เนื้องอกในระบบทางเดินอาหารชนิด Management

• Imatinib ใช้สำหรับผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน KIT หรือ PDGFRA ยกเว้นการกลายพันธุ์ของ PDGFRA ที่ไม่ตอบสนองต่อยา imatinib รวมถึงการกลายพันธุ์ชนิด PDGFRA D842V
• Avapritinib ใช้สำหรับ GIST ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน PDGFRA exon 18 ซึ่งไม่ตอบสนองต่อยา imatinib รวมถึงรวมถึงการกลายพันธุ์ชนิด PDGFRA D842V

การรักษาด้วยยาก่อนการผ่าตัดต่อไปนี้มีประโยชน์ในบางกรณี ได้แก่: 

• การรักษาด้วยยามุ่งเป้า (เช่น entrectinib, larotrectinib) ใช้สำหรับสำหรับเนื้องอก GIST ที่มีผลตรวจ NTRK fusion positive
• Sunitinib ใช้สำหรับเนื้องอกชนิด SDH-deficient
• Dabrafenib ร่วมกับ trametinib ใช้สำหรับ GIST ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRAF V600E

การตอบสนองสูงสุดต่อการรักษาแบบให้ยาก่อนผ่าตัด อาจใช้เวลานาน ≥6 เดือน โดยในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษา ควรให้ imatinib ต่อเนื่องจนกว่าจะได้การตอบสนองสูงสุด ซึ่งหมายถึงไม่มีการเปลี่ยนแปลงหรือดีขึ้นเพิ่มเติมจากการตรวจ CT scan ติดต่อกัน 2 ครั้ง

ยาเคมีบำบัด
ก่อนการรักษา
ก่อนการให้ยาเคมีบำบัด ควรประเมินสถานะของโรคในปัจจุบันเพื่อใช้เป็นข้อมูลในการติดตามผลการรักษา พร้อมทั้งแจ้งกับผู้ป่วยเกี่ยวกับระยะเวลาการรักษา แนวโน้มการดำเนินของโรคที่อาจเกิดขึ้น และอธิบายกรณีที่ไม่สามารถรักษาให้หายขาดได้ ควรประเมินภาวะของการทำงานของหัวใจและให้แน่ใจว่าไม่มีภาวะกล้ามเนื้อหัวใจตายในช่วง 2 เดือนที่ผ่านมา โดยแนะนำให้ผู้ป่วยไม่ควรจำกัดการออกกำลังกายหรือทำกิจกรรมทางกายมากเกินไป ทั้งนี้อาจมีการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น การทดสอบการทำงานของตับ (LFTs), การตรวจความสมบูรณ์ของเม็ดเลือด (CBC) และการตรวจอื่นๆ ตามความเหมาะสม

ยายับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKIs)
การรักษาด้วยยายับยั้งไทโรซีนไคเนส ถือเป็นมาตรฐานการรักษาสำหรับผู้ป่วย GIST ระยะลุกลามหรือระยะแพร่กระจาย เป็นการรักษาลำดับแรกสำหรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกระยะแรกที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ นอกจากนี้ยังสามารถใช้เป็นการรักษาต่อเนื่องสำหรับผู้ป่วย GIST ระยะแรกที่ไม่สามารถผ่าตัดได้และมีการตอบสนองต่อการรักษาหรือโรคอยู่ภาวะคงที่ โดยในผู้ป่วยที่มี performancestatus ระดับ 0–2 และมีการดำเนินโรคแบบแพร่กระจายทั่วร่างกาย (generalized progression) ระหว่างการรักษาด้วยยา imatinib หรือ avapritinib แนะนำให้เปลี่ยนไปใช้ยา TKI ชนิดอื่นแทน

Imatinib
Imatinib เป็นยากลุ่ม TKI ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งโปรตีน KIT อย่างจำเพาะ และเป็นการรักษาที่แนะนำสำหรับ GIST ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้และหรือมีการแพร่กระจาย อีกทั้งยังใช้เป็นการรักษาเสริม (adjuvant therapy) ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกลับเป็นซ้ำ รวมถึงกรณีที่เนื้องอกการแตกในระหว่างการผ่าตัด นอกจากนี้ยังเป็นการรักษาเสริมที่แนะนำในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำในระดับปานกลางหรือสูง (กรณีมียีนกลายพันธุ์ที่ไวต่อ imatinib) ภายหลังจากการผ่าตัดเอาก้อนเนื้องอกออกทั้งหมดโดยไม่ได้รับการรักษาด้วยยาก่อนผ่าตัด ควรพิจารณาให้ยา imatinib ต่อเนื่องอย่างน้อย 36 เดือนหลังผ่าตัดในผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงสูง

