đáp ứng khách quan theo RECIST trong nhóm dùng Tarceva là 8,9% (khoảng tin cậy 95%, 6,4 đến 12%). Thời gian đáp ứng trung vị là 34,3 tuần, trong khoảng từ 9,7 đến 57,6+ tuần. Hai trường hợp đáp ứng (khoảng tin cậy 95%, 0,9%, 0,1 đến 3,4) được báo cáo trong nhóm dùng giả dược. Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định lần lượt là 44% và 27,5% cho nhóm dùng Tarceva và nhóm dùng giả dược (p=0,004).
Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên pha III (MO22162, CURRENTS) so sánh hai liều Tarceva (300mg so với 150mg) ở những người đang hút thuốc (trung bình 38 gói/năm) bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) tiến triển tại chỗ hoặc di căn đang điều trị bước hai sau khi điều trị hóa trị thất bại, liều 300mg Tarceva được chứng minh không có lợi ích về thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) hơn liều khuyến cáo (tương ứng 7,00 tuần so với 6,86 tuần). Các bệnh nhân trong nghiên cứu này không được tuyển chọn dựa trên tình trạng đột biến EGFR.
Ung thư tụy (Tarceva được dùng đồng thời với gemcitabin): Hiệu quả và độ an toàn của Tarceva khi phối hợp với gemcitabin như điều trị bước một được đánh giá qua một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược, mù đôi, ngẫu nhiên ở 569 bệnh nhân bị ung thư tụy tiến triển tại chỗ, không phẫu thuật được hoặc di căn. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên 1:1 để được dùng Tarceva (100mg hoặc 150mg) hoặc giả dược ngày một lần dùng liên tục phối hợp với gemcitabin TM (1000mg/m2, liệu trình 1 - ngày thứ 1, 8, 15, 22, 29, 36 và 43 của liệu trình 8 tuần; liệu trình 2 và các liệu trình tiếp theo - ngày thứ 1, 8 và 15 của liệu trình 4 tuần (về liều và lịch trình điều trị đã được phê chuẩn cho ung thư tụy, xem Tóm tắt đặc tính thuốc của gemcitabin). Tarceva hoặc giả dược được uống ngày một lần cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không chấp nhận được. Các kết cuộc nghiên cứu bao gồm sống thêm toàn bộ, tỉ lệ đáp ứng và tỉ lệ sống bệnh không tiến triển. Thời gian đáp ứng cũng được đánh giá. Kết cuộc chính là sống thêm. Tổng số 285 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để dùng gemcitabin kết hợp với Tarceva (261 bệnh nhân trong nhóm dùng 100mg và 24 bệnh nhân trong nhóm dùng 150mg) và 284 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng gemcitabin kết hợp với giả dược (260 bệnh nhân trong nhóm dùng 100mg và 24 bệnh nhân trong nhóm dùng 150mg). Khó có thể rút ra kết luận gì từ một nhóm quá nhỏ dùng 150mg.
Đặc tính dân số ban đầu và đặc điểm bệnh của bệnh nhân là tương đương giữa hai nhóm điều trị, 100mg Tarceva phối hợp với gemcitabin hoặc giả dược phối hợp với gemcitabin, trừ tỉ lệ bệnh nhân nữ hơi nhiều hơn trong nhóm Tarceva (51%) so với nhóm giả dược (44%). Trung vị thời gian từ lúc chẩn đoán ban đầu tới khi chọn ngẫu nhiên là khoảng 1 tháng. Khoảng một nửa số bệnh nhân có điểm hoạt động cơ thể (PS) ban đầu theo tiêu chí ECOG là 1 và 17% có điểm ECOG ban đầu là 2. Phần lớn bệnh nhân có biểu hiện ung thư tụy di căn ngay từ đầu khi vào nghiên cứu (77% trong nhóm dùng Tarceva, 76% trong nhóm dùng giả dược).
Sống thêm được đánh giá trong nhóm bệnh nhân theo chủ định điều trị ban đầu dựa trên số liệu theo dõi sống còn bao gồm 551 ca tử vong. Kết quả được trình bày cho nhóm dùng 100mg (504 ca tử vong). Tỉ số nguy hại về tử vong được điều chỉnh trong nhóm Tarceva so với nhóm giả dược là 0,82% (KTC 95%, 0,69 đến 0,98) (p=0,028). Tỉ lệ bệnh nhân sống 12 tháng là 23,8% trong nhóm dùng Tarceva so với 19,4% trong nhóm dùng giả dược. Trung vị thời gian sống thêm là 6,4 tháng trong nhóm Tarceva so với 6 tháng trong nhóm dùng giả dược.
Bảng 2 tóm tắt kết quả của nghiên cứu.

Image from Drug Label Content

Trung vị thời gian sống mà bệnh không tiến triển là 3,81 tháng (16,5 tuần) trong nhóm dùng Tarceva (khoảng tin cậy 95%, 3,58 đến 4,93 tháng) so với 3,55 tháng (15,2 tuần) trong nhóm dùng giả dược (khoảng tin cậy 95%, 3,29 đến 3,75 tháng) (p=0,006).
Trung vị thời gian đáp ứng là 23,9 tuần, trong khoảng 3,71 đến 56+ tuần. Tỉ lệ đáp ứng khách quan (đáp ứng hoàn toàn và đáp ứng một phần) là 8,6% ở nhóm Tarceva và 7,9% ở nhóm chứng. Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần hoặc bệnh ổn định lần lượt là 59% và 49,4% cho nhóm Tarceva và nhóm chứng (p=0,036).
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in