Tasigna

Tasigna

nilotinib

Nhà sản xuất:

Novartis Pharma

Nhà phân phối:

Phytopharma
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Thành phần
Mỗi viên: Nilotinib 200 mg (dưới dạng nilotinib hydrochloride monohydrate).
Tá dược
Viên nang: lactose monohydrat, crospovidon, poloxamer, silic dạng keo, silicon dioxide dạng keo/khan, magnesi stearate.
Vỏ nang: Gelatin, titan dioxide (E171), oxide sắt màu vàng (E172).
Mực in: Oxide sắt màu đỏ (E172), oxide sắt màu đen (E172).
Mô tả
Viên nang gelatin cứng đục, màu vàng nhạt chứa bột màu trắng đến ánh vàng, cỡ số 0 được in chữ "NVR/TKI" màu đỏ trên trục viên nang.
Dược lý
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm dược lý:
Thuốc chống khối u tân sinh - Thuốc ức chế protein-tyrosin kinase.
Mã ATC:
L01XE08.
Cơ chế tác động
Tasigna là một chất ức chế mạnh và chọn lọc hoạt tính của ABL tyrosin kinase của BCR-ABL oncoprotein ở các dòng tế bào và chủ yếu ở trong tế bào bệnh bạch cầu có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính. Thuốc gắn kết mạnh với vị trí gắn ATP theo cách là một chất ức chế mạnh BCR-ABL wild-type và vẫn có hoạt tính chống lại 32/33 thể đột biến của BCR-ABL kháng imatinib. Kết quả của hoạt động sinh hóa này là nilotinib ức chế chọn lọc sự tăng sinh và thúc đẩy tế bào chết (theo chương trình) ở các dòng tế bào phụ thuộc BCR-ABL và chủ yếu trong tế bào bệnh bạch cầu với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML). Trong mô hình chuột bị bệnh bạch cầu tủy mạn, nilotinib dùng liều đơn làm giảm gánh nặng khối u và kéo dài sự sống sót sau khi dùng đường uống.
Tasigna có ít hoặc không có tác dụng chống lại đa số các protein kinase khác đã được kiểm tra, bao gồm SRC, ngoại trừ các kinase có thụ thể với PDGF, KIT, CSF-1R, DDR và Ephrin mà nó ức chế ở nồng độ trong khoảng đạt được sau khi dùng đường uống với liều điều trị được khuyến cáo để điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn.

Image from Drug Label Content

ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
Nồng độ đỉnh của nilotinib đạt được sau khi uống 3 giờ. Sự hấp thu nilotinib sau khi uống khoảng 30%. Sinh khả dụng tuyệt đối của nilotinib chưa được xác định. Khi so sánh với dung dịch uống (pH=1,2 đến 1,3), sinh khả dụng tương đối của viên nang nilotinib khoảng 50%. Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) tăng lên 112% và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) của nilotinib tăng 82% so với tình trạng đói khi Tasigna được dùng cùng với thức ăn. Dùng Tasigna sau khi ăn 30 phút, sinh khả dụng của nilotinib tăng 29% và sau khi ăn 2 giờ sinh khả dụng của nilotinib tăng 15% (xem phần Liều lượng và cách dùng, Cảnh báo và thận trọng, Tương tác). Hấp thu nilotinib (sinh khả dụng tương đối) có thể bị giảm xuống khoảng 48% ở những bệnh nhân cắt dạ dày toàn phần và 22% ở bệnh nhân cắt dạ dày 1 phần.
Phân bố
Tỷ số nilotinib máu/huyết tương là 0,68. Gắn kết với protein huyết tương khoảng 98% trên cơ sở các thử nghiệm in vitro.
Biến đổi sinh học/Chuyển hóa
Đường chuyển hóa chính đã được biết ở người khỏe mạnh là oxy hóa và hydroxyl hóa. Nilotinib là thành phần lưu thông chính trong huyết thanh. Không có chất chuyển hóa nào góp phần đáng kể vào hoạt tính dược lý của nilotinib.
Thải trừ
Sau khi dùng một liều đơn nilotinib có gắn phóng xạ cho những người khỏe mạnh, trên 90% liều dùng được thải trừ trong vòng 7 ngày, chủ yếu qua phân. Thuốc ở dạng ban đầu chiếm 69% liều này.
Thời gian bán thải biểu kiến ước tính từ dược động học đa liều với liều dùng hàng ngày là khoảng 17 giờ. Dược động học nilotinib biến đổi giữa các bệnh nhân ở mức trung bình đến cao (%CV: 33% đến 43%).
Sự tuyến tính/không tuyến tính
Nồng độ tồn lưu nilotinib ở trạng thái ổn định thì phụ thuộc liều và ít hơn mức tăng tỷ lệ theo liều của nồng độ tồn lưu toàn thân khi dùng các mức liều cao hơn 400 mg, 1 lần/ngày. Nồng độ tồn lưu nilotinib trong huyết thanh hàng ngày khi dùng 400 mg, 2 lần/ngày ở trạng thái ổn định cao hơn 35% so với khi dùng 800 mg, 1 lần/ngày. Diện tích dưới đường cong (AUC) với nilotinib tại pha cân bằng ở mức liều 400 mg, 2 lần/ngày cao hơn khoảng 13,4% so với liều 300 mg, 2 lần/ngày. Nồng độ đáy và nồng độ đỉnh trung bình của nilotinib qua 12 tháng của nhóm dùng liều 400 mg, 2 lần/ngày cao hơn khoảng 15,7% và 14,8% so với nhóm dùng liều 300 mg, 2 lần/ngày. Không có sự tăng thích đáng nào về nồng độ tồn lưu nilotinib khi tăng liều từ 400 mg, 2 lần/ngày đến 600 mg, 2 lần/ngày.
Các tình trạng ở trạng thái ổn định cơ bản đạt được vào ngày thứ 8. Sự tăng nồng độ nilotinib tồn lưu trong huyết thanh giữa liều dùng đầu tiên và ở trạng thái ổn định gấp khoảng 2 lần khi dùng hàng ngày và gấp khoảng 3,8 lần khi dùng 2 lần/ngày.
Các nghiên cứu sinh khả dụng/tương đương sinh học
Uống liều đơn 400 mg nilotinib bằng cách dùng 2 viên nang 200 mg, mỗi viên được phân tán trong 1 thìa cà phê táo nghiền nhuyễn được chứng minh là tương đương sinh học với một liều duy nhất 2 viên nang còn nguyên vẹn 200 mg.
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính giai đoạn mạn tính (Ph+ CML-CP) mới được chẩn đoán
Một nghiên cứu pha III nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên đã được tiến hành để xác định hiệu quả của Tasigna so với imaninib trên những bệnh nhân người lớn bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán đã được xác nhận di truyền học tế bào. Các bệnh nhân được chẩn đoán trong vòng 6 tháng và trước đây không được điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính, ngoại trừ hydroxyurea và/hoặc anagrelide. Thêm nữa, các bệnh nhân đã được phân tầng theo điểm số nguy cơ Sokal tại thời điểm chẩn đoán.
Hiệu quả dựa trên đánh giá tổng số 846 bệnh nhân (283 bệnh nhân trong nhóm dùng imatinib 400 mg, 1 lần/ngày, 282 bệnh nhân trong nhóm dùng nilotinib 300 mg, 2 lần/ngày, 281 bệnh nhân trong nhóm dùng nilotinib 400 mg, 2 lần/ngày).
Đặc điểm ban đầu ở 3 nhóm là như nhau. Tuổi trung vị là 46 tuổi ở nhóm dùng imatinib và 47 tuổi ở cả 2 nhóm dùng nilotinib, với lần lượt 12,4%; 12,8% và 10% ≥65 tuổi ở nhóm dùng imatinib, nilotinib 300 mg, 2 lần/ngày và nilotinib 400 mg, 2 lần/ngày. Ở tất cả các nhóm, số lượng bệnh nhân nam nhiều hơn bệnh nhân nữ một chút (lần lượt 55,8%; 56,0% và 62,3% ở nhóm dùng imatinib, nilotinib 300 mg, 2 lần/ngày và nilotinib 400 mg, 2 lần/ngày). Hơn 60% bệnh nhân là người da trắng, và 25% là người châu Á.
Thời điểm phân tích dữ liệu chính là khi tất cả 846 bệnh nhân hoàn thành 12 tháng điều trị (hoặc kết thúc sớm hơn). Phân tích sau đó phản ánh khi bệnh nhân đã hoàn thành 24, 36, 48 và 60 tháng điều trị (hoặc kết thúc sớm hơn). Thời gian điều trị trung vị khoảng 60 tháng ở cả 3 nhóm điều trị. Cường độ liều trung vị thực tế là 400 mg/ngày ở nhóm dùng imatinib, 593 mg/ngày ở nhóm dùng nilotinib 300 mg x 2 lần/ngày và 773 mg/ngày ở nhóm dùng nilotinib 400 mg x 2 lần/ngày. Nghiên cứu này đang được tiếp tục.
Đáp ứng tốt về mặt phân tử (MMR)
Biến số hiệu quả chính là đáp ứng tốt về mặt phân tử vào lúc 12 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc nghiên cứu. MMR được xác định ≤0,1% BCR-ABL/ABL % theo thang quốc tế được đo bởi RQ-PCR tương đương với giảm ≥3 log bản sao BCR-ABL từ mức ban đầu đã được chuẩn hóa.
Tiêu chí chính về hiệu quả, tỉ lệ đáp ứng tốt về mặt phân tử (MMR) tại 12 tháng ở nhóm dùng nilotinib 300 mg, 2 lần/ngày lớn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng imatinib 400 mg, 1 lần/ngày (44,3% so với 22,3%; p<0,0001). Tỉ lệ của MMR tại 12 tháng ở nhóm dùng nilotinib 400 mg, 2 lần/ngày cũng lớn hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng imatinib 400 mg, 1 lần/ngày (42,7% so với 22,3%; p<0,0001), Bảng 2.
Trong nhóm dùng liều khuyến cáo 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày, tỉ lệ của MMR tại 3, 6, 9 và 12 tháng là 8,9%; 33,0%; 43,3% và 44,3%. Ở nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày, tỉ lệ của MMR tại 3, 6, 9 và 12 tháng là 5,0%; 29,5%; 38,1% và 42,7%. Ở nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày, tỉ lệ của MMR tại 3, 6, 9 và 12 tháng là 0,7%; 12,0%; 18,0% và 22,3%.
Tỉ lệ MMR tại 12, 24, 36, 48 và 60 tháng được thể hiện ở Bảng 2.
- xem Bảng 2.

Image from Drug Label Content

Tỉ lệ đáp ứng tốt về mặt phân tử tại các thời điểm khác nhau (bao gồm bệnh nhân nhận MMR tại hoặc trước thời điểm được xem như là người có đáp ứng) được thể hiện trong tỉ lệ tích lũy của MMR (Hình 1).
- xem Hình 1.

Image from Drug Label Content

Với tất cả các nhóm nguy cơ Sokal, tỉ lệ MMR tại mọi thời điểm ở hai nhóm dùng nilotinib duy trì hằng định cao hơn nhóm dùng imatinib.
Trong một phân tích hồi cứu, 91% (234/258) bệnh nhân sử dụng nilotinib 300 mg 2 lần/ngày đạt được mức BCR-ABL ≤10% sau 3 tháng điều trị so với 67% (176/264) bệnh nhân dùng nilotinib 400 mg ngày 1 lần. Bệnh nhân có mức BCR-ABL ≤10 % sau 3 tháng điều trị cho thấy sống thêm toàn bộ ở 60 tháng lớn hơn so với các bệnh nhân không đạt mức đáp ứng phân tử này (97% so với 82%, theo thứ tự tương ứng, [p=0,0116]).
Dựa trên những phân tích Kaplan-Meier về thời gian đến khi đạt MMR đầu tiên giữa tất cả các bệnh nhân, xác suất đạt được MMR ở các thời điểm khác nhau cao hơn ở cả 2 nhóm dùng nilotinib so với nhóm dùng imatinib (Tỉ số nguy hại HR=2,20 và log-rank phân tầng p<0,0001 giữa nhóm dùng 300 mg nilotinib 2 lần/ngày và imatinib, tỉ số nguy hại HR=1,90 và log-rank phân tầng p<0,0001 giữa nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và imatinib).
Tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng phân tử ≤0,01% và ≤0,0032% bởi Thang điểm Quốc tế (International Scale-IS) tại các thời điểm khác nhau được thể hiện trong Bảng 3 và tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng phân tử ≤0,01% và ≤0,0032% bởi IS qua các thời điểm khác nhau được thể hiện trong Hình 2 và 3. Đáp ứng phân tử ≤0,01% và ≤0,0032% bởi IS tương ứng với giảm lần lượt ≥4 log và ≥4,5 log của kết quả BCR-ABL từ mức ban đầu được chuẩn hóa.
- xem Bảng 3, Hình 2 và 3.

Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content


Image from Drug Label Content

Thời gian MMR
Dựa trên ước tính Kaplan-Meier của thời gian duy trì MMR lần đầu tiên, tỉ lệ bệnh nhân duy trì đáp ứng sau 60 tháng trong số các bệnh nhân đạt được MMR là 93,4% (KTC 95%: 89,9% - 96,9%) ở nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày, 92,0% (KTC 95%: 88,2% - 95,8%) ở nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và 89,1% (KTC 95%: 84,2% - 94,0%) ở nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày.
Đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn (CCyR)
CCyR được xác định là 0% pha giữa nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính trong tủy xương dựa trên tối thiểu 20 nhiễm sắc thể ở kỳ giữa được đánh giá. Tỉ lệ CCyR qua 12 tháng (bao gồm các bệnh nhân có đáp ứng là những người đạt được CCyR tại hoặc trước thời điểm 12 tháng) ở cả 2 nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày và 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày cao hơn một cách thống kê với nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày. Bảng 4.
Tỉ lệ CCyR qua 24 tháng (bao gồm các bệnh nhân đạt được CCyR tại hoặc trước 24 tháng như người đáp ứng) ở cả 2 nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày và 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày cao hơn có ý nghĩa thống kê với nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày.
- xem Bảng 4.

Image from Drug Label Content

Thời gian đạt CCyR
Dựa vào ước tính Kaplan-Meier, tỉ lệ bệnh nhân duy trì đáp ứng sau 60 tháng trong số các bệnh nhân đạt được CCyR là 99,1% (KTC 95%: 97,9% - 100%) ở nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày, 98,7% (KTC 95%: 97,1% - 100%) trong nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và 97,0% (KTC 94,7% - 99,4%) trong nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày.
Tiến triển đến giai đoạn tăng tốc hoặc cơn nguyên bào (AP/BC - Accelerated Phase or Blast Crisis) trong khi điều trị
Tiến triển đến AP/BC trên điều trị được xác định là thời gian từ ngày chia nhóm ngẫu nhiên đến khi được báo cáo đầu tiên tiến triển của bệnh đến AP/BC hoặc tử vong liên quan đến bệnh bạch cầu tủy mạn tính. Tổng quát đến thời điểm phân tích dữ liệu, 17 bệnh nhân đã tiến triển đến AP hoặc BC trên điều trị (2 người trong nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày, 3 người trong nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và 12 người trong nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày). Tỉ lệ ước tính bệnh nhân không bị tiến triển đến AP hoặc BC tại 60 tháng lần lượt là 99,3%; 98,7% và 95,2% (HR=0,1599 và log-rank phân tầng p=0,0059 giữa nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày và nhóm dùng imatinib, HR=0,2457 và log-rank phân tầng p=0,0185 giữa nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và nhóm dùng imatinib). Không có biến cố mới nào tiến triển đến AP/BC được báo cáo trong quá trình điều trị từ phân tích 2 năm.
Khi bao gồm đột biến mới như là một tiêu chí cho sự tiến triển, tổng số 25 bệnh nhân tiến triển đến AP hoặc BC trong khi điều trị tại thời điểm phân tích dữ liệu (3 người thuộc nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày, 5 người thuộc nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và 17 người thuộc nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày). Tỉ lệ ước tính bệnh nhân không bị tiến triển đến AP hoặc BC bao gồm cả đột biến tại 60 tháng lần lượt là 98,7%; 97,9% và 93,2% (HR=0,1626 và log-rank phân tầng p=0,0003 giữa nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày và nhóm dùng imatinib, HR=0,2848 và log-rank phân tầng p=0,0085 giữa nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và nhóm dùng imatinib).
Sống còn toàn bộ (OS)
Tổng số 50 bệnh nhân tử vong trong quá trình điều trị và trong quá trình theo dõi sau khi ngừng điều trị (18 người trong nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày 10 người trong nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và 22 người trong nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày). Hai mươi sáu (26) trong 50 bệnh nhân tử vong này liên quan đến CML (6 người trong nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày, 4 người trong nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và 16 người trong nhóm dùng 400 mg imatinib, 1 lần/ngày). Tỉ lệ số bệnh nhân còn sống ước tính tại 60 tháng lần lượt là 93,7%; 96,2% và 91,7% (HR=0,8026 và log-rank phân tầng p=0,4881 giữa nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày và nhóm dùng imatinib, HR=0,4395 và log-rank phân tầng p=0,0266 giữa nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và nhóm dùng imatinib). Chỉ xem xét số bệnh nhân tử vong liên quan đến CML như các sự cố, tỉ lệ sống còn toàn bộ ước tính tại 48 tháng lần lượt là 97,7%; 98,5% và 93,8% (HR=0,3673 và log-rank phân tầng p=0,0292 giữa nhóm dùng 300 mg nilotinib, 2 lần/ngày và nhóm dùng imatinib, HR=0,2411 và log-rank phân tầng p=0,0057 giữa nhóm dùng 400 mg nilotinib, 2 lần/ngày và nhóm dùng imatinib).
Chuyển sang điều trị bằng TASIGNA ở những bệnh nhân người lớn bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính không đạt được sự giảm đáp ứng phân tử ≥ 4.5 log với điều trị bằng imatinib
Trong một nghiên cứu pha III, nhãn mở, đa trung tâm, ngẫu nhiên, 207 bệnh nhân người lớn bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính đã điều trị bằng imatinib trong ít nhất 2 năm, không điều chỉnh liều imatinib vĩnh viễn trong vòng 6 tháng và không có độc tính nghiêm trọng trong vòng 3 tháng trước khi đưa vào nghiên cứu đã được đưa vào nghiên cứu. Các bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên 1:1 để dùng TASIGNA 400 mg, 2 lần/ngày (n = 104) hoặc tiếp tục điều trị bằng imatinib với cùng một liều (400 mg hoặc 600 mg, 1 lần/ngày) như đã dùng trước khi phân bổ ngẫu nhiên (n = 103). Sự phân bổ ngẫu nhiên được phân tầng theo thời gian điều trị trước đó bằng imatinib và thời gian sử dụng interferon trước đó. Thời gian điều trị trung vị (từ ngày điều trị đầu tiên đến ngày cuối cùng của điều trị ngẫu nhiên) ở thời điểm khóa dữ liệu là 47,2 tháng ở nhóm điều trị bằng TASIGNA và theo thứ tự là 37 tháng và 26,7 tháng ở các đoàn hệ dùng liều 400 mg/ngày và 600 mg/ngày của nhóm điều trị bằng imatinib.
Hai nhóm điều trị cân bằng tốt về đặc điểm ban đầu và nhân khẩu học (bao gồm cả mức độ phiên mã BCR-ABL lúc đi vào nghiên cứu). Tuổi trung vị là 46 tuổi ở nhóm dùng TASIGNA và 52 tuổi ở nhóm dùng imatinib, với 13,5% và 13,6% bệnh nhân ≥ 65 tuổi theo thứ tự ở nhóm điều trị bằng TASIGNA và imatinib. Bệnh nhân nam nhiều hơn (68,3% ở nhóm điều trị bằng TASIGNA và 63,1% ở nhóm điều trị bằng imatinib) so với bệnh nhân nữ. Hơn 80% của tất cả các bệnh nhân là người da trắng. Đến ngày khóa dữ liệu, cường độ liều thực tế trung vị là 775,7 mg/ngày ở nhóm điều trị bằng TASIGNA, và theo thứ tự là 400 mg/ngày và 600 mg/ngày ở 2 đoàn hệ dùng liều của nhóm điều trị bằng imatinib.
Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là tỷ lệ đáp ứng phân tử hoàn toàn (CMR) tích lũy tốt nhất đã được xác định trong năm đầu tiên điều trị thuốc nghiên cứu bằng TASIGNA hoặc imatinib. Tỷ lệ đáp ứng phân tử hoàn toàn (CMR) tích lũy tốt nhất đã được xác định trong 12 tháng đầu tiên là 12,5% ở nhóm dùng TASIGNA và 5,8% ở nhóm dùng imatinib. Tiêu chí đánh giá chính không có ý nghĩa thống kê tại thời điểm 12 tháng ban đầu (p = 0,1083), với tỷ số chênh (OR) là 2,096 thiên về TASIGNA.
Theo dõi dài hạn biến kết quả chính lúc 48 tháng là một tiêu chí phụ. Các phân tích đã được tiến hành để đánh giá việc đạt được các mức đáp ứng phân tử khác nhau cho đến bắt chéo ở những bệnh nhân không đáp ứng tương ứng lúc ban đầu cho thấy chuyển từ imatinib sang TASIGNA có liên quan đến sự tăng có ý nghĩa lâm sàng về số bệnh nhân đạt MMR, MR4.5 và CMR theo điều trị ngẫu nhiên của họ vào lúc tháng thứ 48.
- xem Bảng 5.

Image from Drug Label Content

Bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) kháng lại hoặc không dung nạp thuốc
Một nghiên cứu Pha II đa trung tâm, nhãn mở đã được tiến hành để xác định hiệu quả của Tasigna (400 mg x 2 lần/ngày) trên những bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn đề kháng hoặc không dung nạp imatinib ở các nhóm điều trị riêng biệt cho bệnh giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc. Nghiên cứu này đang được tiến hành. Hiệu quả dựa trên đánh giá 321 bệnh nhân giai đoạn mạn tính (CP) và 137 bệnh nhân giai đoạn tăng tốc (AP) tham gia nghiên cứu. Thời gian điều trị trung vị là 561 ngày ở nhóm CP và 264 ngày ở nhóm AP (xem bảng 6). Tasigna được dùng liên tục (2 lần/ngày sau bữa ăn 2 giờ và không dùng thức ăn thêm ít nhất sau 1 giờ) trừ khi có chứng cứ của đáp ứng không đầy đủ hoặc bệnh tiến triển. Được phép tăng liều đến 600 mg, 2 lần/ngày.

Image from Drug Label Content

Đề kháng imatinib bao gồm không đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn (vào lúc 3 tháng) đáp ứng di truyền học tế bào (vào lúc 6 tháng) hoặc đáp ứng tốt về di truyền học tế bào (vào lúc 12 tháng) hoặc tiến triển bệnh sau đáp ứng di truyền học tế bào hoặc đáp ứng huyết học trước đó. Không dung nạp imatinib bao gồm những bệnh nhân ngừng dùng imatinib do độc tính và không ở trong nhóm đáp ứng tốt về di truyền học tế bào vào thời điểm tham gia vào nghiên cứu.
Nói chung, 73% bệnh nhân đề kháng imatinib trong khi 27% bệnh nhân không dung nạp imatinib. Đa số bệnh nhân có tiền sử lâu dài về bệnh bạch cầu tủy mạn đã điều trị trước đó với nhiều thuốc chống khối u tân sinh khác như imatinib, hydroxyurea, interferon và thậm chí một số bệnh nhân đã thất bại với việc ghép tế bào gốc (Bảng 7). Liều imatinib trung vị cao nhất trước đây là 600 mg/ngày đối với bệnh nhân giai đoạn mạn tính (CP) và bệnh nhân giai đoạn tăng tốc (AP), và liều imatinib cao nhất trước đây là ≥600 mg/ngày ở 74% trong số tất cả bệnh nhân, với 40% bệnh nhân dùng imatinib với liều ≥800 mg/ngày.
- xem Bảng 7.