นอกจากนี้ imatinib ยังเป็นการรักษาเสริมที่แนะนำในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดเนื้องอก GIST ออกทั้งหมดโดยมีการรักษาด้วยยา imatinib และมีความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำในระดับปานกลางหรือสูงอย่างมีนัยสำคัญ โดยการให้ยาต่อเนื่องในระยะเวลาที่ยาวนานขึ้นจะให้ประโยชน์มากขึ้นในผู้ป่วยที่มี GIST ซึ่งมีการกลายพันธุ์ของ KIT อีกทั้ง imatinib ยังช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วย GIST ที่มีการแพร่กระจายหรือไม่สามารถผ่าตัดได้ เมื่อใช้ยา imatinib ก่อนการผ่าตัด ควรตรวจ PET scan เพื่อประเมินการตอบสนองต่อการรักษา และควรหยุดยา imatinib หากเกิดผลข้างเคียงที่รุนแรงจนไม่สามารถทนได้ และเริ่มยาใหม่ได้เมื่ออาการไม่พึงประสงค์นั้นหายไป ส่วนในกรณีที่เกิดผลข้างเคียงไม่รุนแรง ควรพิจารณาปรับลดขนาดยาลง

Regorafenib
Regorafenib เป็นยากลุ่ม multikinase inhibitor ที่ออกฤทธิ์ยับยั้งโปรตีน KIT, PDGFRA และ vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) และการกลายพันธุ์อื่น ๆ โดยใช้เป็นการรักษาลำดับที่ 3 ในผู้ป่วย GIST ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย imatinib และ sunitinib นอกจากนี้มีข้อบ่งชี้สำหรับผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วยยายับยั้งไคเนส ≥3 ชนิด รวมถึง imatinib และสำหรับผู้ป่วยที่มีเนื้องอกชนิด SDH-deficient ทั้งนี้มีการศึกษาการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมด้วยยาหลอก (prospective randomized placebo-controlled trial) แสดงให้เห็นว่ายา regorafenib ช่วยยืดระยะเวลาที่โรคไม่ลุกลามได้

Ripretinib
Ripretinib เป็นยาที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไคเนสจาก KIT และ PDGFRA โดยใช้เป็นทางเลือกในการรักษาผู้ป่วย GIST ที่มีการกลายพันธุ์ของ PDGFRA exon 18 ซึ่งไม่ตอบสนองต่อ imatinib และเคยได้รับการรักษาด้วย avapritinib และ dasatinib มาก่อน



Sunitinib
Sunitinib เป็นยากลุ่ม TKI ที่ออกฤทธิ์หลายเป้าหมาย ซึ่งช่วยให้ก้อนเนื้องอกตอบสนองต่อการรักษาและควบคุมการลุกลามของโรคในผู้ป่วย GIST ที่ดื้อต่อ imatinib โดยใช้เป็นการรักษาลำดับที่ 2 ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่อ imatinib ได้ หรือมีเนื้องอกดื้อต่อยา หรือมีโรคลุกลามระหว่างการรักษา นอกจากนี้ยังใช้ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกชนิด SDH-deficient ด้วย ในกรณีที่โรคลุกลามเพียงบางตำแหน่ง (limited progression) อาจพิจารณาเปลี่ยนมาใช้ sunitinib ทั้งนี้ รูปแบบการให้ยาที่มีข้อมูลสนับสนุนว่าสามารถช่วยยืดระยะเวลาที่โรคไม่ลุกลามได้ คือการให้ยาแบบ "4 สัปดาห์ หยุด 2 สัปดาห์"

ทางเลือกในการรักษา
ทางเลือกในการรักษาอื่น ๆ สำหรับ GIST ได้แก่ dasatinib, nilotinib, pazopanib และ sorafenib การศึกษาหลายฉบับแสดงให้เห็นว่ายาเหล่านี้มีผลการรักษาสำหรับผู้ป่วย GIST ที่ดื้อต่อ imatinib และ sunitinib

การรักษาด้วยยาที่แนะนำสำหรับ GIST ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ ลุกลาม หรือแพร่กระจาย
การรักษาลำดับที่ 1: สำหรับ GIST ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ มีการลุกลาม หรือมีการแพร่กระจาย แนะนำให้ใช้ imatinib เป็นการรักษาลำดับแรกในผู้ป่วยที่มียีนกลายพันธุ์ซึ่งตอบสนองต่อยา ยกเว้นผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ PDGFRA exon ที่ไม่ดื้อยา imatinib โดยเฉพาะ PDGFRA D842V ส่วนผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ PDGFRA exon 18 ซึ่งไม่ตอบสนองต่อ imatinib โดยเฉพาะชนิด D842V แนะนำให้ใช้ avapritinib เป็นการรักษาหลักแทน

