Uperio

Uperio Dược lý

sacubitril + valsartan

Nhà sản xuất:

Novartis Pharma
Thông tin kê toa chi tiết tiếng Việt
Dược lý
ĐẶC TÍNH DƯỢC LỰC HỌC
Nhóm điều trị: Các tác nhân hoạt động trên hệ thống renin-angiotensin; Angiotensin II, dạng kết hợp khác.
Mã ATC: C09DX04
Cơ chế tác dụng
Uperio ức chế theo cơ chế tác dụng mới của chất ức chế thụ thể angiotensin neprilysin (ARNI) bằng cách ức chế đồng thời neprilysin (endopeptidase trung tính; NEP) thông qua sacubitrilat - là chất chuyển hóa có hoạt tính của tiền thuốc sacubitril và bằng cách ức chế thụ thể angiotensin II typ 1 (AT1) của valsartan. Hiệu quả bổ trợ trên tim mạch và tác dụng trên thận của Uperio trên bệnh nhân suy tim là do sacubitrilat làm tăng nồng độ các peptid bị phân hủy bởi neprilysin như natriuretic peptides (NP) và tác dụng ức chế đồng thời tác dụng bất lợi của angiotensin II bởi valsartan. Các NP thể hiện tác dụng thông qua hoạt hóa thụ thể guanylyl cyclase gắn trên màng dẫn đến làm tăng nồng độ các guanosin monophosphat vòng truyền tin thứ cấp (cGMP), do đó thúc đẩy sự giãn mạch, tăng thải trừ natri và lợi niệu, tăng tốc độ lọc cầu thận và tăng lưu lượng máu qua thận, ức chế giải phóng renin và aldosteron, giảm hoạt động giao cảm, tác dụng chống phì đại và chống xơ hóa. Hoạt hóa kéo dài hệ renin-angiotensin-aldosteron dẫn đến co mạch, giữ nước và muối ở thận, kích hoạt sự sinh trưởng và nhân lên của tế bào và hậu quả gây tái cấu trúc thích nghi. Valsartan ức chế tác động có hại trên tim mạch và trên thận của angiotensin 2 bằng cách ức chế chọn lọc thụ thể AT1, đồng thời ức chế giải phóng aldosteron phụ thuộc angiotensin II.
Tác dụng dược lực học
Tác dụng dược lực học của Uperio được đánh giá sau khi dùng liều đơn và liều lặp lại trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân suy tim phù hợp với tác dụng ức chế đồng thời neprilysin và hệ renin-angiotensin-aldosteron. Trong một nghiên cứu 7 ngày có đối chứng với valsartan trên bệnh nhân giảm phân suất tống máu (HFrEF), sử dụng Uperio dẫn đến sự gia tăng có ý nghĩa nhưng không bền sự bài tiết natri niệu, tăng GMP vòng trong nước tiểu và làm giảm MR-proANP và NT-proBNP trong huyết tương so với valsartan. Trong một nghiên cứu 21 ngày trên bệnh nhân có phân suất tống máu giảm, Uperio làm giảm có ý nghĩa ANP và GMP vòng trong nước tiểu, GMP vòng trong huyết tương, giảm NT-proBNP, aldosteron và endothelin-1 trong huyết tương so với trước điều trị. Uperio cũng ức chế thụ thể AT1 thông qua việc làm giảm hoạt tính và nồng độ renin huyết tương. Trong nghiên cứu PARADIGM-HF, Uperio làm giảm NT-proBNP huyết tương và tăng BNP huyết tương, GMP vòng trong nước tiểu so với enalapril. Trong khi BNP là một cơ chất của neprilysin thì NT-proBNP không phải là cơ chất của neprilysin. Do đó, NT-proBNP (chứ không phải BNP) là một chất chỉ điểm sinh học thích hợp để theo dõi bệnh nhân suy tim được điều trị bằng Uperio.
Trong một nghiên cứu lâm sàng đánh giá khoảng toàn diện QTc thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh là nam giới dùng liều đơn 400 mg và 1200 mg cho thấy Uperio không có tác động trên sự tái cực cơ tim.