Image from Drug Label Content

Tiêu chí chính cho bệnh nhân giai đoạn mạn tính là đáp ứng tốt về di truyền học tế bào (MCyR), được xác định qua sự loại bỏ (đáp ứng di truyền tế bào học hoàn toàn-CCyR) hoặc giảm đáng kể <35% tế bào kỳ giữa nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+) (đáp ứng di truyền tế bào học một phần) của tế bào tạo huyết có Ph+. Đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) ở bệnh nhân giai đoạn mạn tính đã được đánh giá như là tiêu chí phụ. Tiêu chí chính cho bệnh nhân giai đoạn tăng tốc là đáp ứng huyết học (HR) được khẳng định toàn bộ, được xác định hoặc là đáp ứng huyết học hoàn toàn, không có dấu hiệu bệnh bạch cầu hoặc là trở về giai đoạn mạn tính.
Giai đoạn mạn tính: Tỷ lệ đáp ứng tốt về di truyền học tế bào (MCyR) ở 321 bệnh nhân giai đoạn mạn tính là 59%. Hầu hết người đáp ứng đạt được đáp ứng tốt về di truyền học tế bào nhanh trong vòng 3 tháng (trung vị là 2,8 tháng) bắt đầu điều trị bằng Tasigna và những đáp ứng này được duy trì tiếp tục. Tỉ lệ CCyR là 44%. Thời gian trung vị để đạt đáp ứng di truyền tế bào học hoàn toàn (CCyR) khoảng hơn 3 tháng (trung vị 3,3 tháng). Trong số những bệnh nhân đạt đáp ứng tốt về di truyền học tế bào, 77% vẫn duy trì đáp ứng sau 24 tháng (KTC 95%: 71% tới 84%). Chưa đạt được khoảng thời gian trung vị đáp ứng tốt về di truyền học tế bào. Trong số những bệnh nhân đạt đáp ứng di truyền tế bào học hoàn toàn, 84% vẫn duy trì đáp ứng sau 24 tháng (KTC 95%: 77% tới 91%). Chưa đạt được khoảng thời gian trung vị đáp ứng di truyền tế bào học hoàn toàn. Những bệnh nhân có đáp ứng huyết học hoàn toàn lúc ban đầu đạt được đáp ứng di truyền học tế bào nhanh hơn (1,4 tháng so với 2,8 tháng). Trong số bệnh nhân không có đáp ứng huyết học hoàn toàn lúc ban đầu, 76% đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn và thời gian trung vị đạt được đáp ứng huyết học hoàn toàn là 1 tháng và thời gian trung vị của đáp ứng huyết học hoàn toàn thì chưa đạt được.
Ước tính tỉ lệ sống thêm sau 24 tháng ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn giai đoạn mạn tính là 87%.
Giai đoạn tăng tốc: Tỷ lệ đáp ứng huyết học được xác định chung trên 137 bệnh nhân giai đoạn tăng tốc là 55%. Hầu hết người đáp ứng đạt được đáp ứng huyết học sớm với điều trị bằng Tasigna (trung vị là 1 tháng) và những người này có thể kéo dài trong một thời gian dài (thời gian trung vị của đáp ứng huyết học được xác định là 21,5 tháng). Trong số những bệnh nhân đạt đáp ứng huyết học đáp ứng, 49% vẫn duy trì đáp ứng sau 24 tháng (KTC 95%: 35% tới 62%). Tỉ lệ đáp ứng tốt về di truyền học tế bào là 32% với thời gian trung vị của đáp ứng là 2,8 tháng. Trong số những bệnh nhân đạt đáp ứng tốt về di truyền học tế bào, 66% vẫn duy trì đáp ứng sau 24 tháng (KTC 95%: 50% tới 82%). Chưa đạt được khoảng thời gian trung vị đáp ứng tốt về di truyền học tế bào. Tỷ lệ đáp ứng của hai nhóm điều trị được báo cáo ở Bảng 8.
Ước tính tỉ lệ sống thêm sau 24 tháng ở những bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn giai đoạn tăng tốc là 70%.
- xem Bảng 8.

Image from Drug Label Content

Các nhóm điều trị riêng cũng được bao gồm trong nghiên cứu Pha II để nghiên cứu Tasigna ở nhóm bệnh nhân giai đoạn mạn tính và giai đoạn cấp tính là những người đã điều trị rộng rãi trước đó với nhiều loại thuốc kể cả thuốc ức chế tyrosin kinase thêm vào với imatinib. Trong số những bệnh nhân này, 30/36 (83%) người kháng lại điều trị mà không phải là không dung nạp điều trị. Trong số 22 bệnh nhân giai đoạn mạn tính được đánh giá về hiệu quả, Tasigna mang lại tỷ lệ 32% đáp ứng tốt về di truyền học tế bào và tỷ lệ 50% đáp ứng huyết học hoàn toàn. Trong số 11 bệnh nhân giai đoạn tăng tốc được đánh giá về hiệu quả, việc điều trị mang lại tỷ lệ 36% đáp ứng huyết học toàn bộ.
Sau khi thất bại với imatinib, 24 thể đột biến BCR-ABL khác nhau đã được ghi nhận ở 42% bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính và 54% bệnh nhân giai đoạn tăng tốc là những người đã được đánh giá về các đột biến. Tasigna đã được chứng minh là có hiệu quả ở bệnh nhân có nhiều thể đột biến BCR-ABL khác nhau liên quan với đề kháng imatinib ngoại trừ T315I.
Ngừng điều trị ở bệnh nhân bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán đã đạt được đáp ứng phân tử sâu lâu dài
Trong một nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, đơn nhánh, 215 bệnh nhân người lớn bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính được điều trị đầu tay bằng TASIGNA trong ≥ 2 năm đạt được MR4.5 được đo bằng thử nghiệm MolecularMD MRDx™ BCR-ABL đã được đưa vào nghiên cứu để tiếp tục điều trị bằng TASIGNA thêm 52 tuần (giai đoạn củng cố bằng TASIGNA). Trong 215 bệnh nhân, 190 bệnh nhân (88,4%) bước vào giai đoạn “Lui bệnh không điều trị” (TFR) sau khi đạt được đáp ứng phân tử sâu lâu dài trong giai đoạn củng cố, được xác định bởi các tiêu chuẩn sau:
• 4 đánh giá cuối cùng hàng quý (thực hiện mỗi 12 tuần) ít nhất là MR4 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% theo Thang điểm Quốc tế (IS)) và duy trì trong 1 năm.
• Đánh giá cuối cùng là MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).
• Không quá 2 lần đánh giá giữa MR4 và MR4.5 (0,0032% bởi IS < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS).
Trong nhóm bệnh nhân bước vào giai đoạn TFR, tuổi trung vị là 55 tuổi. Tỷ lệ bệnh nhân nữ là 49,5%, và 21,1% bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Cường độ liều thực tế trung vị trong giai đoạn củng cố bằng TASIGNA 52 tuần là 600 mg/ngày.
Mức BCR-ABL được theo dõi mỗi 4 tuần trong 48 tuần đầu tiên của giai đoạn TFR. Tần suất theo dõi được tăng cường mỗi 2 tuần sau khi mất MR4.0. Việc theo dõi 2 tuần đã kết thúc tại một trong những thời điểm sau:
• Mất đáp ứng tốt về mặt phân tử đòi hỏi bệnh nhân phải bắt đầu lại điều trị bằng TASIGNA.
• Khi mức BCR-ABL trở về trong khoảng từ MR4.0 đến MR4.5.
• Khi mức BCR-ABL duy trì thấp hơn đáp ứng tốt về mặt phân tử trong 4 lần đo liên tiếp (8 tuần kể từ khi mất MR4.0 ban đầu).
Bất kỳ bệnh nhân nào mất đáp ứng tốt về mặt phân tử trong giai đoạn TFR, bắt đầu lại điều trị bằng TASIGNA ở liều 300 mg, 2 lần/ngày hoặc ở mức liều giảm là 400 mg, 1 lần/ngày nếu cần, từ quan điểm dung nạp, trong vòng 5 tuần sau ngày lấy mẫu máu cho thấy mất đáp ứng tốt về mặt phân tử. Những bệnh nhân cần phải bắt đầu lại điều trị bằng TASIGNA được theo dõi mức BCR-ABL mỗi 4 tuần trong 24 tuần đầu và sau đó mỗi 12 tuần ở những bệnh nhân đã đạt trở lại đáp ứng tốt về mặt phân tử.
Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng tốt về mặt phân tử lúc 48 tuần sau khi bắt đầu giai đoạn TFR (xem xét bất kỳ bệnh nhân nào cần bắt đầu điều trị lại như là người không đáp ứng). Trong số 190 bệnh nhân bước vào giai đoạn TFR, 98 bệnh nhân (51,6% [khoảng tin cậy (95%): 44,2; 58,9]) có đáp ứng tốt về mặt phân tử trong giai đoạn TFR lúc 48 tuần.
88 bệnh nhân (46,3%) đã ngừng giai đoạn TFR do mất đáp ứng tốt về mặt phân tử và 1 bệnh nhân (0,5%) do tử vong không rõ nguyên nhân, 1 bệnh nhân (0,5%) do quyết định của bác sĩ và 3 bệnh nhân (1,6%) do quyết định của đối tượng nghiên cứu. Trong số 88 bệnh nhân ngừng giai đoạn TFR do mất đáp ứng tốt về mặt phân tử, 86 bệnh nhân đã bắt đầu lại điều trị bằng TASIGNA và 2 bệnh nhân đã ngừng nghiên cứu vĩnh viễn.
Trong số 86 bệnh nhân bắt đầu lại điều trị do mất đáp ứng tốt về mặt phân tử trong giai đoạn TFR, 85 bệnh nhân (98,8%) đã đạt trở lại đáp ứng tốt về mặt phân tử (1 bệnh nhân đã ngừng nghiên cứu vĩnh viễn do quyết định của đối tượng) và 76 bệnh nhân (88,4%) đã đạt trở lại MR4,5 tại thời điểm vào ngày khóa dữ liệu.
Thời gian trung vị ước tính theo Kaplan-Meier (KM) khi điều trị bằng TASIGNA đến khi trở lại đáp ứng tốt về mặt phân tử và MR4.5 là 7,9 tuần (khoảng tin cậy 95%: 5,1; 8,0) và 13,1 tuần (khoảng tin cậy 95%: 12,3; 15,7). Tỷ lệ đáp ứng tốt về mặt phân tử ước tính theo Kaplan-Meier lúc 24 tuần sau khi bắt đầu lại điều trị là 98,8% (khoảng tin cậy 95%: 94,2; 99,9). Tỷ lệ MR4,5 ước tính theo Kaplan-Meier lúc 24 tuần sau khi bắt đầu lại điều trị là 90,9% (khoảng tin cậy 95%: 83,2; 96,0).
Trong số 190 bệnh nhân ở giai đoạn TFR, 99 bệnh nhân (52,1%) không có sự kiện sống còn không điều trị (TFS) vào ngày hoặc trước ngày khóa dữ liệu lúc 48 tháng và đã được kiểm duyệt vào ngày đánh giá cuối cùng trước ngày khóa dữ liệu. Ước tính theo Kaplan-Meier về TFS trung vị vẫn chưa đạt được.
- xem Hình 4.

Image from Drug Label Content

Ngừng điều trị ở những bệnh nhân bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính đã đạt được đáp ứng phân tử sâu lâu dài trong khi dùng TASIGNA sau điều trị bằng imatinib trước đó
Trong một nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, đơn nhánh, 163 bệnh nhân người lớn bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính dùng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) ≥ 3 năm (imatinib dưới dạng liệu pháp TKI ban đầu trong hơn 4 tuần mà không có MR4.5 được ghi nhận khi dùng imatinib tại thời điểm chuyển sang TASIGNA, sau đó chuyển sang TASIGNA ít nhất là 2 năm), và những người đạt được MR4.5 khi điều trị bằng TASIGNA được đo bằng thử nghiệm MolecularMD MRDx™ BCR-ABL đã được đưa vào nghiên cứu để tiếp tục điều trị bằng TASIGNA thêm 52 tuần (Giai đoạn củng cố bằng TASIGNA). Trong số 163 bệnh nhân, 126 bệnh nhân (77,3%) bước vào giai đoạn TFR sau khi đạt được đáp ứng phân tử sâu lâu dài trong giai đoạn củng cố, được xác định bởi các tiêu chuẩn sau:
• 4 đánh giá cuối cùng hàng quý (thực hiện mỗi 12 tuần) cho thấy không có sự mất MR4.5 nào được xác định (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS) trong 1 năm.
Tuổi trung vị của những bệnh nhân bước vào giai đoạn TFR là 56 tuổi. Tỷ lệ bệnh nhân nữ là 55,6%, và 27,8% bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Cường độ liều thực tế trung vị trong giai đoạn củng cố bằng TASIGNA là 771,8 mg/ngày với 52,4% và 29,4% bệnh nhân theo thứ tự dùng liều TASIGNA hàng ngày 800 mg và 600 mg ngay trước khi vào giai đoạn TFR.
Những bệnh nhân bước vào giai đoạn TFR nhưng đã trải qua 2 lần đo liên tiếp về BCR-ABL/ABL > 0,01% bởi Thang điểm Quốc tế (IS) được xem là mất MR4.0 đã được xác định, thúc đẩy bắt đầu lại điều trị bằng TASIGNA. Những bệnh nhân mất đáp ứng tốt về mặt phân tử trong giai đoạn TFR ngay lập tức bắt đầu lại điều trị bằng TASIGNA mà không cần xác nhận. Tất cả các bệnh nhân đã bắt đầu lại liệu pháp TASIGNA đều có mức phiên mã BCR-ABL được theo dõi mỗi 4 tuần trong 24 tuần đầu tiên, sau đó 1 lần mỗi 12 tuần.
Tiêu chí đánh giá chính được xác định là tỷ lệ bệnh nhân không mất MR4.0 đã được xác định hoặc mất đáp ứng tốt về mặt phân tử trong vòng 48 tuần sau khi ngừng liệu pháp TASIGNA. Trong số 126 bệnh nhân bước vào giai đoạn TFR, 73 bệnh nhân (57,9%, [khoảng tin cậy 95%: 48,8; 66,7]) không bị mất đáp ứng tốt về mặt phân tử, không mất MR4.0 đã được xác định và không bắt đầu lại liệu pháp TASIGNA trong vòng 48 tuần sau khi bắt đầu giai đoạn TFR.
Trong số 53 bệnh nhân đã ngừng điều trị từ giai đoạn TFR do mất MR4.0 đã được xác định hoặc mất đáp ứng tốt về mặt phân tử, 51 bệnh nhân đã bắt đầu lại điều trị bằng TASIGNA và 2 bệnh nhân đã ngừng nghiên cứu vĩnh viễn. Trong số 51 bệnh nhân đã bắt đầu lại điều trị bằng TASIGNA do mất MR4.0 đã được xác định hoặc mất đáp ứng tốt về mặt phân tử trong giai đoạn TFR, 48 bệnh nhân (94,1%) đã đạt trở lại MR4.0 và 3 bệnh nhân (5,9%) không trở lại MR4.0. 47 bệnh nhân (92,2%) đã đạt trở lại MR4,5 và 4 bệnh nhân (7,8%) đã không trở lại MR4.5 tại thời điểm vào ngày khóa dữ liệu.
Thời gian trung vị ước tính theo Kaplan-Meier (KM) khi điều trị bằng TASIGNA để trở lại MR4.0 và MR4.5 theo thứ tự là 12 tuần (khoảng tin cậy 95%: 8,3; 12,7) và 13,1 tuần (khoảng tin cậy 95%: 12,4; 16,1). Tỷ lệ MR4.0 ước tính theo Kaplan-Meier lúc 48 tuần sau khi bắt đầu lại điều trị là 100% (khoảng tin cậy 95%: không ước tính). Tỷ lệ MR4,5 ước tính theo Kaplan-Meier lúc 48 tuần sau khi bắt đầu lại điều trị là 94,8% (khoảng tin cậy 95%: 85,1; 99,0).
Trong số 126 bệnh nhân ở giai đoạn TFR, 74 bệnh nhân (58,7%) không có sự kiện sống còn không điều trị (TFS) vào ngày hoặc trước ngày khóa dữ liệu lúc 48 tháng và đã được kiểm duyệt vào ngày đánh giá cuối cùng trước ngày khóa dữ liệu. 52 bệnh nhân khác có một sự kiện TFS (18 bệnh nhân mất MR4.0 đã được xác định, và 34 bệnh nhân mất đáp ứng tốt về mặt phân tử). TFS trung vị vẫn chưa đạt được.
- xem Hình 5.