ยาเคมีบำบัดอื่นๆ ที่อาจพิจารณาใช้เป็นการรักษาลำดับแรกในบางกรณี ได้แก่: 

• Entrectinib หรือ Larotrectinib สำหรับ GIST ที่มี NRTK gene fusion-positive
• Imatinib/Binimetinib, Pazopanib, Regorafenib หรือ Sunitinib เนื้องอกชนิด SDH-deficient
• Dabrafenib ร่วมกับ Trametinib สำหรับการกลายพันธุ์ของ BRAF V600E 

การรักษาลำดับที่ 2: สำหรับ GIST ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ มีการลุกลาม หรือมีการแพร่กระจาย ยาที่แนะนำเป็นการรักษาลำดับที่ 2 คือ sunitinib โดยเป็นยามาตรฐานในลำดับนี้ อย่างไรก็ตาม หากผู้ป่วยไม่สามารถทนต่อ sunitinib ได้ สามารถพิจารณาใช้ ripretinib เป็นทางเลือกแทน ยาเคมีบำบัดที่อาจพิจารณาใช้อีกทางเลือก ได้แก่ dasatinib ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ PDGFRA D842V หรือการกลายพันธุ์อื่นของ PDGFRA exon 18 ที่ไม่ตอบสนองต่อ imatinib หรือดื้อต่อ avapritinib
การรักษาลำดับที่ 3: ยาที่นิยมคือ regorafenib สำหรับผู้ป่วยที่โรคได้ลุกลามไปแล้วหลังได้รับการรักษาด้วย imatinib และ sunitinib
การรักษาลำดับที่ 4: Ripretinib เป็นยาที่แนะนำสำหรับผู้ป่วย GIST ระยะลุกลามและเคยได้รับการรักษาด้วยยากลุ่ม TKI ≥3 ชนิด รวมถึง imatinib

ยาเคมีบำบัดอื่น ๆ ที่ใช้หลังการลุกลามของโรคและได้รับการรับรองแล้ว:

• Avapritinib
• Cabozantinib
• Everolimus ร่วมกับยากลุ่ม TKI (เช่น Imatinib, Regorafenib, Sunitinib)
• Nilotinib
• Pazopanib
• Ponatinib (มีฤทธิ์ต่อ GIST ระยะลุกลามโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ KIT exon 11)
• การเพิ่มขนาดยา Ripretinib เป็นวันละสองครั้ง
• Sorafenib

ยาเคมีบำบัดอื่น ๆ ที่ใช้ในบางข้อบ่งชี้ ในผู้ป่วยที่โรคลุกลามภายหลังการรักษาด้วยยาที่ได้รับการอนุมัติแล้ว:

• เริ่มให้ยา ripretinib ขนาด 150 มก. ต่อวัน ใช้ในผู้ป่วย GIST ที่โรคลุกลามหลังได้รับการรักษาด้วย avapritinib และ dasatinib
• หากโรคยังคงมีการดำเนินต่อ สามารถปรับเพิ่มขนาดยาเป็น 150 มก. วันละ 2 ครั้งได้

• ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดเอาเนื้องอกออกหมดแล้ว โดยไม่ได้รับการรักษาก่อนผ่าตัดและเป็นโรคมีความเสี่ยงต่ำ หรือเป็น เนื้องอกที่ไม่ไวต่อ imatinib

• ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดเอาเนื้องอกออกหมดแล้ว หลังได้รับการรักษาก่อนผ่าตัดด้วย avapritinib, larotrectinib, entrectinib, sunitinib หรือ dabrafenib ร่วมกับ trametinib 

การผ่าตัดเอาก้อนออกทั้งหมด (complete surgical excision) เป็นมาตรฐานการรักษา GIST ที่อยู่เฉพาะที่ หรือมีโอกาสผ่าตัดออกได้ โดยเป็นการรักษาเบื้องต้นในผู้ป่วยที่มีก้อนเนื้องอกขนาดเล็ก < 2 ซม. แต่มีลักษณะเสี่ยงสูงจากการตรวจ EUS หรือการตัดชิ้นเนื้อ แนะนำให้สามารถผ่าตัดในกรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะแทรกซ้อนต่ำ นอกจากนี้ยังแนะนำให้ทำการผ่าตัดในผู้ป่วยที่มีก้อนเนื้องอกขนาด ≥ 2 ซม. ขึ้นไป หรือมีสัญญาณบ่งชี้ความร้ายแรงและมีขนาดเพิ่มขึ้น