Neprilysin là một trong số nhiều enzym tham gia vào thanh thải amyloid-β (Aβ) từ não và dịch não tủy. Sử dụng Uperio 400 mg một lần/ngày trong 2 tuần trên người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng nồng độ Aβ 1-38 trong dịch não tủy so với dùng giả dược; không có sự thay đổi về nồng độ Aβ 1-40 và 1-42 trong dịch não tủy. Ý nghĩa lâm sàng của kết quả này hiện chưa được biết rõ (xem mục Dữ liệu an toàn phi lâm sàng).
ĐẶC TÍNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
Hấp thu
Sau khi dùng đường uống, Uperio giải phóng sacubitril, chất này sau đó được chuyển hóa thành sacubitrilat, và valsartan. Các chất này đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương tương ứng sau 0,5 giờ, 2 giờ và 1,5 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối đường uống của sacubitril và valsartan ước tính tương ứng ≥ 60% và 23%. Valsartan trong Uperio có tính sinh khả dụng cao hơn valsartan trong các dạng bào chế viên nén đang lưu hành trên thị trường khác.
Sau khi dùng liều Uperio hai lần/ngày, nồng độ của sacubitril, sacubitrilat và valsartan đạt trạng thái ổn định trong vòng 3 ngày. Ở trạng thái ổn định, sacubitril và valsartan không tích lũy khác biệt rõ rệt, trong khi tích lũy sacubitrilat tăng 1,6 lần. Sử dụng Uperio cùng với thức ăn không ảnh hưởng có ý nghĩa trên lâm sàng đến nồng độ của sacubitril, sacubitrilat và valsartan trong tuần hoàn. Mặc dù có sự giảm nồng độ của valsartan trong tuần hoàn khi dùng Uperio cùng với thức ăn, việc giảm này không kèm theo việc giảm tác dụng điều trị trên lâm sàng. Do đó, Uperio có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Uperio liên kết mạnh với protein huyết tương (94%-97%). Qua so sánh nồng độ trong huyết tương và trong dịch não tủy, sacubitrilat qua hàng rào máu não với mức độ hạn chế (0,28%). Uperio có thể tích phân bố biểu kiến dao động từ 75L đến 103 L.
Chuyển hóa sinh học/Chuyển hóa
Sacubitril dễ chuyển thành sacubitrilat bởi các men esterase; sacubitrilat sau đó không được tiếp tục chuyển hóa với mức độ đáng kể. Valsartan được chuyển hóa ở mức độ tối thiểu, chỉ khoảng 20% liều được tìm thấy dưới dạng chất chuyển hóa. Chất chuyển hóa dạng hydroxyl hóa được xác định ở nồng độ thấp trong huyết tương (< 10%). Do sacubitril và valsartan ít chuyển hóa qua trung gian CYP450, sử dụng đồng thời thuốc này với các loại thuốc tác động trên hệ CYP450 không gây ảnh hưởng đến dược động học của thuốc.
Thải trừ
Sau khi dùng đường uống, 52%-68% sacubitril (chủ yếu dưới dạng sacubitrilat) và khoảng 13% valsartan và các chất chuyển hóa của nó được thải trừ qua nước tiểu; 37%-48% sacubitril (chủ yếu dưới dạng sacubitrilat) và 86% valsartan và các chất chuyển hóa của nó thải trừ qua phân.
Sacubitril, sacubitrilat và valsartan được thải trừ khỏi huyết tương với thời gian bán thải trung bình (t1/2) tương ứng khoảng 1,43 giờ, 11,48 giờ và 9,90 giờ.
Tuyến tính/Không tuyến tính
Dược động học của sacubitril, sacubitrilat và valsartan tuyến tính trong khoảng liều thử nghiệm (50-400 mg Uperio).