Image from Drug Label Content

DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG
Nilotinib đã được đánh giá trong các nghiên cứu về dược lý an toàn, độc tính liều lặp lại, độc tính gen, độc tính đối với sinh sản, các nghiên cứu về độ nhạy cảm với ánh sáng và tính gây ung thư (trên chuột lớn và chuột nhắt).
Nilotinib không có tác dụng trên hệ thần kinh trung ương hoặc chức năng hô hấp. Các nghiên cứu in vitro về an toàn đối với tim đã cho thấy một dấu hiệu tiền lâm sàng về khoảng QT kéo dài. Chưa thấy tác dụng nào khi đo điện tâm đồ cho chó hoặc khỉ được cho dùng thuốc đến 39 tuần hoặc trong một nghiên cứu đo từ xa (telemetry) đặc biệt trên chó.
Các nghiên cứu về độc tính khi dùng liều lặp lại trên chó cho đến 4 tuần và trên khỉ cynomolgus cho đến 9 tháng đã phát hiện gan là cơ quan đích chính bị nhiễm độc nilotinib. Các thay đổi bao gồm tăng hoạt tính của alanin aminotransferase và phosphatase kiềm và các dấu hiệu về mô bệnh học (chủ yếu là tăng sản/phì đại tế bào xoang gan (sinusoidal) hoặc tế bào Kupffer, tăng sản ống mật và xơ hóa quanh tĩnh mạch cửa). Nói chung những thay đổi về hóa lâm sàng có thể phục hồi hoàn toàn sau một giai đoạn phục hồi 4 tuần, còn các thay đổi về mô học chỉ cho thấy sự phục hồi một phần. Nồng độ thuốc tồn lưu khi dùng mức liều thấp nhất ghi nhận có ảnh hưởng trên gan thì thấp hơn nồng độ thuốc tồn lưu ở người khi dùng 1 liều 800 mg/ngày. Chỉ thấy các thay đổi nhỏ ở gan trên chuột nhắt hoặc chuột lớn được điều trị đến 26 tuần. Sự gia tăng hồi phục về nồng độ cholesterol chủ yếu gặp ở chuột lớn, chó và khỉ.
Các nghiên cứu về độc tính gen ở các hệ thống vi khuẩn in vitro và các hệ thống ở động vật có vú in vitroin vivo, có và không có sự hoạt hóa về chuyển hóa đã không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về khả năng gây đột biến của nilotinib.
Trong một nghiên cứu 2 năm về tính sinh ung thư trên chuột, không có bằng chứng nào về khả năng gây ung thư khi dùng nilotinib với liều 5, 15 và 40 mg/kg/ngày. Nồng độ (về diện tích dưới đường cong, AUC) khi dùng mức liều cao nhất tương ứng với khoảng 2 lần đến 3 lần nồng độ nilotinib ở trạng thái ổn định hàng ngày trên người (dựa trên AUC) với liều 800 mg/ngày. Cơ quan đích chính có những tổn thương không tân sinh là tử cung (dãn, dãn mạch, tăng sản tế bào nội mô, viêm và/hoặc tăng sản tế bào biểu mô).
Trong một nghiên cứu 26 tuần về khả năng gây ung thư trên chuột nhắt Tg.rasH2, trong đó nilotinib được dùng với liều 30, 100 và 300 mg/kg/ngày, u nhú/ung thư biểu mô da được phát hiện ở liều 300 mg/kg, tương ứng với khoảng 30 đến 40 lần (dựa trên AUC) nồng độ trên người ở liều tối đa được phê duyệt là 800 mg/ngày (dùng dưới dạng 400 mg, 2 lần/ngày). Liều cao nhất không quan sát thấy tác dụng có hại đối với các tổn thương tân sinh ở da là 100 mg/kg/ngày, tương ứng với khoảng 10 đến 20 lần nồng độ trên người ở liều tối đa được phê duyệt là 800 mg/ngày (dùng dưới dạng 400 mg, 2 lần/ngày). Các cơ quan đích chính đối với các tổn thương không tân sinh là da (tăng sản biểu bì), răng đang phát triển (thoái hóa/teo cơ quan men răng cửa trên và viêm nướu/biểu mô tạo răng của răng cửa) và tuyến ức (tăng tỷ lệ và/hoặc mức độ nặng của sự giảm tế bào lympho).
Nilotinib không có tính gây quái thai nhưng đã cho thấy có độc tính với phôi và với thai ở các liều cũng cho thấy độc tính đối với vật mẹ. Tăng mất phôi sau khi cấy cũng đã được quan sát thấy trong một nghiên cứu về khả năng sinh sản khi điều trị cho cả vật đực và cái, và trong một nghiên cứu về độc tính với phôi khi điều trị cho vật cái. Đã gặp chết phôi và tác dụng đối với thai (chủ yếu là giảm trọng lượng thai, thay đổi về nội tạng và bộ xương) trên chuột lớn và tăng tiêu thai và các thay đổi về xương trên thỏ trong các nghiên cứu về độc tính với phôi. Sự phơi nhiễm nilotinib ở vật cái ở nồng độ không quan sát thấy tác dụng có hại nói chung là ít hoặc bằng với sự phơi nhiễm ở người khi dùng liều 800 mg/ngày.
Trong một nghiên cứu trước và sau sinh, dùng nilotinib đường uống cho chuột cái từ ngày thứ 6 của thai kỳ đến ngày thứ 21 hoặc 22 sau sinh dẫn đến những ảnh hưởng tới chuột mẹ (giảm hấp thu thức ăn và tăng cân ít hơn) và thai kỳ kéo dài hơn ở liều 60 mg/kg. Chuột mẹ dùng liều 60 mg/kg làm giảm cân nặng của chuột con và có sự thay đổi một số đặc điểm thể chất (thời gian trung bình của hình thành tai ngoài, mọc răng và mở mắt sớm hơn). Liều không gây tác dụng bất lợi quan sát được (No-Observed-Adverse-Effect-Level – NOAEL) ở động vật mẹ và con là liều 20 mg/kg dùng cho vật mẹ.
Trong một nghiên cứu sự phát triển ở tuổi vị thành niên, nilotinib được dùng bằng đường ống qua miệng vào dạ dày cho chuột chưa trưởng thành từ tuần thứ nhất sau sinh đến khi trưởng thành (ngày thứ 70 sau sinh) ở liều 2, 6 và 20 mg/kg/ngày. Các ảnh hưởng còn hạn chế ở liều 20 mg/kg/ngày và bao gồm làm giảm khối lượng cơ thể và giảm tiêu thụ thức ăn với sự hồi phục sau khi ngừng thuốc. Liều không gây tác dụng bất lợi quan sát được (No-Observed-Adverse-Effect-Level – NOAEL) ở chuột chưa trưởng thành được cho là liều 6 mg/kg/ngày. Tóm lại, dữ liệu độc tính ở chuột chưa trưởng thành tương tự như quan sát thấy ở chuột trưởng thành.
Nilotinib có gây hấp thu ánh sáng trong khoảng tia UV-B và UV-A, và được phân bố vào da, cho thấy khả năng nhạy cảm với ánh sáng in vitro. Tuy nhiên, không quan sát thấy những tác dụng nhạy cảm với ánh sáng như vậy in vivo. Vì vậy nguy cơ nilotinib gây nhạy cảm ánh sáng trên các bệnh nhân được cho là rất thấp.
Chỉ định/Công dụng
Viên nang cứng Tasigna được chỉ định để:
• Điều trị cho bệnh nhân người lớn bị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán.
• Điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+ CML) giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc trên bệnh nhân người lớn kháng lại hoặc không dung nạp ít nhất với một trị liệu trước đó bao gồm cả imatinib.
Liều dùng/Hướng dẫn sử dụng
Tasigna có sẵn 2 hàm lượng (150 mg và 200 mg).
Việc điều trị với Tasigna nên được bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân bệnh bạch cầu tủy mạn.
Tasigna có thể được dùng kết hợp với các yếu tố tăng tạo máu như erythropoietin hoặc G-CSF nếu có chỉ định lâm sàng. Tasigna có thể được dùng cùng với hydroxyurea hoặc anagrelide nếu có chỉ định lâm sàng.
Theo dõi đáp ứng với Tasigna ở những bệnh nhân Ph+CML nên được tiến hành thường xuyên và khi có điều chỉnh liệu pháp điều trị, để xác định đáp ứng dưới mức tối ưu, việc mất đáp ứng với điều trị, việc bệnh nhân tuân thủ kém, hoặc tương tác thuốc-thuốc có thể xảy ra. Kết quả theo dõi sẽ hướng dẫn cách xử trí CML thích hợp.
Nhóm bệnh nhân chung
Liều dùng ở bệnh nhân bị Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán
Liều Tasigna được khuyến cáo là 300 mg, 2 lần/ngày (xem phần Nghiên cứu lâm sàng). Cần tiếp tục điều trị chừng nào vẫn quan sát thấy lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không chấp nhận được.
Liều dùng ở bệnh nhân bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính đã đạt được đáp ứng phân tử sâu lâu dài (MR4.5)
Có thể xem xét ngừng điều trị ở những bệnh nhân bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính đủ điều kiện đã được điều trị bằng TASIGNA ở liều 300 mg 2 lần/ngày trong tối thiểu 3 năm nếu đáp ứng phân tử sâu được duy trì trong thời gian tối thiểu 1 năm ngay trước khi ngừng điều trị. Việc ngừng dùng TASIGNA nên bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (xem phần Cảnh báo và thận trọngNghiên cứu lâm sàng).
Những bệnh nhân đủ điều kiện để ngừng điều trị bằng TASIGNA phải được theo dõi mức độ phiên mã BCR-ABL và công thức máu toàn phần có phân loại hàng tháng trong 1 năm, sau đó mỗi 6 tuần trong năm thứ hai và sau đó mỗi 12 tuần.
Những bệnh nhân mất đáp ứng tốt về mặt phân tử phải bắt đầu điều trị lại trong vòng 4 tuần kể từ khi xác định mất lui bệnh. Nên bắt đầu lại liệu pháp TASIGNA ở liều 300 mg, 2 lần/ngày hoặc ở mức liều giảm là 400 mg, 1 lần/ngày nếu bệnh nhân đã được giảm liều trước khi ngừng điều trị. Những bệnh nhân bắt đầu điều trị lại bằng TASIGNA cần phải được theo dõi mức độ phiên mã BCR-ABL mỗi tháng cho đến khi tái lập được đáp ứng tốt về mặt phân tử (xem phần Cảnh báo và thận trọngNghiên cứu lâm sàng).
Liều dùng ở bệnh nhân bị Ph+ CML giai đoạn mạn tính và Ph+ CML giai đoạn tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp ít nhất với một trị liệu trước đó bao gồm cả imatinib
Liều Tasigna được khuyến cáo là 400 mg, 2 lần/ngày (xem phần Nghiên cứu lâm sàng). Cần tiếp tục điều trị chừng nào vẫn quan sát thấy lợi ích lâm sàng hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không chấp nhận được.
Liều dùng ở bệnh nhân bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính đã đạt được đáp ứng phân tử sâu lâu dài (MR 4.5) khi dùng TASIGNA sau trị liệu bằng imatinib trước đó
Có thể xem xét ngừng điều trị ở những bệnh nhân bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính đủ điều kiện đã được điều trị bằng TASIGNA trong tối thiểu 3 năm nếu đáp ứng phân tử sâu được duy trì trong thời gian tối thiểu 1 năm ngay trước khi ngừng điều trị. Việc ngừng dùng TASIGNA nên bắt đầu bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (xem phần Cảnh báo và thận trọngNghiên cứu lâm sàng).
Những bệnh nhân đủ điều kiện để ngừng điều trị bằng TASIGNA phải được theo dõi mức độ phiên mã BCR-ABL và công thức máu toàn phần có phân loại hàng tháng trong 1 năm, sau đó mỗi 6 tuần trong năm thứ hai và sau đó mỗi 12 tuần.
Những bệnh nhân mất MR4.0 đã được xác định (đo 2 lần liên tiếp nhau cách nhau ít nhất 4 tuần cho thấy mất MR4.0) hoặc mất đáp ứng tốt về mặt phân tử (MMR) phải bắt đầu điều trị lại trong vòng 4 tuần kể từ khi xác định mất lui bệnh. Nên bắt đầu lại liệu pháp TASIGNA ở liều 300 mg hoặc 400 mg, 2 lần/ngày. Những bệnh nhân bắt đầu điều trị lại bằng TASIGNA cần phải được theo dõi mức độ phiên mã BCR-ABL mỗi tháng cho đến khi tái lập được đáp ứng tốt về mặt phân tử trước đây (xem phần Cảnh báo và thận trọngNghiên cứu lâm sàng).
Các khuyến cáo theo dõi và điều chỉnh liều lượng
Cần kiểm tra điện tâm đồ trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna và kiểm tra lặp lại sau 7 ngày và theo chỉ định trên lâm sàng. Hạ kali hoặc magnesi máu cần được điều chỉnh trước khi dùng Tasigna và cần định kỳ kiểm tra nồng độ kali và magnesi máu trong quá trình điều trị, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ bất thường về điện giải (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Đã có báo cáo tăng nồng độ cholesterol máu toàn phần khi điều trị với Tasigna (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Việc xác định các chỉ số lipid máu nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna, và tiến hành đánh giá vào tháng thứ 3 và tháng thứ 6 sau khi khởi đầu điều trị và ít nhất mỗi năm một lần trong quá trình điều trị kéo dài.
Đã có báo cáo tăng nồng độ glucose máu khi điều trị với Tasigna (xem phần Cảnh báo và thận trọng). Việc đánh giá nồng độ glucose máu nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.
Do có thể xảy ra Hội chứng ly giải khối u (TLS), khuyến cáo nên điều chỉnh sự mất nước có ý nghĩa lâm sàng và điều trị nồng độ acid uric cao trước khi bắt đầu điều trị bằng Tasigna (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Có thể cần phải ngừng tạm thời và/hoặc giảm liều Tasigna cho các trường hợp độc tính về huyết học (giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu) không liên quan với bệnh bạch cầu hiện có.
- xem Bảng 9.