เนื้องอก GIST ส่วนใหญ่มักได้รับการผ่าตัดแบบเอาเฉพาะส่วนที่เป็นโรคออก (segmental resection) หรือตัดออกเป็นรูปลิ่ม (wedge resection) เพื่อให้ได้ขอบเขตการตัดที่ไม่เหลือเซลล์มะเร็ง (negative margins) ส่วนใหญ่จะทำการผ่าตัดแบบตัดกว้างเฉพาะที่ (wide local resection) โดยเว้นขอบประมาณ 1-2 ซม. อาจพิจารณาแนวทางการผ่าตัดผ่านกล้อง (laparoscopic approach) ในเนื้องอกที่อยู่บริเวณผนังด้านหน้าของกระเพาะอาหาร ลำไส้เล็กส่วนกลาง (jejunum) ลำไส้เล็กส่วนปลาย (ileum) หรือส่วนโค้งใหญ่ของกระเพาะอาหาร (greater curvature) เนื้องอกที่อยู่ในลำไส้ใหญ่อาจต้องผ่าตัดลำไส้ใหญ่ออกครึ่งหนึ่ง (hemicolectomy) ในขณะที่เนื้องอกที่อยู่ในทวารหนักและไส้ตรงจะต้องผ่าตัดทวารหนักและไส้ตรงออกทางหน้าท้อง (abdominoperineal resection)

การผ่าตัดแบบสงวนหูรูด (sphincter-sparing surgery) และการผ่าตัดแบบสงวนหลอดอาหาร (esophagus-sparing surgery) โดยทำบริเวณทวารหนักและรอยต่อระหว่างกระเพาะอาหารและหลอดอาหารตามลำดับ การผ่าตัดชนิดนี้มักทำหลังจากได้รับการรักษาด้วยยามาก่อนแล้ว 6-12 เดือน การผ่าตัดอาจพิจารณาได้ในผู้ป่วย GIST ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือมีการแพร่กระจาย ในกรณีที่มีการลุกลามของโรคเพียงเล็กน้อยและไม่ตอบสนองต่อ imatinib หรือในกรณีที่ก้อนเนื้องอกระยะลุกลามซึ่งเคยผ่าตัดไม่ได้มาก่อน แต่มีการตอบสนองที่ดีต่อการรักษาด้วยยากลุ่ม TKI ก่อนผ่าตัด นอกจากนี้ยังอาจพิจารณาผ่าตัดเพื่อรักษาภาวะแทรกซ้อนที่มีอาการ เช่น เลือดออก การอุดตัน หรือภาวะลำไส้ทะลุ

การผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลือง (Lymphadenectomy) โดยทั่วไปมักไม่จำเป็นต้องทำ แต่ควรพิจารณาผ่าตัดตัดก้อนหรือต่อมน้ำเหลืองที่มีลักษณะโตผิดปกติในผู้ป่วย GIST ที่มีเนื้องอกชนิด SDH-deficient หรือ GIST ที่ที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมแบบ chromosomal translocation ที่ทราบชนิดแน่ชัด

การผ่าตัดลดจำนวนเซลล์มะเร็งในเยื่อบุช่องท้อง (Peritoneal cytoreduction) หรือการผ่าตัดตับเพื่อนำส่วนที่แพร่กระจายออก (liver metastasectomy) อาจพิจารณาในผู้ป่วย GIST ที่มีข้อบ่งชี้การแพร่กระจาย ดังต่อไปนี้:

• โรคระยะที่ 4 หลังจากการตอบสนองที่ดีต่อการรักษาด้วยยา และควรทำการผ่าตัดโดยศัลยแพทย์ที่มีประสบการณ์
• มีการลุกลามของโรคแบบตำแหน่งเดียวและที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยากลุ่ม TKI ในขณะที่ตำแหน่งของโรค อื่น ๆ ยังตอบสนองต่อการรักษาได้ดี
• มีการลุกลามของโรคแบบหลายตำแหน่งแต่มีปริมาณน้อย ซึ่งสามารถผ่าตัดเอาออกได้อย่างปลอดภัย
• มีภาวะเลือดออก การอุดตัน หรือเกิดภาวะลำไส้ทะลุ