Quần thể đặc biệt
Bệnh nhân cao tuổi
Nồng độ sacubitrilat và valsartan tăng ở các đối tượng trên 65 tuổi theo thứ tự là 42% và 30% so với các đối tượng trẻ hơn.
Suy giảm chức năng thận
Một sự tương quan đã được quan sát thấy giữa chức năng thận và nồng độ sacubitrilat toàn thân ở những bệnh nhân suy thận nhẹ đến nặng. Nồng độ sacubitrilat ở những bệnh nhân suy thận trung bình (30mL/phút/1,73m2 ≤ eGFR < 60mL/phút/1,73m2) và suy thận nặng (15mL/phút/1,73m2 ≤ eGFR < 30mL/phút/1,73m2) cao hơn gấp 1,4 lần và 2,2 lần so với những bệnh nhân suy thận nhẹ (60 mL/phút/1,73m2 ≤ eGFR < 90mL/phút/1,73m2) - nhóm bệnh nhân lớn nhất tham gia vào nghiên cứu PARADIGM-HF. Nồng độ valsartan tương tự ở những bệnh nhân suy thận trung bình và nặng so với những bệnh nhân suy thận nhẹ. Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện ở những bệnh nhân đang được thẩm phân. Tuy nhiên, sacubitrilat và valsartan gắn kết cao với protein huyết tương và do đó không được loại bỏ hiệu quả bằng thẩm phân.
Suy giảm chức năng gan
Ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, nồng độ sacubitril tăng theo thứ tự gấp 1,5 lần và 3,4 lần, sacubitrilat tăng gấp 1,5 lần và 1,9 lần, và valsartan tăng gấp 1,2 lần và 2,1 lần so với các đối tượng khỏe mạnh phù hợp. Tuy nhiên, ở những bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình, nồng độ sacubitrilat tự do tăng theo thứ tự gấp 1,47 lần và 3,08 lần, và nồng độ valsartan tự do tăng theo thứ tự là 1,09 lần và 2,20 lần so với các đối tượng khỏe mạnh phù hợp. Uperio chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân suy gan nặng, xơ gan mật hoặc ứ mật (xem phần Chống chỉ địnhCảnh báo và thận trọng).
Bệnh nhi (dưới 18 tuổi)
Uperio không nghiên cứu trên bệnh nhi.
Nhóm chủng tộc
Dược động học của Uperio (sacubitril, sacubitrilat và valsartan) không có sự khác biệt giữa các chủng tộc và các nhóm dân tộc khác nhau (người da trắng, người da đen, người châu Á, Nhật Bản và các nước khác).
Ảnh hưởng của giới tính
Dược động học của Uperio (sacubitril, sacubitrilat và valsartan) không có sự khác biệt trên phụ nữ và nam giới.
CÁC NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
PARADIGM-HF
Nghiên cứu PARADIGM-HF là một nghiên cứu đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi so sánh Uperio và enalapril, được thực hiện trên 8442 bệnh nhân. Cả hai thuốc được sử dụng trên người lớn bị suy tim mạn tính, phân loại NYHA II-IV, có rối loạn chức năng tâm thu (phân suất tống máu tâm thất trái ≤ 40%), trên nền các điều trị suy tim khác. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch (CV) hoặc nhập viện do suy tim.
Trước khi tham gia vào nghiên cứu, bệnh nhân đã được điều trị tốt bằng các phác đồ điều trị chuẩn bao gồm các thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin (> 99%), các thuốc chẹn beta (94%), các thuốc kháng aldosterone (58%) và các thuốc lợi tiểu (83%). Thời gian theo dõi trung bình là 27 tháng và bệnh nhân được điều trị tới 4,3 năm.
Bệnh nhân được yêu cầu ngừng điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin và tham gia vào giai đoạn khởi động điều trị mù đơn, trong đó bệnh nhân được điều trị bằng enalapril 10 mg hai lần/ngày, sau đó điều trị bằng Uperio 100 mg hai lần/ngày, tăng lên đến 200 mg hai lần/ngày. Bệnh nhân sau đó được phân nhóm ngẫu nhiên vào giai đoạn mù đôi của nghiên cứu, hoặc dùng Uperio 200mg hoặc enalapril 10 mg hai lần/ngày [Uperio (n=4.209); enalapril (n=4.233)].