Image from Drug Label Content

Nếu xảy ra độc tính không phải về huyết học mức độ vừa hoặc nặng có ý nghĩa lâm sàng, phải ngừng dùng thuốc, và bệnh nhân cần được theo dõi và điều trị tương ứng. Nếu liều trước đó là 300 mg, 2 lần/ngày ở bệnh nhân mới được chẩn đoán CML giai đoạn mạn tính hoặc 400 mg 2 lần/ngày ở bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính hoặc tăng tốc đã đề kháng hoặc không dung nạp, có thể điều trị trở lại với liều 400 mg, 1 lần/ngày một khi độc tính đã được xử trí. Nếu liều trước đó là 400 mg x 1 lần/ngày ở bệnh nhân người lớn thì nên ngừng điều trị. Nếu thích hợp trên lâm sàng, nên xem xét tăng trở lại liều 300 mg (bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán) hoặc 400 mg (bệnh Ph + CML giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp), 2 lần/ngày.
Tăng lipase huyết thanh: Đối với trường hợp tăng lipase độ 3 đến độ 4, giảm liều xuống 400 mg/ngày hoặc ngưng dùng thuốc. Cần kiểm tra nồng độ lipase hàng tháng hoặc theo chỉ định lâm sàng (xem phần Cảnh báo và thận trọngTác dụng không mong muốn).
Tăng bilirubin và các transaminase gan: Đối với trường hợp tăng bilirubin hoặc tăng transaminase gan độ 3 đến độ 4, giảm liều xuống 400 mg 1 lần/ngày hoặc tạm ngưng dùng thuốc. Cần kiểm tra nồng độ bilirubin và các transaminase gan hàng tháng hoặc theo chỉ định lâm sàng (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân trẻ em (dưới 18 tuổi)
Chưa có các nghiên cứu về an toàn và hiệu quả trên trẻ em và thiếu niên dưới 18 tuổi.
Bệnh nhân cao tuổi (≥65 tuổi)
Khoảng 12% đến 30% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng (Bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán và bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính hoặc tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp) từ 65 tuổi trở lên. Không quan sát thấy sự khác biệt lớn về độ an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân ≥65 tuổi so với người lớn từ 18 đến 65 tuổi.
Bệnh nhân suy thận
Chưa có các nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên bệnh nhân bị suy chức năng thận. Các nghiên cứu lâm sàng đã loại trừ những bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh cao hơn 1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường.
Vì nilotinib và các chất chuyển hóa của nó không được bài tiết qua thận, nên không dự đoán được sự giảm độ thanh thải toàn phần của cơ thể ở bệnh nhân bị suy thận.
Bệnh nhân suy gan
Suy gan có ảnh hưởng vừa phải đến dược động học của nilotinib. Không cần điều chỉnh liều lượng ở những bệnh nhân suy gan, nhưng cần thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân này (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Rối loạn về tim
Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân bị bệnh tim không kiểm soát hoặc bệnh tim nặng bao gồm mới bị nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn định hoặc nhịp tim chậm có ý nghĩa lâm sàng đã bị loại trừ.
Thận trọng khi sử dụng cho các bệnh nhân bị các rối loạn tim có ý nghĩa lâm sàng (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Cách dùng
Tasigna được dùng 2 lần/ngày, cách nhau khoảng 12 giờ và không được dùng cùng thức ăn. Nên nuốt cả viên với nước. Không nên dùng thức ăn ít nhất 2 giờ trước khi uống thuốc và không nên dùng thêm thức ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc (xem phần Cảnh báo và thận trọngTương tác).
Với những bệnh nhân không thể nuốt cả viên thuốc, có thể pha bột của viên thuốc với một thìa cà phê táo nghiền nhuyễn (táo nguyên chất) và cần dùng ngay. Không dùng hơn 1 thìa cà phê táo nghiền nhuyễn và không dùng thức ăn khác ngoài táo nghiền nhuyễn (xem phần Đặc tính dược lực học).
Nếu quên dùng một liều, bệnh nhân không được dùng thêm 1 liều bổ sung mà phải dùng liều kế tiếp đã được kê đơn như thường lệ.
Hướng dẫn sử dụng, xử lý và hủy bỏ
Không có yêu cầu đặc biệt.
Quá liều
Quá liều
Các báo cáo riêng lẻ về dùng quá liều nilotinib đã được báo cáo, không có số lượng cụ thể Tasigna dùng cùng với rượu và các thuốc khác. Các biến cố bao gồm giảm bạch cầu trung tính, nôn và ngủ gà. Không có những thay đổi về điện tâm đồ hoặc độc tính với gan được báo cáo. Các biểu hiện này có hồi phục.
Cách xử trí
Khi có biến cố của quá liều, cần theo dõi bệnh nhân và tiến hành điều trị hỗ trợ thích hợp.
Chống chỉ định
Tasigna được chống chỉ định với bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với nilotinib hoặc bất kỳ thành phần nào của tá dược.
Cảnh báo
Ức chế tủy
Điều trị bằng Tasigna thường liên quan với giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu (Tiêu chuẩn độc tính thông thường theo Viện Ung thư quốc gia - NCI CTC độ 3/4). Thường gặp hơn ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn kháng hoặc không dung nạp imatinib và đặc biệt ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn trong giai đoạn tăng tốc. Cần phải tiến hành kiểm tra công thức máu toàn phần 2 tuần 1 lần trong 2 tháng đầu điều trị và sau đó hàng tháng, hoặc khi được chỉ định trên lâm sàng. Ức chế tủy thường có thể hồi phục được và thường được xử trí bằng cách tạm thời ngừng dùng Tasigna hoặc giảm liều (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Kéo dài khoảng QT
Tasigna được thấy là làm kéo dài sự tái cực tâm thất của tim bằng việc đo khoảng QT trên điện tâm đồ bề mặt theo cách thức phụ thuộc vào nồng độ.
Trong một nghiên cứu pha III trên bệnh nhân bị Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán dùng liều 300 mg x 2 lần/ngày, sự thay đổi khoảng QTcF trung bình theo thời gian so với mức ban đầu ở trạng thái ổn định là 6 miligiây. Không có bệnh nhân nào có QTcF lớn hơn 480 miligiây. Không quan sát thấy có các cơn xoắn đỉnh.
Trong một nghiên cứu pha II trên bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn đề kháng và không dung nạp imatinib, giai đoạn mạn tính và tăng tốc, dùng liều nilotinib 400 mg x 2 lần/ngày, sự thay đổi so với mức ban đầu của khoảng QTcF trung bình theo thời gian ở trạng thái ổn định lần lượt là 5 và 8 miligiây. Đã quan sát thấy QTcF >500 miligiây ở <1% của số bệnh nhân này. Không quan sát thấy có các cơn xoắn đỉnh trong các nghiên cứu lâm sàng.
Trong một nghiên cứu trên những người tình nguyện khỏe mạnh có sự phơi nhiễm thuốc tương tự như sự phơi nhiễm quan sát được ở bệnh nhân, sự thay đổi so với ban đầu của khoảng QTcF trung bình theo thời gian đã loại trừ sự thay đổi do giả dược (placebo-subtracted) là 7 miligiây (khoảng tin cậy ± 4 miligiây). Không người nào có QTcF >450 miligiây. Ngoài ra, không quan sát thấy loạn nhịp có ý nghĩa trên lâm sàng trong suốt thời gian tiến hành thử nghiệm. Đặc biệt, không quan sát thấy có các cơn xoắn đỉnh (thoáng qua hoặc kéo dài).
Kéo dài đáng kể khoảng QT có thể xảy ra khi sử dụng không thích hợp nilotinib với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và/hoặc các thuốc được biết có khả năng kéo dài khoảng QT, và/hoặc với thức ăn (xem phần Tương tác). Tình trạng hạ kali và magnesi máu có thể làm tăng nguy cơ này hơn. Kéo dài khoảng QT có thể đưa bệnh nhân đến nguy cơ tử vong.
Phải thận trọng khi dùng Tasigna cho những bệnh nhân có khoảng QTc kéo dài hoặc có nguy cơ cao khoảng QTc kéo dài như những bệnh nhân bị:
• Khoảng QT kéo dài bẩm sinh
• Bệnh tim nặng hoặc không kiểm soát được bao gồm mới bị nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn định hoặc chậm nhịp tim có ý nghĩa lâm sàng.
• Đang dùng các thuốc chống loạn nhịp tim hoặc các chất khác làm kéo dài khoảng QT.
Nên theo dõi chặt chẽ tác động trên khoảng QT, và khuyến cáo đo điện tâm đồ lúc ban đầu trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna và theo chỉ định trên lâm sàng. Phải điều chỉnh tình trạng hạ kali và magnesi máu trước khi dùng Tasigna và nên theo dõi định kỳ trong quá trình điều trị.
Đột tử
Trong các nghiên cứu lâm sàng, đã có báo cáo về một số ít các trường hợp (0,1 đến 1%) đột tử ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mãn giai đoạn mạn tính và tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp imatinib dùng Tasigna mà có tiền sử bệnh tim hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch cao. Các bệnh mắc đồng thời cùng với bệnh ác tính cũng thường đưa đến việc sử dùng đồng thời nhiều thuốc. Những bất thường tái cực tâm thất có thể là những yếu tố đóng góp. Dựa trên theo dõi hậu mãi về mức tiếp xúc theo số bệnh nhân-năm, tỉ lệ báo cáo ước tính của các báo cáo tự phát về đột tử là 0,02% trên bệnh nhân-năm. Không có trường hợp đột tử nào được báo cáo trong nghiên cứu pha III ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn với nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán.
Các biến cố tim mạch
Các biến cố tim mạch đã được báo cáo trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, pha III với nilotinib ở các bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn tính mới được chẩn đoán và được quan sát ở các báo cáo hậu mãi. Với thời gian điều trị trung vị là 60,5 tháng ở thử nghiệm lâm sàng, các biến cố tim mạch độ 3 hoặc 4 bao gồm tắc động mạch ngoại biên (1,4% và 1,1% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg hai lần một ngày), bệnh tim thiếu máu cục bộ (2,2% và 6,1% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg, hai lần một ngày), bệnh thiếu máu não cục bộ (1,1% và 2,2% tương ứng với liều 300 mg và 400 mg, hai lần một ngày). Nếu xuất hiện dấu hiệu hoặc triệu chứng cấp của các biến cố tim mạch, đề nghị bệnh nhân đi khám ngay lập tức. Cần đánh giá tình trạng tim mạch của bệnh nhân, theo dõi các yếu tố nguy cơ tim mạch và chủ động xử trí trong khi điều trị với Tasigna, dựa trên các hướng dẫn điều trị chuẩn (xem phần Liều lượng và Cách dùng - Các độc tính không liên quan đến huyết học).
Ứ dịch
Các dạng ứ dịch nghiêm trọng liên quan đến thuốc quan sát thấy ở nghiên cứu lâm sàng pha III trên bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (CML) mới được chẩn đoán như tràn dịch màng phổi, phù phổi và tràn dịch màng tim là ít gặp (0,1% đến 1%). Các biến cố tương tự cũng được quan sát thấy ở các báo cáo hậu mãi. Tăng cân nhanh không mong muốn nên được xem xét một cách cẩn thận. Nếu xuất hiện dấu hiệu ứ dịch nghiêm trọng trong khi điều trị với nilotinib, cần đánh giá nguyên nhân và có biện pháp điều trị phù hợp (xem phần Liều lượng và Cách dùng - Chỉnh liều cho các phản ứng bất lợi, Các phản ứng bất lợi không phải huyết học).