การประเมินก่อนการผ่าตัด:
ควรทำ CT scan ทรวงอกและช่องท้องในผู้ป่วยทุกราย อาจทำการฉีดสีหลอดเลือด (angiography) หากจำเป็น (เช่น หลอดเลือดใหญ่ถูกเนื้องอกอุดตัน) หากพิจารณาว่ามีเนื้องอกขนาดใหญ่อยู่ในช่องท้องส่วนบนขวาหรือซ้าย ควรทำการตรวจทางต่อมไร้ท่อเพื่อแยกโรคเนื้องอกของต่อมหมวกไตออก ควรตรวจวัดระดับ Alpha-fetoprotein และ beta-human chorionic gonadotropin (β-hCG) ในผู้ป่วยชายที่มีเนื้องอกอยู่ตรงกลางเพื่อแยกเนื้องอก teratomas

รังสีร่วมรักษา (Interventional Radiology)
รังสีร่วมรักษาเป็นทางเลือกหนึ่งสำหรับผู้ป่วยที่มีการลุกลามของโรคอย่างจำกัดภายหลังการรักษาด้วย imatinib ในขนาดมาตรฐานหรือในผู้ป่วยที่ดื้อต่อ avapritinib

Ablation
Ablation คือการรักษาที่ใช้พลังงานทั้งแบบความร้อนและไม่ใช้ความร้อนกับก้อนเนื้องอก เพื่อทำให้เซลล์ตาย โดยเทคนิคที่ใช้ความร้อน (thermal ablation) ได้แก่ การจี้เย็น (cryoablation), การจี้ด้วยคลื่นความถี่วิทยุ (radiofrequency ablation; RFA), การจี้ด้วยไมโครเวฟ (microwave ablation), การจี้ด้วยเลเซอร์ (laser ablation) และการใช้คลื่นอัลตราซาวด์ความเข้มข้นสูง (high intensity focused ultrasound; HIFU) ส่วนเทคนิคที่ไม่ใช้ความร้อน (nonthermal) ได้แก่ การจี้ก้อนเนื้องอกด้วยกระแสไฟฟ้าความต่างศักย์สูง (irreversible electroporation; IRE)

การเลือกวิธีการรักษาขึ้นอยู่กับขนาดของก้อน ตำแหน่ง และโครงสร้างสำคัญที่อยู่ใกล้เคียง เพื่อให้ได้ผลการรักษาที่ดีที่สุดพร้อมลดความเสี่ยงของผลข้างเคียงให้น้อยที่สุด โดยการรักษาควรครอบคลุมทั้งก้อนเนื้องอกและขอบเนื้อเยื่อปกติรอบ ๆ ที่เห็นว่าไม่มีโรคจากภาพถ่ายทางรังสี เพื่อให้มั่นใจว่าสามารถควบคุมโรคเฉพาะที่ได้อย่างสมบูรณ์ ในการทำการจี้ทำลายก้อนผ่านผิวหนัง (percutaneous ablation) อาจใช้เทคนิคช่วยป้องกันความร้อน การใช้ thermoprotective technique ทั้งแบบ active และ passive (เช่น hydrodissection) เพื่อปกป้องอวัยวะสำคัญที่อยู่ใกล้เคียงไม่ให้ถูกทำลายด้วยความร้อน นอกจากนี้ การจี้ทำลายก้อนระหว่างการผ่าตัด (intraoperative ablation) อาจใช้ร่วมกับการผ่าตัด เพื่อช่วยเพิ่มโอกาสควบคุมโรคให้หมดไปในผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายซึ่งไม่สามารถผ่าตัดออกได้ทั้งหมด

การทำ ablation อาจพิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่มีการลุกลามของโรคขณะได้รับการรักษามาตรฐานด้วยยากลุ่ม TKI รวมถึงผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือมีโรคร่วมทางการแพทย์ที่ทำให้ไม่สามารถผ่าตัดเอาก้อนออกได้ ทั้งนี้ ข้อห้ามอย่างเด็ดขาดของการทำ image-guided ablation ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อในบริเวณที่จะทำการรักษา ไม่สามารถป้องกันหรือแยกอวัยวะสำคัญที่อยู่ใกล้เคียงออกจากบริเวณรักษาได้ และผู้ป่วยที่มีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติที่ไม่สามารถแก้ไขได้

Cryoablation
การทำ cryoablation คือ การทำลายเนื้อเยื่องอกจากภาวะอุณหภูมิต่ำจัด (extreme hypothermia)

Radiofrequency Ablation (RFA)
การทำ RFA คือ การทำลายเนื้องอกจากภาวะอุณหภูมิสูงจัด (extreme hyperthermia)

Irreversible Electroporation (IRE)
การทำ IRE คือการทำให้เกิดความเสียหายถาวรต่อเยื่อหุ้มเซลล์ของเนื้องอก

การรักษาผ่านสายสวน (catheter-directed therapies)