Tuổi trung bình của quần thể nghiên cứu là 64 tuổi và 19% từ 75 tuổi trở lên. Tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên, 70% bệnh nhân suy tim theo phân loại NYHA ở mức độ II và 25% ở mức độ III/IV.
Trong nhóm dùng Uperio, 76% bệnh nhân duy trì liều đích 200 mg hai lần/ngày cho đến khi kết thúc nghiên cứu (liều hàng ngày trung bình 375 mg). Trong nhóm dùng enalapril, 75% bệnh nhân duy trì liều đích 10 mg hai lần/ngày cho đến khi kết thúc nghiên cứu (liều trung bình hàng ngày là 18,9 mg).
Uperio đã chứng minh tính vượt trội có ý nghĩa lâm sàng và có ý nghĩa thống kê so với enalapril, làm giảm 20% nguy cơ tử vong do các bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim (tỷ số nguy cơ (Hazard Ratio): 0,80, khoảng tin cậy (CI) 95% [0,73; 0,87], p một phía = 0,0000002) so với enalapril. Tác dụng này được quan sát thấy sớm và được duy trì trong thời gian thử nghiệm. Độ giảm nguy cơ tuyệt đối ARR là 4,69%. Ghi nhận giảm có ý nghĩa thống kê của tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch và tỷ lệ nhập viện lần đầu do suy tim (tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch, RRR 20%, HR 0,80; CI 95% [0,71; 0,89], p một phía = 0,00004; và nhập viện do suy tim RRR 21%; HR 0,79; CI 95% [0,71; 0,89], p một phía = 0,00004); xem Bảng 1 và Hình 1. Đột tử chiếm 45% số lượng ca tử vong do bệnh tim mạch và đã giảm 20% trong nhóm bệnh nhân được điều trị bằng Uperio so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng enalapril (HR 0,80, p=0,0082). Suy giảm chức năng tống máu chiếm 26% số lượng ca tử vong do các bệnh tim mạch và đã giảm 21% trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng Uperio so với nhóm bệnh nhân điều trị bằng enalapril (HR 0,79; p=0,0338).
Sự giảm nguy cơ này được ghi nhận nhất quán trong các phân nhóm bao gồm: tuổi, giới, chủng tộc, vùng địa lý, phân loại NYHA, phân suất tống máu, chức năng thận, tiền sử đái tháo đường hoặc tăng huyết áp, điều trị suy tim trước đó và rung nhĩ. Uperio cũng làm giảm có ý nghĩa 16% tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân so với enalapril (RRR 16%, HR 0,84; CI 95% [0,76 đến 0,93], p một phía = 0,0005) (Bảng 1). Độ giảm nguy cơ tuyệt đối ARR là 2,84%.
- xem Bảng 1.

Image from Drug Label Content

Đường cong Kaplan-Meier được trình bày trong Hình 1 (bên trái) cho thấy thời gian để xuất hiện tiêu chí đánh giá chính là tử vong do bệnh tim mạch hoặc nhập viện do suy tim. Hiệu quả điều trị của Uperio thể hiện sớm và duy trì trong thời gian nghiên cứu. Đường cong Kaplan-Meier được trình bày dưới đây (bên phải) cho thấy thời gian xuất hiện tử vong do bệnh tim mạch.
- xem Hình 1.

Image from Drug Label Content

Nhìn chung, tỷ lệ nhập viện do mọi nguyên nhân thấp hơn trên nhóm bệnh nhân điều trị bằng Uperio so với enalapril, bao gồm giảm 12% nguy cơ tương đối cho lần nhập viện đầu tiên (HR 0,88 [CI 95%: 0,82; 0,94], P<0,001) và giảm 16% nguy cơ tương đối số lần nhập viện (RR 0,84 [CI 95%: 0,78; 0,91], P<0,001).