Tái hoạt hóa viêm gan B
Sự tái hoạt hóa viêm gan B có thể xảy ra ở những bệnh nhân nhiễm vi rút này mạn tính sau khi sử dụng một chất ức chế tyrosin kinase (TKI), ví dụ như nilotinib. Một vài trường hợp có liên quan đến việc sử dụng nhóm thuốc BCR-ABL TKI dẫn đến suy gan cấp hoặc viêm gan tối cấp dẫn đến phải ghép gan hoặc tử vong (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Bệnh nhân nên được xét nghiệm phát hiện nhiễm vi rút viêm gan B trước khi khởi đầu điều trị bằng nilotinib. Những bệnh nhân hiện tại đang sử dụng nilotinib nên được xét nghiệm ban đầu về nhiễm vi rút viêm gan B để xác định những người nhiễm vi rút mạn tính. Nên hỏi ý kiến các chuyên gia về bệnh gan và điều trị viêm gan B trước khi khởi đầu điều trị ở bệnh nhân có huyết thanh dương tính với vi rút viêm gan B (kể cả những người bị viêm gan thể hoạt động) và bệnh nhân có xét nghiệm dương tính với vi rút viêm gan B trong quá trình trị liệu. Những người mang vi rút viêm gan B cần điều trị bằng nilotinib nên được theo dõi chặt chẽ để phát hiện các triệu chứng và dấu hiệu của nhiễm vi rút viêm gan B thể hoạt động trong suốt quá trình trị liệu và vài tháng sau khi chấm dứt trị liệu.
Theo dõi đặc biệt bệnh nhân Ph+ CML giai đoạn mạn tính đã đạt được đáp ứng phân tử sâu lâu dài
Đủ điều kiện để ngừng điều trị
Những bệnh nhân đủ điều kiện đã được xác định là có biểu hiện phiên mã BCR-ABL điển hình, e13a2/b2a2 hoặc e14a2/b3a2, có thể được xem xét để ngừng điều trị. Các bệnh nhân phải có phiên mã BCR-ABL điển hình để cho phép định lượng mức BCR-ABL, đánh giá độ sâu của đáp ứng của phân tử, và xác định mất lui bệnh về mặt phân tử có thể có sau khi ngừng điều trị bằng TASIGNA.
Theo dõi bệnh nhân đã ngừng điều trị
Theo dõi mức độ phiên mã BCR-ABL ở những bệnh nhân đủ điều kiện để ngừng điều trị phải được thực hiện bằng một xét nghiệm chẩn đoán định lượng được thẩm định để đo mức độ đáp ứng phân tử với độ nhạy ít nhất là MR4.5. Phải đánh giá mức độ phiên mã BCR-ABL trước và trong khi ngừng điều trị (xem phần Liều lượng và cách dùngNghiên cứu lâm sàng).
Mất đáp ứng tốt về mặt phân tử (MMR) hoặc mất MR4.0 đã được xác định (2 lần đo liên tiếp cách nhau ít nhất 4 tuần cho thấy mất MR4.0) sẽ thúc đẩy bắt đầu điều trị lại trong vòng 4 tuần kể từ khi đã biết mất lui bệnh. Cần theo dõi thường xuyên mức độ phiên mã BCR-ABL và công thức máu toàn phần có phân loại để phát hiện mất lui bệnh có thể xảy ra (xem phần Liều lượng và cách dùngNghiên cứu lâm sàng).
Xét nghiệm cận lâm sàng và theo dõi
Lipid máu
Trong một nghiên cứu pha III ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính, 1,1% số bệnh nhân được điều trị với 400 mg nilotinib hai lần một ngày có tăng cholesterol máu toàn phần ở mức 3/4, tuy nhiên mức cholesterol máu toàn phần này không thấy ở nhóm bệnh nhân dùng nilotinib 300 mg hai lần một ngày (xem phần Tác dụng không mong muốn - Xét nghiệm). Khuyến cáo xác định các chỉ số lipid máu trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna, và tiến hành đánh giá vào tháng thứ 3 và tháng thứ 6 sau khi điều trị và ít nhất mỗi năm một lần trong quá trình điều trị kéo dài (xem phần Liều lượng và Cách dùng). Nếu cần dùng chất ức chế enzym HMG-CoA reductase (một thuốc hạ lipid máu), xem phần Tương tác trước khi bắt đầu điều trị, vì các chất ức chế enzyme HMG-CoA reductase được chuyển hóa qua con đường CYP3A4.
Glucose máu
Trong một nghiên cứu pha III ở những bệnh nhân mới được chẩn đoán bệnh bạch cầu tủy mạn; 6,9% số bệnh nhân điều trị với nilotinib 400 mg hai lần một ngày có tăng glucose máu ở mức 3/4 và 7,2% số bệnh nhân điều trị với nilotinib 300 mg hai lần một ngày có tăng glucose máu ở mức 3/4. Khuyến cáo đánh giá nồng độ glucose máu trước khi bắt đầu điều trị với Tasigna và theo dõi trong suốt quá trình điều trị theo chỉ định lâm sàng (xem phần Liều lượng và Cách dùng). Nếu kết quả xét nghiệm cho phép điều trị, bác sĩ nên theo các hướng dẫn điều trị và thực hành lâm sàng chuẩn ở địa phương.
Tương tác
Nên tránh dùng Tasigna với các thuốc là những chất ức chế CYP3A4 mạnh và các thuốc có thể kéo dài khoảng QT như các thuốc chống loạn nhịp (xem phần Liều lượng và Cách dùng và phần Tương tác). Nếu việc điều trị với các thuốc trên là cần thiết, nên ngưng điều trị với Tasigna nếu có thể (xem phần Tương tác). Nếu không thể tạm thời ngưng điều trị với Tasigna, cần theo dõi sát bệnh nhân về sự kéo dài khoảng QT (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Tương tác Đặc tính dược lực học).
Sử dụng đồng thời Tasigna với các thuốc cảm ứng mạnh CYP3A4 có thể làm giảm nồng độ nilotinib tới một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. Do đó, với những bệnh nhân dùng Tasigna, nên lựa chọn việc sử dụng đồng thời các liệu pháp thay thế mà ít có khả năng gây cảm ứng CYP3A4 (xem phần Tương tác).
Ảnh hưởng của thức ăn
Sinh khả dụng của nilotinib tăng lên do thức ăn. Không được dùng Tasigna cùng với thức ăn (xem phần Liều lượng và Cách dùng Tương tác) và nên dùng thuốc 2 giờ sau khi ăn. Không nên dùng thức ăn ít nhất 1 giờ sau khi uống thuốc.
Nên tránh dùng nước bưởi và các thức ăn khác đã biết là ức chế CYP3A4 ở bất cứ thời điểm nào.
Suy gan
Suy gan có ảnh hưởng vừa phải đến dược động học của nilotinib. Dùng liều đơn nilotinib dẫn tới tăng diện tích dưới đường cong (AUC) lần lượt là 35%, 35% và 19% ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ, trung bình và nặng so với nhóm chứng là những người có chức năng gan bình thường. Cmax dự đoán của nilotinib ở trạng thái ổn định cho thấy tăng lần lượt là 29%, 18% và 22%. Các nghiên cứu lâm sàng đã loại trừ những bệnh nhân có men ALT và/hoặc AST >2,5 lần (hoặc >5, nếu có liên quan đến bệnh) giới hạn trên của mức bình thường và/hoặc bilirubin toàn phần >1,5 lần giới hạn trên của mức bình thường. Nilotinib chuyển hóa chủ yếu ở gan. Cần thận trọng ở bệnh nhân suy gan (xem khuyến cáo về theo dõi trong phần Liều lượng và Cách dùng).
Men lipase huyết thanh
Đã quan sát thấy tăng men lipase trong huyết thanh. Khuyến cáo thận trọng đối với bệnh nhân có tiền sử bị viêm tụy. Trong trường hợp men lipase tăng có kèm theo các triệu chứng ở bụng, phải tạm ngừng dùng thuốc và có những biện pháp chẩn đoán thích hợp để loại trừ viêm tụy (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
Cắt dạ dày toàn phần
Sinh khả dụng của nilotinib có thể bị giảm ở những bệnh nhân cắt dạ dày toàn phần (xem phần Đặc tính dược lực học). Cần theo dõi thường xuyên hơn ở những bệnh nhân này.
Hội chứng ly giải khối u
Các trường hợp hội chứng ly giải khối u được báo cáo ở các bệnh nhân đã điều trị bằng Tasigna. Về các khuyến cáo theo dõi, xin tham khảo phần Liều lượng và Cách dùng.
Lactose
Vì viên nang có chứa lactose, không khuyến cáo dùng Tasigna cho bệnh nhân có vấn đề về không dung nạp galactose di truyền hiếm gặp, thiếu men lactase nghiêm trọng hoặc kém hấp thu glucose-galactose.
Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa có nghiên cứu được thực hiện về tác động của nilotinib trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Những bệnh nhân bị chóng mặt, giảm thị lực hoặc có các tác dụng không mong muốn mà có khả năng ảnh hưởng đến sự an toàn khi lái xe hoặc sử dụng máy móc thì nên ngừng những hoạt động này chừng nào các tác dụng không mong muốn trên vẫn còn (xem phần Tác dụng không mong muốn).
Sử dụng ở phụ nữ có thai & cho con bú
Phụ nữ có khả năng mang thai
Phụ nữ có khả năng mang thai phải được khuyên dùng biện pháp ngừa thai có hiệu quả cao trong thời gian điều trị bằng Tasigna và tới 2 tuần sau khi ngừng điều trị.
Phụ nữ có thai
Chưa có đủ dữ liệu về việc sử dụng Tasigna cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu ở động vật không cho thấy tính gây quái thai, nhưng đã thấy độc tính với phôi và thai ở các liều gây độc cho vật mẹ (xem phần Dữ liệu an toàn phi lâm sàng). Không nên dùng Tasigna trong thai kỳ trừ khi cần thiết. Nếu thuốc được dùng trong khi mang thai, phải thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ có thể có đối với thai.
Cho con bú
Chưa rõ nilotinib có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy là nilotinib được bài tiết vào sữa mẹ. Phụ nữ đang dùng Tasigna không được cho con bú vì nguy cơ đối với trẻ không được loại trừ.
Khả năng sinh sản
Ảnh hưởng của nilotinib lên khả năng sinh sản ở nam và nữ chưa được biết. Ở chuột lớn đực và cái được thử nghiệm cho dùng liều cao nhất gấp khoảng 5 lần liều khuyến cáo cho người, không thấy ảnh hưởng trên sự chuyển động/số lượng tinh trùng và trên khả năng sinh sản (xem phần Dữ liệu an toàn phi lâm sàng).
Tương tác
Nilotinib là một chất chuyển hóa chính qua gan và cũng là cơ chất của hệ bơm xuất bào P-glycoprotein (P-gp), bởi vậy sự hấp thu và thải trừ sau quá trình hấp thu toàn thân nilotinib có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc tác động lên CYP3A4 và/hoặc P-gp.
Những thuốc có thể làm tăng nồng độ nilotinib trong huyết thanh
Trong một nghiên cứu pha I của nilotinib, dùng đồng thời với imatinib (là một cơ chất P-gp và CYP3A4), cả 2 thuốc có tác động ức chế nhẹ lên CYP3A4 và/hoặc P-gp. Khi 2 thuốc được dùng đồng thời, AUC của imatinib tăng từ 18% đến 39% và AUC của nilotinib tăng từ 18% đến 40%.
Sinh khả dụng của nilotinib ở người khỏe mạnh tăng gấp 3 lần khi được dùng phối hợp với ketoconazole là chất ức chế mạnh CYP3A4. Vì vậy nên tránh điều trị đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4 (bao gồm nhưng không giới hạn như ketoconazole, itraconazole, voriconazole, ritonavir, clarithromycin và telithromycin) (xem phần Liều lượng và Cách dùngCảnh báo và thận trọng, liên quan đến sự kéo dài khoảng QT). Nên xem xét các thuốc khác dùng đồng thời thay thế mà không gây ức chế hoặc ức chế tối thiểu CYP3A4.
Những thuốc có thể làm giảm nồng độ nilotinib trong huyết thanh
Ở những đối tượng khỏe mạnh dùng rifampicin là chất cảm ứng CYP3A4, với liều 600 mg/ngày trong 12 ngày, nồng độ toàn thân (AUC) với nilotinib giảm xuống khoảng 80%.
Những chất gây cảm ứng hoạt động của CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa nilotinib và do đó làm giảm nồng độ nilotinib trong huyết tương. Dùng đồng thời các thuốc cảm ứng CYP3A4 (ví dụ phenytoin, rifampicin, carbamazepine, phenobarbital và cỏ St. John’s) có thể làm giảm nồng độ tồn lưu nilotinib. Ở những bệnh nhân được chỉ định dùng các chất cảm ứng CYP3A4, nên xem xét dùng thay thế các thuốc có ít khả năng gây cảm ứng enzym.
Độ tan của nilotinib phụ thuộc vào pH, độ tan giảm khi pH tăng. Ở những người khỏe mạnh dùng esomeprazole liều 40 mg x 1 lần/ngày trong 5 ngày, pH dạ dày tăng lên đáng kể, nhưng hấp thu của nilotinib chỉ giảm ở mức vừa phải (Cmax giảm 27% và AUC0-∞ giảm 34%). Khi cần, có thể dùng Tasigna cùng với esomeprazole hoặc các thuốc ức chế bơm proton khác.
Ở những đối tượng khỏe mạnh, không quan sát thấy sự thay đổi có ý nghĩa về dược động học của nilotinib khi dùng liều đơn 400 mg Tasigna sau 10 tiếng hoặc 2 tiếng trước khi dùng famotidine. Vì thế, khi cần dùng đồng thời một thuốc kháng H2, nên dùng khoảng 10 tiếng trước và khoảng 2 tiếng sau khi dùng Tasigna.
Trong cùng một nghiên cứu như trên, dùng thuốc kháng acid (nhôm hydroxyd/magnesi hydroxyd/simethicone) 2 tiếng trước hoặc sau khi dùng liều đơn 400 mg Tasigna, cũng không làm thay đổi dược động học của nilotinib. Vì thế, nếu cần thiết, nên dùng thuốc kháng acid khoảng 2 tiếng trước hoặc 2 tiếng sau khi dùng Tasigna.
Những thuốc có thể bị thay đổi nồng độ toàn thân do nilotinib
Nilotinib được xác định là một chất ức chế cạnh tranh của CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 và CYP2D6 và UGT1A trên in vitro, với giá trị Ki là thấp nhất với CYP2C9 (Ki=0,13 microM).
Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính dùng nilotinib 400 mg ngày hai lần trong 12 ngày, làm tăng nồng độ toàn thân của midazolam dạng uống (một cơ chất của CYP3A4) lên 2,6 lần. Nilotinib là một chất ức chế CYP3A4 trung bình. Kết quả là nồng độ toàn thân của các thuốc chuyển hóa chính qua CYP3A4 (ví dụ như chất ức chế HMG CoA reductase) có thể tăng lên khi dùng đồng thời với nilotinib. Có thể cần giám sát và điều chỉnh liều thích hợp cho các thuốc là cơ chất của CYP3A4 và có cửa sổ điều trị hẹp (bao gồm nhưng không giới hạn với alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, sirolimus và tacrolimus) khi dùng đồng thời với nilotinib.
Ở những người khỏe mạnh, nilotinib ở các nồng độ có ý nghĩa lâm sàng không làm thay đổi dược động học hoặc dược lực học của warfarin, một cơ chất nhạy cảm với CYP2C9. Tasigna có thể được dùng đồng thời với warfarin mà không làm tăng tác dụng chống đông máu.
Các thuốc chống loạn nhịp và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT
Cần tránh sử dụng đồng thời Tasigna cùng với các thuốc chống loạn nhịp (bao gồm, nhưng không giới hạn, như amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine và sotalol) và các thuốc khác có thể kéo dài khoảng QT (bao gồm, nhưng không giới hạn, như chloroquine, halofantrine, clarithromycin, haloperidol, methadone, moxifloxacin, bepridil và pimozide) (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Tương tác với thức ăn
Sự hấp thu và sinh khả dụng của nilotinib tăng nếu được dùng cùng với thức ăn, dẫn đến nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn (xem phần Liều lượng và Cách dùng, Cảnh báo và thận trọng Đặc tính dược lực học).
Nên luôn tránh dùng nước bưởi và các thức ăn khác đã biết là ức chế CYP3A4 ở bất kỳ thời điểm nào.
Tương kỵ
Không áp dụng.
Tác dụng không mong muốn
Tóm tắt về dữ liệu an toàn
Dữ liệu được mô tả dưới đây thể hiện sự phơi nhiễm với Tasigna của tổng số 717 bệnh nhân từ một nghiên cứu giai đoạn III ngẫu nhiên ở các bệnh nhân bị Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán được điều trị với liều khuyến cáo 300 mg x 2 lần/ngày (n=279) và từ một nghiên cứu pha II, đa trung tâm, nhãn mở trên bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính (n=321) và giai đoạn tăng tốc (n=137) kháng lại hoặc không dung nạp imatinib được điều trị với liều khuyến cáo 400 mg x 2 lần/ngày. Thông tin về an toàn từ hai nghiên cứu ngừng điều trị bằng Tasigna cũng được cung cấp.
Bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn (CML) giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán
Khoảng thời gian phơi nhiễm trung vị là 60,5 tháng (khoảng 0,1-70,8 tháng).
Các phản ứng bất lợi của thuốc không thuộc huyết học thường gặp nhất (≥10%) là ban, ngứa, đau đầu, buồn nôn, mệt mỏi, rụng tóc, đau cơ và đau vùng bụng trên. Hầu hết các phản ứng bất lợi của thuốc này ở mức độ nhẹ đến trung bình. Táo bón, khô da, suy nhược, co thắt cơ, tiêu chảy, đau khớp, đau bụng, buồn nôn, phù ngoại biên ít gặp hơn (<10% và ≥5%) và ở mức độ nhẹ đến trung bình, có thể kiểm soát được và thường không yêu cầu phải giảm liều.
Các độc tính huyết học do điều trị bao gồm suy tủy xương: giảm tiểu cầu (18%), giảm bạch cầu trung tính (15%), và thiếu máu (8%). Các phản ứng bất lợi về sinh hóa bao gồm tăng alanin aminotransferase (24%), bilirubin huyết cao (16%), tăng aspartat aminotransferase (12%), tăng lipase (11%), tăng bilirubin huyết (10%), tăng đường huyết (4%), tăng cholesterol máu (3%) và tăng triglycerid máu (<1%). Tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim, do bất kỳ nguyên nhân nào, xảy ra lần lượt ở 2% và <1% số bệnh nhân dùng 300 mg Tasigna, 2 lần/ngày. Đã có báo cáo về xuất huyết dạ dày-ruột, không kể đến tính nhân quả, ở 3% số bệnh nhân này.
Sự thay đổi khoảng QTcF trung bình theo thời gian so với mức ban đầu ở trạng thái ổn định là 6 miligiây. Không có bệnh nhân ở bất kỳ nhóm điều trị với Tasigna nào có QTcF tuyệt đối >500 miligiây. Khoảng QTcF tăng so với mức ban đầu vượt quá 60 miligiây được quan sát thấy ở <1% bệnh nhân dùng thuốc nghiên cứu. Không quan sát thấy các trường hợp đột tử hoặc các cơn xoắn đỉnh (thoáng qua hoặc kéo dài). Không quan sát thấy sự giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) so với ban đầu ở bất kỳ thời điểm điều trị nào. Không có bệnh nhân nào có LVEF <45% trong suốt quá trình điều trị hoặc LVEF giảm tuyệt đối hơn 15%.
Ngưng sử dụng thuốc do các phản ứng bất lợi của thuốc được quan sát thấy ở 10% số bệnh nhân.
Bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính và giai đoạn tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp imatinib
Các dữ liệu được mô tả dưới đây thể hiện sự phơi nhiễm Tasigna ở 458 bệnh nhân trong một nghiên cứu giai đoạn II đa trung tâm, nhãn mở trên bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính (n=321) và giai đoạn tăng tốc (n=137) kháng lại hoặc không dung nạp imatinib được điều trị với liều khuyến cáo 400 mg, 2 lần/ngày.
Phản ứng bất lợi của thuốc không thuộc huyết học thường gặp nhất (≥10%) là ban, ngứa, buồn nôn, mệt mỏi, nhức đầu, nôn, đau cơ, táo bón và tiêu chảy. Hầu hết những phản ứng bất lợi này ở mức độ từ nhẹ đến trung bình. Rụng tóc, co thắt cơ, giảm thèm ăn, đau khớp, đau bụng, đau xương, phù ngoại biên, suy nhược, đau bụng trên, da khô, ban đỏ và đau ở chi thường ít gặp hơn (<10% và ≥5%) và có mức độ từ nhẹ đến trung bình (độ 1 hoặc 2). Ngưng sử dụng thuốc do các phản ứng bất lợi của thuốc được quan sát thấy ở 16% số bệnh nhân mạn tính và 10% ở bệnh nhân tăng tốc.
Các độc tính huyết học do điều trị bao gồm ức chế tủy xương: giảm tiểu cầu (31%), giảm bạch cầu trung tính (17%), và thiếu máu (14%). Tràn dịch màng phổi và màng ngoài tim cũng như các biến chứng do giữ nước xảy ra ở <1% số bệnh nhân dùng Tasigna. Đã quan sát thấy suy tim ở <1% số bệnh nhân. Xuất huyết hệ tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương được báo cáo lần lượt là 1% và <1% số bệnh nhân.
Đã quan sát thấy khoảng QTcF vượt quá 500 miligiây ở <1% bệnh nhân. Không quan sát thấy các cơn xoắn đỉnh (Torsade de Pointes) (thoáng qua hoặc kéo dài).
Bệnh nhân bị bệnh Ph+ CML giai đoạn mạn tính không đạt được sự giảm đáp ứng phân tử ≥ 4.5 log với điều trị bằng imatinib
Dữ liệu được báo cáo dưới đây được rút ra từ nghiên cứu pha III, nhãn mở, ngẫu nhiên, trong đó bệnh nhân nam và nữ được chẩn đoán bệnh Ph + CML giai đoạn mạn tính và sau hai năm điều trị bằng imatinib được dùng TASIGNA 400 mg 1 lần/ngày so với dùng imatinib 400 mg hoặc 600 mg 1 lần/ngày trong 48 tháng. Các bệnh nhân được phân chia ngẫu nhiên vào nhóm dùng imatinib nhận được cùng một liều imatinib trước khi được ngẫu nhiên hóa. Thời gian điều trị trung vị là 47,2 tháng ở nhóm dùng TASIGNA và tương ứng 37,0 tháng và 26,7 tháng trong nhóm dùng imatinib liều 400 mg và 600 mg.
Các phản ứng bất lợi được báo cáo bởi ít nhất 20% bệnh nhân trong nhóm dùng TASIGNA và thường xuyên hơn so với nhóm dùng imatinib là nhức đầu, phát ban và ngứa. Một tỷ lệ lớn các bệnh nhân trong nhóm dùng TASIGNA được báo cáo gặp các phản ứng bất lợi dẫn đến ngưng điều trị và các phản ứng bất lợi cần phải điều chỉnh liều/ dùng gián đoạn liều so với những người trong nhóm dùng imatinib. Tăng bilirubin và transaminase thường được báo cáo sau khi điều trị bằng TASIGNA.
Tính đến ngày khóa dữ liệu 48 tháng, quan sát thấy có 3 trường hợp tử vong trong quá trình điều trị (hai bệnh nhân ở nhóm dùng TASIGNA và một bệnh nhân ở nhóm dùng imatinib). Ba bệnh nhân tử vong sau hơn 28 ngày ngưng dùng thuốc nghiên cứu (một trong nhóm dùng TASIGNA và hai trong nhóm dùng imatinib).
Khoảng QTc > 450 ms đã được quan sát thấy ở 4 bệnh nhân được điều trị bằng TASIGNA vào ngày thứ 8. Không có bệnh nhân nào có khoảng QTc > 480 ms. Tăng khoảng QTc so với ban đầu > 30 ms đã được báo cáo ở 8 bệnh nhân (chiếm 7,9%). Không có bệnh nhân bị kéo dài khoảng QTc > 60 ms trong nhóm dùng TASIGNA.
Bảng liệt kê các phản ứng có hại
Các phản ứng bất lợi được xếp loại theo nhóm tần suất xuất hiện theo quy ước sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100), hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000), rất hiếm gặp (< 1/10.000) và không rõ (không thể ước tính từ các dữ liệu sẵn có). Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.
Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường gặp nhất trong các nghiên cứu lâm sàng của Tasigna
Các phản ứng bất lợi không phải huyết học (không kể các bất thường về xét nghiệm) được báo cáo ít nhất là 5% bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng với Tasigna làm cơ sở cho các chỉ định được phê duyệt được biểu thị ở Bảng 10.
- xem Bảng 10.