Khi đánh giá theo bộ câu hỏi tự trả lời KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), Uperio đã cho thấy tổng điểm lâm sàng tốt hơn có ý nghĩa liên quan đến các triệu chứng suy tim và hạn chế về mặt vận động thể lực được. Số bệnh nhân có cải thiện bệnh theo phân loại NYHA từ thời điểm trước điều trị đến tháng thứ 8 cao hơn trên nhóm bệnh nhân dùng Uperio (16%) so với nhóm bệnh nhân dùng enalapril (14%), và ít bệnh nhân bị tiến triển suy tim nặng hơn theo phân loại NYHA (10% so với 13% ở hai nhóm tương ứng).
Nghiên cứu TITRATION
Nghiên cứu TITRATION là một nghiên cứu về tính an toàn và khả năng dung nạp kéo dài 12 tuần trên 538 bệnh nhân bị suy tim mạn tính (phân loại NYHA độ II-IV) có rối loạn chức năng tâm thu (phân suất tống máu tâm thất trái ≤ 35%) chưa được điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin hoặc đang thay đổi liều các thuốc ức chế ACE hoặc ARB trước khi tham gia vào nghiên cứu. Bệnh nhân bắt đầu dùng Uperio 50 mg hai lần/ngày, được điều chỉnh lên 100 mg hai lần/ngày và sau đó đến liều đích 200 mg hai lần/ngày trong vòng 3 hoặc 6 tuần.
Nhìn chung, 76% bệnh nhân đạt đến và duy trì liều đích Uperio 200 mg hai lần/ngày mà không phải ngừng thuốc hoặc giảm liều trong 12 tuần. Số bệnh nhân chưa được điều trị bằng các thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin trước đó hoặc điều trị ở liều thấp (tương đương < 10 mg enalapril/ngày) đạt được và duy trì Uperio 200mg khi tăng liều trong vòng 6 tuần nhiều hơn so với 3 tuần.
Nghiên cứu PARAMOUNT
Nghiên cứu PARAMOUNT là một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi trên bệnh nhân có phân suất tống máu tâm thất trái ≥ 45% so sánh giữa bệnh nhân dùng Uperio 200mg (n=149) so với valsartan 160 mg (n=152) hai lần/ngày. Nghiên cứu đã chứng minh thuốc làm giảm tỷ lệ NT-proBNP lớn hơn có ý nghĩa thống kê từ lúc ban đầu cho đến tuần thứ 12. Tỷ lệ giảm NT-proBNP so với ban đầu tương tự ở tuần thứ 12 và 36 trong nhóm bệnh nhân được điều trị bằng Uperio, trong khi NT-proBNP giảm từ tuần 12 đến tuần 36 trong nhóm bệnh nhân điều trị bằng valsartan. Sự giảm có ý nghĩa kích thước nhĩ trái, bao gồm cả thể tích nhĩ trái (p=0,0069) và đường kính nhĩ trái (p=0,0337) đã được ghi nhận ở tuần 36. Sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về mức độ bệnh theo NYHA đã được ghi nhận ở tuần thứ 36 (p=0,0488).
DỮ LIỆU AN TOÀN PHI LÂM SÀNG
Các nghiên cứu về tính an toàn tiền lâm sàng được thực hiện với Uperio bao gồm đánh giá tính an toàn dược lý, độc tính liều lặp lại, độc tính trên gen, khả năng gây ung thư độc tính trên sinh sản và phát triển của Uperio cho thấy không có ảnh hưởng bất lợi trên các cơ quan sinh tồn. Các nghiên cứu độc tính liều lặp lại cho thấy, hầu hết các tác dụng ngoại ý có khả năng hồi phục và chủ yếu liên quan đến tác dụng dược lý ức chế thụ thể AT1 của thuốc.
Khả năng gây ung thư, đột biến gen và độc tính trên gen
Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư được thực hiện trên chuột nhắt và chuột cống với sacubitril và valsartan không phát hiện thấy bất cứ khả năng gây ung thư nào của Uperio. Liều sacubitril được nghiên cứu (liều cao 1200 và 400 mg/kg/ngày tương ứng trên chuột nhắt và chuột cống) gấp khoảng 29 và 19 lần liều dùng tối đa được khuyến cáo trên người tính theo đơn vị mg/m2. Liều valsartan được nghiên cứu (liều cao 160 và 200 mg/kg/ngày tương ứng trên chuột nhắt và chuột cống) gấp khoảng 4 và 10 lần liều dùng tối đa được khuyến cáo trên người tính theo đơn vị mg/m2.
Các nghiên cứu đột biến gen và đứt gẫy chromosome được thực hiện với Uperio, sacubitril và valsartan không cho thấy tác động cả trên gen và nhiễm sắc thể.
Khả năng sinh sản và phát triển
Uperio không cho thấy bất cứ ảnh hưởng nào trên khả năng sinh sản trên chuột cống với liều lên đến 150 mg/kg/ngày (≤1,0 lần và ≤0,18 lần liều dùng tối đa hàng ngày được khuyến cáo trên người tương ứng dựa trên AUC của valsartan và sacubitrilat).
Điều trị bằng Uperio trong giai đoạn hình thành các cơ quan dẫn đến tăng tỷ lệ tử vong của thai nhi trên chuột cống ở mức liều ≥100 mg/kg/ngày [≤0,72 lần liều dùng tối đa hàng ngày được khuyến cáo trên người dựa trên AUC] và trên thỏ ở mức liều ≥ 10 mg/kg/ngày [2 lần và 0,03 lần liều dùng tối đa hàng ngày được khuyến cáo trên người tương ứng dựa trên AUC của valsartan và sacubitrilat]. Khi dùng Uperio với mức liều ≥ 10 mg/kg/ngày trên thỏ, quan sát thấy tính gây quái thai của Uperio căn cứ trên tỷ lệ thấp não úng thủy của thai nhi có liên quan đến liều độc trên cơ thể mẹ đã được. Tác động bất lợi trên bào thai-thai nhi của Uperio là do tác dụng đối kháng thụ thể angiotensin (xem mục Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú).
Các nghiên cứu về sự phát triển trước và sau khi sinh trên chuột cống được thực hiện với sacubitril ở liều lên đến 750 mg/kg/ngày [2,2 lần liều dùng tối đa hàng ngày được khuyến cáo trên người dựa trên AUC] và valsartan ở liều lên đến 600 mg/kg/ngày [0,86 lần liều dùng tối đa hàng ngày được khuyến cáo trên người dựa trên UC] cho thấy điều trị bằng Uperio trong giai đoạn hình thành các cơ quan, mang thai và cho con bú có thể ảnh hưởng đến sự phát triển và khả năng sống của thai nhi.
Các kết quả nghiên cứu tiền lâm sàng khác
Ảnh hưởng của Uperio trên nồng độ amyloid-beta trong dịch não tủy và mô não được đánh giá trên khỉ đuôi dài (2-4 tuổi) dùng Uperio (50 mg/kg/ngày) trong 2 tuần. Trong nghiên cứu này, Uperio có tác dụng dược lực trên độ thanh thải Abeta trong dịch não tủy, tăng nồng độ Abeta 1-40, 1-42 và 1-38 trong dịch não tủy, tuy nhiên không tương ứng với mức tăng nồng độ Abeta trong não. Không ghi nhận được sự tăng Abeta 1-40 và 1-42 trong dịch não tủy trong một nghiên cứu kéo dài 2 tuần trên người tình nguyện khỏe mạnh (xem mục Đặc tính dược lực học). Hơn nữa, trong nghiên cứu độc tính trên khỉ đuôi dài dùng Uperio ở mức liều 300 mg/kg/ngày trong 39 tuần, không ghi nhận sự tích lũy amyloid-beta trong não.
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in
Register or sign in to continue
Asia's one-stop resource for medical news, clinical reference and education
Already a member? Sign in