Image from Drug Label Content

Các phản ứng bất lợi sau đây đã được báo cáo ở những bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng với Tasigna làm cơ sở cho các chỉ định được phê duyệt với tần suất ít hơn 5%. Đối với các bất thường xét nghiệm, các phản ứng bất lợi rất thường gặp (≥1/10) không thể hiện trong Bảng 9 cũng được báo cáo. Những phản ứng bất lợi này dựa vào sự liên quan trên lâm sàng.
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng:
Thường gặp: viêm nang lông, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (bao gồm viêm họng, viêm mũi họng, viêm mũi).
Ít gặp: viêm phổi, nhiễm trùng đường tiểu, viêm dạ dày-ruột, viêm phế quản, nhiễm Herpes, bệnh nấm Candida (bao gồm bệnh nấm Candida miệng).
Không rõ: nhiễm trùng huyết, áp-xe dưới da, áp-xe hậu môn, nhọt, bệnh nấm kẽ chân, tái hoạt hóa viêm gan B.
U tân sinh lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm nang và polyp):
Thường gặp: u nhú da.
Không rõ: u nhú ở miệng, paraprotein huyết.
Rối loạn máu và hệ bạch huyết:
Thường gặp: giảm bạch cầu, tăng bạch cầu eosin, giảm bạch cầu trung tính có sốt, giảm toàn thể huyết cầu, giảm lympho bào.
Không rõ: tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu.
Rối loạn hệ thống miễn dịch:
Không rõ: quá mẫn.
Rối loạn nội tiết:
Ít gặp: tăng năng tuyến giáp, thiểu năng tuyến giáp.
Không rõ: tăng năng tuyến cận giáp thứ phát, viêm tuyến giáp.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:
Rất thường gặp: hạ phosphat huyết (bao gồm giảm phospho máu).
Thường gặp: mất cân bằng điện giải (bao gồm: hạ magnesi huyết, tăng kali huyết, hạ kali huyết, hạ natri huyết, hạ calci huyết, tăng calci huyết, tăng phosphat huyết), đái tháo đường, tăng đường huyết, tăng cholesterol huyết, tăng lipid máu, tăng triglycerid máu.
Ít gặp: mất nước, tăng thèm ăn, bệnh gout, rối loạn lipid máu.
Không rõ: tăng acid uric huyết, hạ đường huyết.
Rối loạn về tâm thần:
Thường gặp: trầm cảm, mất ngủ, lo âu.
Không rõ: mất định hướng, tình trạng lú lẫn, mất trí nhớ, bồn chồn.
Rối loạn hệ thần kinh:
Thường gặp: chóng mặt, bệnh thần kinh ngoại biên, giảm cảm giác, dị cảm.
Ít gặp: xuất huyết nội sọ, đột quỵ thiếu máu cục bộ, cơn thoáng thiếu máu não, nhồi máu não, đau nửa đầu (migraine), mất ý thức (bao gồm ngất), run, rối loạn sự chú ý, tăng cảm giác.
Không rõ: tai biến mạch máu não, phù não, viêm thần kinh thị giác, ngủ gà, rối loạn cảm giác, hội chứng bồn chồn chân.
Rối loạn về mắt:
Thường gặp: xuất huyết ở mắt, phù quanh hốc mắt, ngứa mắt, viêm kết mạc, khô mắt (bao gồm xerophthalmia).
Ít gặp: suy giảm tầm nhìn, nhìn mờ, xuất huyết kết mạc, giảm thị lực, phù nề mí mắt, lóa mắt, sung huyết (củng mạc, kết mạc, mắt), kích ứng mắt.
Không rõ: phù gai thị, bệnh màng mạch-võng mạc, song thị, sợ ánh sáng, sưng mắt, viêm bờ mi, đau mắt, viêm kết mạc dị ứng, bệnh bề mặt mắt.
Rối loạn tai và mê đạo:
Thường gặp:
chóng mặt.
Không rõ: giảm thính giác, đau tai, ù tai.
Rối loạn về tim:
Thường gặp: đau thắt ngực, loạn nhịp tim (bao gồm block nhĩ thất, cuồng động tim, ngoại tâm thu, nhịp tim nhanh, rung nhĩ, chậm nhịp tim), đánh trống ngực, khoảng QT kéo dài trên điện tâm đồ.
Ít gặp: suy tim, nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch vành, âm thổi ở tim, tràn dịch màng ngoài tim, tím tái.
Không rõ: rối loạn chức năng tâm thất, viêm màng ngoài tim, giảm phân suất tống máu.
Rối loạn về mạch:
Thường gặp: tăng huyết áp, đỏ bừng mặt, hẹp động mạch ngoại biên.
Ít gặp: cơn tăng huyết áp, tắc động mạch ngoại vi, đau cách hồi, hẹp động mạch ở chi, tụ máu, xơ cứng động mạch.
Không rõ: xuất huyết gây sốc, hạ huyết áp, huyết khối.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:
Thường gặp: khó thở, khó thở khi gắng sức, chảy máu cam, ho, khó phát âm.
Ít gặp: phù phổi, tràn dịch màng phổi, bệnh phổi mô kẽ, đau màng phổi, viêm màng phổi, đau họng-thanh quản, kích thích họng.
Không rõ: tăng áp phổi, thở khò khè, đau hầu họng.
Rối loạn tiêu hóa:
Thường gặp: viêm tụy, khó chịu ở bụng, chướng bụng, khó tiêu, rối loạn vị giác, đầy hơi.
Ít gặp: xuất huyết dạ dày ruột, đi cầu phân đen, loét miệng, trào ngược dạ dày-thực quản, viêm dạ dày, đau thực quản, khô miệng, răng nhạy cảm.
Không rõ: thủng ổ loét dạ dày ruột, xuất huyết sau phúc mạc, nôn ra máu, loét dạ dày, viêm loét thực quản, tắc ruột không hoàn toàn, viêm tiểu-kết tràng, trĩ, thoát vị khe thực quản, xuất huyết trực tràng, viêm nướu.
Rối loạn gan mật:
Rất thường gặp: tăng bilirubin huyết (bao gồm tăng bilirubin máu).
Thường gặp: chức năng gan bất thường.
Ít gặp: nhiễm độc gan, viêm gan nhiễm độc, vàng da.
Không rõ: ứ mật, gan to.
Rối loạn da và mô dưới da:
Thường gặp: đổ mồ hôi về đêm, chàm, mề đay, tăng tiết mồ hôi, bầm, mụn trứng cá, viêm da (bao gồm viêm da dị ứng, viêm da tróc vảy và viêm da dạng mụn trứng cá).
Ít gặp: phát ban tróc vảy, phát ban do thuốc, đau da, bầm máu, mặt sưng.
Không rõ: hồng ban nút, ban đỏ đa dạng, loét da, hội chứng vết ban đỏ mất cảm giác ở lòng bàn tay và chân, chấm xuất huyết, nhạy cảm ánh sáng, bóng nước, nang da, tăng sản bã nhờn, teo da, rối loạn sắc tố da, tróc da, tăng sắc tố mô da, phì đại da, dày sừng, vảy nến.
Rối loạn cơ xương và mô liên kết:
Thường gặp: đau cơ xương lồng ngực, đau cơ xương, đau lưng, đau mạng sườn, đau cổ, yếu cơ.
Ít gặp: cứng cơ xương, sưng khớp.
Không rõ: viêm khớp.
Rối loạn thận và tiết niệu:
Thường gặp: tiểu rát.
Ít gặp: khó tiểu, tiểu gấp, tiểu đêm.
Không rõ: suy thận, tiểu máu, tiểu không tự chủ, tiểu màu sắc bất thường.
Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú:
Ít gặp: đau vú, chứng vú to ở đàn ông, rối loạn cương dương.
Không rõ: vú cứng, rong kinh, sưng núm vú.
Rối loạn toàn thân và tình trạng tại chỗ dùng thuốc:
Thường gặp: đau ngực (bao gồm đau ngực không do tim), đau, sốt, khó chịu ở ngực, khó chịu.
Ít gặp: phù mặt, phù theo trọng lực, bệnh giống cúm, ớn lạnh, cảm giác nhiệt độ cơ thể thay đổi (bao gồm cảm giác nóng, cảm giác lạnh).
Không rõ: phù khu trú.
Xét nghiệm:
Rất thường gặp: tăng alanin aminotransferase, tăng aspartat aminotransferase, tăng lipase, tăng lipoprotein cholesterol (bao gồm lipoprotein tỷ trọng cao và tỷ trọng thấp), tăng cholesterol toàn phần, tăng triglycerid máu.
Thường gặp: giảm hemoglobin, tăng amylase máu, tăng phosphatase kiềm trong máu, tăng gamma-glutamyltransferase, tăng creatinine phosphokinase trong máu, sút cân, tăng cân, tăng insulin, giảm globulin.
Ít gặp: tăng lactate dehydrogenase máu, giảm glucose máu, tăng urê máu.
Không rõ: tăng troponin, tăng bilirubin không liên hợp trong máu, giảm insulin máu, giảm insulin C-peptid, tăng hormon tuyến cận giáp trong máu.
Các bất thường có ý nghĩa trên lâm sàng hoặc nghiêm trọng về trị số xét nghiệm huyết học hoặc sinh hóa thông thường được trình bày ở Bảng 11.
- xem Bảng 11.

Image from Drug Label Content

Ngưng điều trị ở bệnh nhân Ph+ CML giai đoạn mạn tính đã đạt đáp ứng phân tử sâu lâu dài
Sau khi ngưng điều trị bằng TASIGNA trong khuôn khổ cố gắng đạt lui bênh không cần điều trị, bệnh nhân có thể gặp các triệu chứng về cơ xương thường xuyên hơn so với trước khi ngưng điều trị, như đau cơ, đau chi, đau khớp, đau xương, đau cột sống hoặc đau cơ xương.
Trong một nghiên cứu lâm sàng Pha II với những bệnh nhân Ph+ CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán (N = 190), các triệu chứng về cơ xương trong 1 năm ngừng điều trị bằng TASIGNA đã được báo cáo ở 24,7% so với 16,3% trong năm trước khi điều trị bằng TASIGNA.
Trong một nghiên cứu lâm sàng pha II với những bệnh nhân Ph+ CML giai đoạn mạn tính đang điều trị bằng TASIGNA và được điều trị trước đó bằng imatinib (N = 126), các triệu chứng về cơ xương trong 1 năm ngừng điều trị bằng TASIGNA đã được báo cáo là 42,1% so với 14,3% trong năm trước khi điều trị bằng TASIGNA.
Mô tả các phản ứng bất lợi đã chọn
Đột tử
Đã có báo cáo về một số ít các trường hợp (0,1 đến 1%) đột tử trong các nghiên cứu lâm sàng với Tasigna và/hoặc các chương trình tiếp cận thuốc mở rộng ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tủy mạn giai đoạn mạn tính và tăng tốc kháng lại hoặc không dung nạp imatinib mà có tiền sử bệnh tim hoặc yếu tố nguy cơ tim mạch cao (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Tái hoạt hóa viêm gan B
Tái hoạt hóa viêm gan B đã được báo cáo khi kết hợp với các thuốc ức chế tyrosin-kinase BCR-ABL. Một số trường hợp dẫn đến suy gan cấp hoặc viêm gan mạn tính dẫn đến ghép gan hoặc gây tử vong (xem phần Cảnh báo và thận trọng).
Kinh nghiệm hậu mãi
Các phản ứng bất lợi sau đây có được từ kinh nghiệm hậu mãi với Tasigna thông qua các báo cáo trường hợp tự phát, y văn, các chương trình sử dụng thuốc mở rộng, các nghiên cứu lâm sàng khác ngoài các thử nghiệm đăng ký toàn cầu. Bởi vì những phản ứng này được báo cáo một cách tình nguyện từ một dân số có qui mô không rõ, nên không thể luôn ước tính được tần suất của nó hoặc thiết lập một mối quan hệ nhân quả với việc dùng nilotinib.
Tần suất hiếm gặp: trường hợp của hội chứng ly giải khối u đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị với Tasigna.
Bảo quản
Không bảo quản trên 30oC. Giữ thuốc trong bao bì gốc. Tránh ẩm.
Phân loại ATC
L01XE08 - nilotinib ; Belongs to the class of protein kinase inhibitors, other antineoplastic agents. Used in the treatment of cancer.
Trình bày/Đóng gói
Viên nang: hộp 7 vỉ x 4 viên, hộp chứa 4 hộp nhỏ 7 vỉ x 4 viên.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Sign up for free
Already a member? Sign in